Autore: Dr. Fabrizio Pregliasco, Dipartimento di Scienze Biomediche per la Salute Università Degli Studi di Milano.

Revisione sceintifica: Dr Ralf Zahn, Centro di medicina integrata, Bergamo

Obiettivi educativi:

Dopo aver letto la seguente monografia, il Farmacista dovrebbe essere in grado di:

• identificare i diversi tipi e sottotipi di virus influenzali, sottolineare le principali differenze cliniche tra gli stessi e capire il significato clinico della deriva antigenica e dello spostamento antigenico;
• descrivere le differenze in termini di immunogenicità tra vaccini antinfluenzali vivi e inattivati e in che modo queste possano tradursi in termini di differente risposta clinica in determinati gruppi di pazienti;
• comprendere i diversi gruppi di pazienti identificati come ad alto rischio di complicazioni e/o necessità di ricovero e sottolineare le differenze di risposta clinica all’immunizzazione contro l’influenza in base all’età del paziente;
• descrivere i diversi ruoli del farmacista nei programmi di immunizzazione contro l’influenza.

Scopo dell’attività

Riesaminare le caratteristiche antigeniche del virus dell’influenza, sottolineare le differenze tra deriva antigenica e spostamento antigenico, rivedere le linee guida per l’immunizzazione contro l’influenza in determinati gruppi di pazienti, identificare le diverse formulazioni del vaccino e sottolineare l’efficacia e la sicurezza della vaccinazione tra i gruppi ad alto rischio.

Executive summary

• L’influenza è ancora oggi la terza causa di morte in Italia per patologia infettiva, preceduta solo da AIDS e tubercolosi.
• Si stima che in Italia l’influenza stagionale causi ogni anno circa 8.000 decessi in eccesso, di cui 1000 per polmonite e influenza ed altri 7000 per altre cause.
• Esistono tre tipi di virus influenzali - A, B e C - tutti appartenenti alla famiglia delle Orthomyxoviridae e distinguibili tra loro in base a differenze antigeniche delle proteine della matrice e delle nucleoproteine, la gamma di ospiti e la capacità di provocare una condizione patologica di rilevanza clinica negli esseri umani.
• Il vaccino antinfluenzale è indicato per la protezione di tutti i soggetti che non abbiano specifiche controindicazioni alla sua somministrazione.

Introduzione

Secondo il Ministero della Salute l’influenza rappresenta un importante problema di Sanità Pubblica a causa della ubiquità, contagiosità, variabilità antigenica dei virus influenzali, dell’esistenza di serbatoi animali e delle possibili gravi complicanze. Frequente motivo di consultazione medica e di ricovero ospedaliero e principale causa di assenza dal lavoro e da scuola, l’influenza è ancora oggi la terza causa di morte in Italia per patologia infettiva, preceduta solo da AIDS e tubercolosi. In particolare, si stima che in Italia l’influenza stagionale sia arrivata a causare circa 8.000 decessi in eccesso, di cui 1000 per polmonite e influenza e altri 7000 per altre cause. L’84% di questi (pari a 6.700 decessi per tutte le cause e 900 decessi per polmonite e influenza) riguarda persone di età ≥65 anni. Alla base dell’epidemiologia dell’influenza vi è la marcata tendenza di tutti i virus influenzali a variare, cioè ad acquisire cambiamenti nelle proteine di superficie (emoagglutinina e neuraminidasi), che permettono loro di aggirare la barriera costituita dall’immunità presente nella popolazione con esperienza pregressa di infezione; ciò spiega perchè l’influenza possa ripetutamente colpire la popolazione e causare ricorrenti epidemie. In Italia, l’andamento stagionale delle sindromi influenzali (ILI, Influenza Like Illness) è rilevato attraverso la rete di medici sentinella Influnet. I dati forniti dal sistema di rilevazione, attivo dal 1999, hanno permesso di stimare che le ILI interessano ogni anno il 4-12% della popolazione italiana, a seconda delle caratteristiche del virus influenzale circolante in una data stagione.

La sorveglianza epidemiologica attraverso Influnet si basa sulle rilevazioni settimanali dei casi di ILI, da parte di circa 970 Medici di Medicina Generale e 300 Pediatri di Libera Scelta a partire dall’inizio della 42° settimana dell’anno fino all’ultima settimana del mese di aprile dell’anno successivo. Durante la stagione 2010-2011, si è registrata, in Italia, una attività di media entità dell’influenza con una incidenza totale pari a 88 casi per 1000 assistiti (vedi Figura 1).

Tutti i gruppi di età rappresentano un target per la malattia^6-8. Complicazioni, necessità di ricoveri e morte sono più comuni nei pazienti dai 65 anni in su, seguiti dai bambini più piccoli e dagli individui in condizioni patologiche che li collocano in una fascia ad alto rischio^4,9,10. Neonati e bambini per altro verso sani, di età inferiore ai cinque anni, presentano un maggiore rischio di ricovero rispetto ai bambini di età maggiore. Tra tutti i gruppi in età pediatrica, i bambini di età inferiore ai due anni sono quelli che presentano il tasso più elevato di ricovero necessario, che si avvicina a quello degli anziani a rischio^11,12.

Una analisi dell’impatto dell’influenza sui costi sanitari diretti ed indiretti negli Stati Uniti ha stabilito che le epidemie annuali di influenza hanno comportato una perdita media di 610.000 anni vita, 3,1 milioni di giorni di ricovero, 31,4 milioni di visite ambulatoriali, $10,4 miliardi di costi sanitari diretti e mancati guadagni per $16,3 miliardi¹³. I risultati della suddetta analisi hanno dimostrato l’enorme impatto economico e sociale dell’influenza sulla società, nonostante gli sforzi profusi nel campo della vaccinazione.

L’immunizzazione annuale contro l’influenza rappresenta la strategia più efficace per ridurre gli effetti della malattia eppure non tutti i soggetti appartenenti alla popolazione per la quale la vaccinazione è consigliata sono immunizzati. Nel corso degli ultimi 15 anni, i farmacisti hanno avuto un ruolo importante nei programmi di immunizzazione contro l’influenza e, con una potenziale pandemia all’orizzonte, possono cogliere l’opportunità per avere un maggiore impatto sulla portata della malattia.

Considerazioni epidemiologico-sociali

Il presente articolo si propone di passare in rassegna le attuali raccomandazioni e strategie riguardanti l’immunizzazione contro l’influenza, confrontare i dati clinici e quelli relativi alla sicurezza dei diversi vaccini antinfluenzali commercialmente disponibili ed enfatizzare le potenziali opportunità per i farmacisti nel fornire assistenza in relazione all’immunizzazione. Opportunità per tutti i soggetti ma che diventa forte raccomandazione per i soggetti più fragili per i quali l’influenza può essere la causa di un peggioramento delle comorbilità già presenti soprattutto a livello cardiaco e respiratorio. In tal senso ogni anno la campagna di vaccinazione prevede l’offerta gratuita con costi a carico del SSN proprio per questi soggetti.

Nel 2009 con l’insorgenza della variante A/H1N1 con potenzialità pandemica erano state date indicazioni che differiscono da quelle condotte per la prevenzione e controllo dell’influenza stagionale. L’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), infatti, ha raccomandato la vaccinazione pandemica a categorie considerate prioritarie, quali: operatori sanitari e personale del Servizio Sanitario Nazionale (SSN) e soggetti a rischio per patologie pregresse. Alla luce dei possibili scenari epidemici nazionali, basati su modelli matematici, era stata considerata l’immunizzazione di tali categorie. Inoltre era stata valutata anche l’estensione della campagna vaccinale pandemica anche ai soggetti in età scolare, che sono più suscettibili di contrarre tale infezione e, conseguentemente, a trasmetterla¹.

Quanto è poi successo ha determinato una ingiustificata disaffezione alla vaccinazione che è necessario venga invece rilanciata.

Ultimamente parlare di influenza è difficile in conseguenza di tutto quello che è stato il battage mediatico degli ultimi anni. Anche la stagione influenzale 2012/2013, ad esempio, è stata abbastanza vivace con un andamento sovrapponibile a quello dell’anno precedente. Oltre quattro milioni di casi complessivi che rappresentano il valore stimato più ottimistico, il massimo previsto era di sei milioni. Queste stime possono essere fatte grazie al confronto con le serie storiche degli anni precedenti del sistema di sorveglianza Influnet, la valutazione dei tipi di virus attesi sulla base delle analisi virologiche realizzate dalla rete mondiale dell’Organizzazione Mondiale della Sanità che ci permette di inseguire i virus influenzali nella loro circolazione planetaria e le previsioni metereologiche perché è dimostrato che alcuni parametri metereologici, tra cui l’andamento della temperatura, influiscono sulla diffusione dei virus.

L’influenza però, essendo un argomento che fa notizia da sempre, in effetti è una malattia molto particolare, ci colpisce più volte nella vita senza alcuna distinzione e ha una doppia faccia, malattia banale per quasi tutti, ma per qualcuno può essere grave e soprattutto può essere la causa di scompenso di patologie di base causando ad esempio un peggioramento della funzionalità determinando così gravi conseguenze. Questo effetto di mortalità però non si percepisce se non esaminando le statistiche sui grandi numeri che ci permettono di stimare, in Italia, un eccesso che va dai 1000 ai 3000 casi di morte durante il periodo influenzale rispetto ai casi attesi. Questi dati sono comunque sottostimati perché nella gran parte dei casi non si eseguono esami di laboratorio specifici per fare diagnosi certa in quanto queste indagini non sono utili per la terapia che è determinata dai segni e sintomi accusati dal paziente. Dei casi sono sporadicamente saliti alle cronache in Italia, ma un maggior numero per esempio sono stati segnalati dagli Stati Uniti dove c’è una maggior attenzione sull’argomento. Da queste considerazioni è evidente come sia difficile descrivere in modo adeguato e far percepire dalla popolazione l’effettiva entità dei danni causati da una patologia a basso rischio specifico che però per i grandi numeri porta a un impatto imponente sia per le sofferenze e fastidi che causa, sia per i costi diretti di terapia e poi anche per gli effetti indiretti, ad esempio sulla riduzione delle attività lavorative. Oltre a questa difficoltà intrinseca gli allarmi lanciati nel passato, vuoi per l’influenza aviaria poi per la suina, hanno davvero confuso l’opinione pubblica. È necessario difendere quello che è stato fatto a livello istituzionale ovvero che a fronte di un rischio è stato necessario prepararsi salvo poi esporsi a posteriori a critiche rispetto a una situazione che al riscontro dei fatti, per fortuna, si è evoluta in senso favorevole. Si è assistito a processi di questo tipo in molti casi per terremoti, tifoni o emergenza neve. I decisori politici sono sulla graticola sia che facciano sia che non facciano: si espongono a critiche comunque. Sulla questione influenza ha inciso molto una serpeggiante sfiducia per le vaccinazioni in generale tra ampi strati di popolazione. Nel caso della pandemia annunciata e della campagna di vaccinazione straordinaria gli antivaccinatori, approfittando del clamore, sono riusciti a diffondere dubbi, peraltro ingiustificati dal punto di vista scientifico, sul vaccino antinfluenzale, riversandogli addosso tutto quello che nel tempo era stato attribuito a diverse vaccinazioni. Le istituzioni sono state poco convincenti e poi, come capita per tante questioni di interesse generale, la teoria del complotto e l’enfatizzazione di interessi commerciali fanno ampia presa nella popolazione rispetto ad una comunicazione ragionata. Tutto questo quindi rende difficile parlare di influenza nei termini giusti, ovvero di una patologia da non sottovalutare verso cui porre attenzione in particolare per i soggetti fragili e dei vantaggi, in termini di riduzione di sofferenza e di costi, grazie alla opportunità di una vaccinazione di dimostrata efficacia e soprattutto sicurezza.

Descrizione del virus dell’influenza e caratteristiche antigeniche

Esistono tre tipi di virus influenzali - A, B e C - tutti appartenenti alla famiglia delle Orthomyxoviridaee distinguibili tra loro in base a differenze antigeniche delle proteine della matrice e delle nucleoproteine, la gamma di ospiti e la capacità di provocare una condizione patologica di rilevanza clinica negli esseri umani¹⁴. I virus A e B contengono due glicoproteine di superficie principali, l’emoagglutinina (HA) e la neuraminidasi (NA) e sono responsabili di una condizione patologica importante negli esseri umani¹⁵. L’antigene HA è il principale fattore determinante della virulenza e favorisce l’ingresso del virus nelle cellule, laddove l’antigene NA facilita il rilascio di cellule virali di nuova produzione. Gli anticorpi contro l’HA intervengono per neutralizzare il virus e proteggono dalla malattia, mentre gli anticorpi contro la NA possono ridurre la gravità della stessa. I virus influenzali A possono ulteriormente essere classificati in sottotipi in base ai rispettivi antigeni di superficie. In totale, esistono 16 sottotipi HA (H1-H16) e nove sottotipi NA (N1-N9) di virus influenzali A, dei quali soltantotre sottotipi H (H1, H2 ed H3) e due sottotipi N (N1 ed N2) hanno attualmente dato origine a lineaggi patologici nell’uomo (ovvero, H1N1, H2N2 e H3N2). Sono stati riportati anche rari episodi di sporadiche epidemie provocate dai virus H7N7, H7N2 e H9N2 e identificati anche virus aviari H5N1 estremamente virulenti³. Per quanto non esistano sottotipi di influenza B, il virus presenta due diversi lineaggi genetici: Yamagata e Victoria. Come famiglia, i ceppi influenzali sono descritti e denominati in base al tipo antigenico del nucleo delle nucleoproteine (A o B), la localizzazione geografica in cui sono stati isolati per la prima volta, il numero di serie del ceppo, l’anno dell’isolamento e il sottotipo con tutte le designazioni separate da una barra.

I cambiamenti continui negli antigeni virali, la cosiddetta deriva antigenica (antigenic drift), si verificano quando la replica dell’RNA virale, un processo soggetto ad errori a causa della mancanza di meccanismi di correzione, determina gradualmente un accumulo di mutazioni puntiformi nei siti di legame con l’anticorpo delle proteine¹⁶. A seconda della natura della mutazione, i nuovi virus possono essere parzialmente riconosciuti o non riconosciuti affatto dagli anticorpi contrastanti i precedenti ceppi virali. La deriva si verifica tanto nei virus influenzali A quanto in quelli B, anche se una maggiore rapidità della stessa sembra caratterizzare il sottotipo H3. In conseguenza del verificarsi di frequenti variazioni antigeniche attraverso la deriva antigenica, la composizione dei vaccini antinfluenzali (ovvero, tre ceppi costituiti da un H1N1, un H3N2 ed un tipo B) deve essere aggiornata ogni anno così da garantire una protezione ottimale (vedi Tabella 1). Quando un virus ha subito una deriva significativa in una data stagione, può verificarsi uno sfasamento del vaccino, come è accaduto in cinque delle 10 ultime stagioni influenzali (vedi Tabella 2). Conseguentemente, i ceppi di virus raccomandati contenuti nel vaccino non possono fornire una protezione adeguata contro la malattia derivante dal ceppo virale che ha subito la deriva e può risultarne un inefficacia relativa.

Un’epidemia di influenza improvvisa e di maggiore rilevanza clinica può verificarsi quando un nuovo ceppo virale viene introdotto nella popolazione umana attraverso un processo noto come spostamento antigenico (antigenic shift). Questo si verifica esclusivamente tra i virus influenzali A¹⁶. Lo spostamento antigenico si verifica nelle seguenti circostanze: un virus umano circolante scambia dei segmenti genetici con un virus animale mediante ricombinazione genetica/co-infezione nel tratto respiratorio umano, un virus aviario viene trasmesso direttamente agli esseri umani senza passaggio intermedio o ricompare un virus che circolava precedentemente negli esseri umani^17-19. Gli spostamenti antigenici si producono meno frequentemente rispetto alle derive antigeniche ma sono potenzialmente suscettibili di produrre una pandemia nel caso in cui il virus sia facilmente trasmissibile tra gli esseri umani in mancanza di una precedente esposizione di questi ultimi allo stesso. Si ritiene che gli spostamenti antigenici si verifichino ogni 10-20 anni (vedi Tabella 3) cominciando negli Stati Uniti durante l’estate o all’inizio dell’autunno, e che siano caratterizzati da un aumento consistente della mortalità⁸. Le pandemie si verificano a livello mondiale e possono scoppiare in qualsiasi stagione. Nel 2009 l’insorgenza del virus A/H1N1v (che deriva da una ricombinazione di ceppi umani, aviari e suini) ha determinato lo sviluppo di una stagione influenzale pandemica che ha avuto una diffusione molto anticipata rispetto all’usuale e per fortuna, stante una quota di soggetti adulti protetti per cross-reattività con stipiti simili circolati nel passato e una non eccessiva virulenza, non ha determinato gli sconvolgimenti sociali delle pandemie del passato. Di sicuro ha anche giocato un ruolo la capacità di assistenza oggi più efficace e una comunicazione del rischio a tutta la popolazione.

Vaccino antinfluenzale: formulazioni e immunogenicità

Negli Stati Uniti, sono stati approvati e resi disponibili negli anni diverse tipologie di vaccini contro il virus dell’influenza – i vaccini trivalenti inattivati (TIV, Trivalent Inactivated Vaccine) per uso intramuscolare il vaccino vivo attenuato trivalente (LAIV,Live Attenuated Influenza Vaccine), somministrabile per via intranasale, attualmente non in commercio in Italia². Le formulazioni TIV sono presenti sul mercato statunitense da oltre 60 anni, mentre il procedimento per la produzione delle formulazioni LAIV è stato sviluppato nel 1960. Durante la produzione dei vaccini TIV, tre ceppi di virus influenzali vengono fatti crescere indipendentemente in uova di gallina e quindi inattivati/uccisi prima di combinarli nella formulazione finale.

La produzione dei LAIV si differenzia da quella dei TIV sotto diversi aspetti. Per la creazione dei LAIV, un virus influenzale A (ad esempio A/Ann Arbor/6/60 [H2N2]) in colture di tessuto renale primario di pollo viene sottoposto a una graduale riduzione delle temperature, fino a che i virus si adattano a moltiplicarsi a 25°C, una temperatura subottimale per il normale sviluppo dell’influenza²². I cambiamenti genetici risultanti sono responsabili dell’attenuazione del ceppo virale chiamato donatore master (MDV, Master Donor Viruses) per la generazione di vaccini vivi attenuati, che sviluppano caratteristiche di adattamento al freddo, attenuazione e sensibilità alla temperatura. Contemporaneamente, un virus selvatico che esprime le normali glicoproteine di superficie HA ed NA viene coltivato con un MDV. A causa della natura segmentata del genoma del virus influenzale, è possibile identificare un ricombinante genetico 6-2 derivante dai sei geni del MDV e dai geni dell’HA e l’NA del virus virulento selvatico. Per quanto il prodotto finale contenga virus vivi attenuati, il LAIV si moltiplicherà alle temperature più basse dei passaggi nasali ma non nei polmoni. In tal modo, la vaccinazione non indurrà la malattia clinica nel paziente.

Nella risposta immunitaria all’influenza sono coinvolti diversi meccanismi²³. In soggetti sani, un’infezione naturalmente acquisita stimola una protezione a lungo termine contro future infezioni mediante la produzione di anticorpi e l’attivazione di altre cellule immunitarie: anticorpi del siero e anticorpi presenti sulla superficie delle mucose del tratto respiratorio; cellule T citotossiche specifiche per l’influenza, le quali hanno un ruolo significativo nella guarigione dalla malattia e gli interferoni, i quali sono coinvolti nella protezione dalla malattia durante lo stadio iniziale dell’infezione naturale. Le immunoglobulina secretive A (SIgA) proteggono il tratto respiratorio superiore, mentre le IgG del siero proteggono il tratto respiratorio inferiore¹⁴. Il confronto tra l’immunità successiva all’infezione naturale e quella derivante da TIV rivela che in entrambi i casi vengono stimolati gli anticorpi inibitori dell’emoagglutinina (HAI,Hemagglutinin Inhibitory Antibodies) contro le specie selvatiche. Tuttavia, la protezione associata all’infezione naturale è più ampia e di maggiore durata²⁴. Gli anticorpi IgG specifici dell’influenza dominano la risposta anticorpale del siero dopo la somministrazione di TIV ma sono individuabili anche basse concentrazioni di anticorpi IgM ed IgA¹⁴.

La risposta immunitaria derivante dalla somministrazione di LAIV comporta la produzione di molteplici componenti immunitari - interferoni e cellule T citotossiche - e si avvicina considerevolmente a quella derivante da un’infezione naturale. Una risposta primaria al LAIV è caratterizzata da concentrazioni massime di IgA ed IgM nel siero due settimane dopo la vaccinazione, un aumento delle IgG del siero da quattro a 12 settimane dopo la vaccinazione che può durare un anno o più, e un aumento di IgA secretive che arriva al suo massimo da due ad 11 settimane dopo la vaccinazione¹⁴. Conseguentemente, il LAIV può produrre nei pazienti una protezione più ampia rispetto all’uso di TIV durante le epidemie nelle quali i ceppi circolanti di influenza non corrispondono a quelli contenuti nel vaccino²⁵.

I vaccini disponibili in Italia sono tutti inattivati e quindi non contengono particelle virali intere attive e sono classificabili nei seguenti tipi:

-           vaccino split, contenente virus influenzali frammentati

-           vaccino a subunità, contenente solo gli antigeni di superficie, emoagglutinina e neuraminidasi

-           vaccino virosomiale, contenente gli antigeni di superficie, emoagglutinina e neuroaminidasi legati a virosomi come sistema carrier/adiuvante

-           vaccino adiuvato, contenente gli antigeni di superficie emulsionati ad adiuvante oleoso metabolizzabile (MF59, adiuvante in grado di aumentare la risposta immunitaria umorale al vaccino anti-influenzale per via parenterale negli uomini).

I vaccini a subunità sono in genere meno immunogenici rispetto agli altri e pertanto sono particolarmente indicati per l’immunizzazione dei bambini e di adulti che abbiano presentato episodi reattivi a precedenti vaccinazioni. I vaccini virosomiali vanno considerati come vaccini adiuvati; sono autorizzati per l’immunizzazione dei soggetti dai 6 mesi di età. I vaccini adiuvati con MF59 sono autorizzati, fino ad ora, per l’immunizzazione dei soggetti ≥65 anni. La funzione degli adiuvanti è quella di potenziare la risposta immunitaria alla vaccinazione; per questo trovano particolare indicazione per l’immunizzazione dei soggetti anziani e di quelli poco rispondenti.

La Tabella 4 riporta indicazioni su dosaggio e modalità di somministrazione dei vaccini disponibili in Italia. Poiché la maggior parte della popolazione è stata, con tutta probabilità, infettata dai virus influenzali A/H3N2, A/H1N1 e B nel corso degli ultimi anni, una sola dose di vaccino antinfluenzale è sufficienteper i soggetti di tutte le età, con esclusione dell’età infantile. Per i bambini al di sotto dei 9 anni di età, mai vaccinati in precedenza, si raccomandano due dosi di vaccino antinfluenzale stagionale, da somministrare a distanza di almeno quattro settimane. Il vaccino antinfluenzale va somministrato per via intramuscolare ed è raccomandata l’inoculazione nel muscolo deltoide per tutti i soggetti di età superiore a 9 anni; nei bambini e nei lattanti la sede raccomandata è la faccia antero-laterale della coscia. Il periodo destinato alla conduzionedelle campagne di vaccinazione antinfluenzale è, per la nostra situazione climatica e per l’andamento temporale mostrato dalle epidemie influenzali in Italia, quello autunnale, a partire dall’inizio di ottobre fino a fine dicembre. Va tuttavia tenuto presente che, soprattutto nelle persone anziane che presentano risposte immunitarie meno valide, un anticipo della somministrazione del vaccino antinfluenzale stagionale potrebbe avere come conseguenza un declino del titolo anticorpale proprio in corrispondenza del picco epidemico stagionale. Non vi sono controindicazioni alla vaccinazione delle persone asintomatiche anche nel periodo epidemico¹.

Raccomandazioni sull’impiego del vaccino antinfluenzale

Secondo le raccomandazioni del Ministero della Salute, il vaccino antinfluenzale è indicato per la protezione di tutti i soggetti che non abbiano specifiche controindicazioni alla sua somministrazione. Tuttavia, in accordo con gli obiettivi specifici indicati dalla pianificazione sanitaria nazionale e con il perseguimento degli obiettivi specifici della vaccinazione antinfluenzale, per alcuni gruppi di popolazione, indicati di seguito, la vaccinazione antinfluenzale è considerata prioritaria e viene erogata gratuitamente da parte dei servizi territoriali di prevenzione, direttamente o attraverso servizi collegati (medici di famiglia, ospedali, datori di lavoro).

1. Soggetti di età pari o superiore a 65 anni

2. Bambini di età superiore ai 6 mesi, ragazzi e adulti affetti da:

•    malattie croniche a carico dell’apparato respiratorio (inclusa l’asma, la displasia broncopolmonare, la fibrosi cistica e la BPCO);

•    malattie dell’apparato cardiocircolatorio, comprese le cardiopatie congenite e acquisite;

•    diabete mellito e altre malattie metaboliche;

•    malattie renali con insufficienza renale;

•    malattie degli organi emopoietici ed emoglobinopatie;

•    tumori;

•    malattie congenite o acquisite che comportino carente produzione di anticorpi, immunosoppressione indotta da farmaci o da HIV;

•    malattie infiammatorie croniche e sindromi da malassorbimento intestinali;

•    patologie per le quali sono programmati importanti interventi chirurgici;

•    patologie associate a un aumentato rischio di aspirazione delle secrezioni respiratorie (ad es. malattie neuromuscolari).

3. Bambini e adolescenti in trattamento a lungo termine con acido acetilsalicilico, a rischio di Sindrome di Reye in caso di infezione influenzale

4. Donne che all’inizio della stagione epidemica si trovino nel secondo e terzo trimestre di gravidanza

5. Individui di qualunque età ricoverati presso strutture per lungodegenti

6. Medici e personale sanitario di assistenza

7. Familiari e contatti di soggetti ad alto rischio

8. Soggetti addetti a servizi pubblici di primario interesse collettivo e categorie di lavoratori

9. Personale che, per motivi di lavoro, è a contatto con animali che potrebbero costituire fonte di infezione da virus influenzali non umani

•    allevatori

•    addetti all’attività di allevamento

•    addetti al trasporto di animali vivi

•    macellatori e vaccinatori

•    veterinari pubblici e libero-professionisti

10. Ulteriori gruppi di popolazione

Bambini non compresi nelle categorie a rischio: l’inserimento nelle categorie da immunizzare prioritariamente contro l’influenza di tutti i bambini da 6 mesi a 24 mesi (o fino a 5 anni) è un argomento attualmente al centro di discussione da parte della comunità scientifica internazionale. Questa scelta è già stata fatta dalla Sanità statunitense e canadese ma i dati di copertura vaccinale finora raggiunti non consentono di valutare l’impatto di tale intervento. Pertanto i Servizi di Sanità Pubblica dei Paesi europei, compresi quelli italiani, non hanno finora ritenuto di promuovere programmi di offerta attiva gratuita del vaccino influenzale ai bambini che non presentino fattori individuali di rischio. Ciò non significa che vi siano controindicazioni alla vaccinazione dei bambini ‘sani’ di età superiore a 6 mesi, qualora il loro pediatra optasse per tale scelta. Ma si sottolinea di considerare, stimato il numero limitato di vaccino disponibile, la priorità dell’offerta per i soggetti appartenenti a gruppi a rischio. Valgono per loro le stesse regole (dosaggio, n° di dosi) indicate per i bambini appartenenti ai gruppi di rischio.

Popolazione generale:possono scegliere di vaccinarsi contro l’influenza tutte le persone che desiderino evitare la malattia influenzale, per varie motivazioni (timore della malattia, viaggi, lavoro, ecc.), salvo quelle per cui esistano specifiche controindicazioni; è bene che tale scelta sia sempre effettuata dopo aver consultato il proprio medico¹.

Sicurezza ed efficacia dell’immunizzazione nelle popolazioni selezionate

La valutazione delle differenze cliniche tra i vaccini antinfluenzali dipende da fattori quali i risultati studiati, la risposta immunogenica alle singole formulazioni, l’età comparativa e lo stato di salute dei soggetti studiati e l’estensione della corrispondenza tra i ceppi contenuti nei vaccini e quelli circolanti nella comunità². In relazione ai risultati è possibile distinguere tra efficacia ideale o sperimentale del vaccino, ovvero la capacità del vaccino di prevenire l’infezione confermata in laboratorio in un contesto controllato, ed efficacia pratica o effettiva del vaccino in condizioni di uso corrente, ovvero la capacità del vaccino di prevenire le ILI clinicamente significative. L’efficacia può comprendere anche altre variabili quali la prevenzione di malattie respiratorie acute che richiedono l’assistenza medica, ricoveri o morte.

Efficacia della vaccinazione nei bambini. I bambini sono stati a lungo considerati come vettori della diffusione dell’influenza e gli alti tassi di attacchi tra i bambini in età scolare incidono significativamente sulla loro qualità di vita oltre che su quella dei membri delle loro famiglie e di altri componenti della comunità³⁴. Sono state pubblicate tre analisi sull’efficacia dei vaccini antinfluenzali nei bambini sani^35-37. Queste analisi prendono in considerazione trial clinici randomizzati condotti su TIV e LAIV pubblicati nel corso del mese di maggio 2005. Per quanto siano stati riportati tassi numericamente più elevati di efficacia per l’influenza confermata con le colture e in laboratorio nei bambini trattati con LAIV, non c’è stata alcuna chiara evidenza a favore di un vaccino rispetto all’altro nei bambini dai due anni di età in su. È interessante osservare una scarsità di dati in relazione ai bambini dai sei ai 23 mesi di vita e che i dati disponibili per il riesame non mostravano differenze significative in termini di efficacia tra TIV e placebo³⁷.

La pubblicazione di queste analisi ha evidenziato ulteriori dati sulla sicurezza e l’efficacia dei vaccini antinfluenzali nei bambini piccoli. Studi retrospettivi sulla sicurezza del TIV in bambini dai sei ai 23 mesi di età hanno rilevato alcuni effetti indesiderati che necessitavano di intervento medico, nessuno dei quali grave, i quali hanno indotto gli autori a concludere che la vaccinazione universale dei bambini appartenenti a questo intervallo di età non è associata ad alcun rischio sfavorevole in termini di sicurezza^38,39.

Due studi prospettici, randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo hanno preso in esame la sicurezza e l’efficacia del LAIV somministrato per due stagioni influenzali su oltre 4.000 bambini di età compresa tra sei e 36 mesi^33,40. Una significativa efficacia rispetto all’influenza confermata con le colture tra ceppi antigenicamente simili è stata dimostrata per il LAIV somministrato durante la prima e la seconda stagione (range da 72,9% a 85,4% e da 84,3% a 88,7%, rispettivamente) ed il LAIV è stato ben tollerato, osservando come effetto collaterale più frequente naso gocciolante/congestione nasale. Uno studio sul campo basato sulla comunità, non randomizzato ed open-label ha valutato le malattie respiratorie acute e la sindrome influenzale confermata con le colture in soggetti di età compresa tra i 5 e i 18 anni trattati con LAIV⁴¹. L’efficacia del vaccino contro le malattie respiratorie acute che richiedono l’assistenza medica si è dimostrata pari al 26%, mentre l’efficacia complessiva è stata rilevata pari al 56%, comprendendo una protezione incrociata contro un ceppo variante per deriva. Tale protezione contro i ceppi derivati è stata rilevata anche in altri trial sul LAIV nei bambini^42-44.

Tre studi condotti su più di 12.000 pazienti hanno confrontato l’efficacia e la sicurezza del LAIV rispetto al TIV in bambini altrimenti sani di età compresa tra sei e 59 mesi, bambini di età compresa tra sei e 71 mesi con infezioni ricorrenti del tratto respiratorio e soggetti di età compresa tra 6 e 17 anni con una diagnosi clinica di asma^45-47. In tutti gli studi è stato rilevato un numero significativamente inferiore di casi di influenza confermata con le colture nei pazienti trattati con il LAIV rispetto a quelli cui veniva somministrato il TIV e questo risultato si è dimostrato coerente tanto per i ceppi antigenicamente simili quanto per i ceppi di virus derivati eventualmente identificati. I trattamenti si sono dimostrati ben tollerati in modo simile. Naso gocciolante e congestione nasale si sono rivelati più comuni in relazione alla somministrazione del LAIV, mentre le reazioni nel sito dell’iniezione sono rimaste circoscritte al TIV. La somministrazione del LAIV era stata in precedenza associata a un aumento del rischio di asma/malattia reattiva delle vie aeree nei bambini di età inferiore ai 36 mesi, ma non è stata rilevata alcuna differenza tra i trattamenti in termini di incidenza degli aggravamenti dell’asma o di altri sintomi di eziologia polmonare in pazienti asmatici⁴⁷. Si è rilevata, tuttavia, una maggiore incidenza di dispnea clinicamente significativa tra i bambini di età inferiore ai 24 mesi trattati con il LAIV rispetto a quelli trattati con il TIV, rilevata entro 42 giorni dalla somministrazione dell’ultima dose di vaccino⁴⁵. I tassi di ricovero per qualsiasi causa durante il periodo di osservazione di 180 giorni dopo la vaccinazione si sono dimostrati significativamente più elevati tra i soggetti trattati con il LAIV rispetto a quelli trattati con il TIV. Nessun altro effetto avverso significativo o inusuale è stato osservato in questi trial o in altri specificatamente progettati per monitorare la sicurezza del LAIV nei bambini piccoli^48-50. La maggiore efficacia osservata nel LAIV rispetto al TIV può essere spiegata in funzione del suo maggiore potenziale immunogenico in relazione a ceppi influenzali antigenicamente coincidenti e divergenti⁵¹.

Efficacia della vaccinazione negli anziani. La vaccinazione dei soggetti dai 65 anni in su viene consigliata a livello mondiale dal momento che questo segmento della popolazione è quello caratterizzato dal rischio più alto di complicazioni, ricoveri e morte in relazione all’influenza. Per quanto l’impatto dell’influenza in questo gruppo di età sia ben noto, un’analisi dell’impatto della malattia sulla mortalità estesa a 33 stagioni influenzali indica che i benefici della vaccinazione negli anziani possono essere significativamente inferiori rispetto a quanto previsto^4,52.

Un riesame recente è stato condotto al fine di valutare gli effetti della vaccinazione antinfluenzale negli anziani residenti in strutture per lungodegenti o nella comunità⁵³. Sono stati identificati in totale 64 studi comprendenti 96 raccolte di dati che valutano l’efficacia del vaccino antinfluenzale nei confronti dei casi confermati in laboratorio o l’efficacia in relazione alle ILI, ovvero la riduzione dei casi sintomatici. Sono stati analizzati i seguenti esiti: influenza, ILI, ricovero, complicazioni e morte.

L’efficacia generale del TIV in relazione alle ILI nei pazienti residenti nelle strutture per lungodegenti si è rivelata pari al 23% durante le stagioni di omologia tra virus circolanti e composizione del vaccino, un risultato non significativamente diverso rispetto alla mancata vaccinazione quando lo stato di correlazione tra vaccino e virus era limitato o sconosciuto. L’efficacia della vaccinazione contro l’influenza è stata testata solamente in sette raccolte di dati e non si è rivelata significativa. Vaccini antigenicamente ben correlati ai virus circolanti si sono rivelati in grado di prevenire efficacemente polmonite (46%), ricoveri (45%) e decessi (42%), mentre quelli con una correlazione ridotta o sconosciuta non hanno evidenziato tale capacità. Durante le stagioni caratterizzate da una bassa circolazione virale, il TIV ha prevenuto ILI (33%), polmonite (65%), ricoveri (68%) e decessi correlati all’influenza (71%), ma non ha rivelato alcun effetto sull’influenza in due degli studi considerati. I dati relativi a più di un milione di osservazioni provenienti da 20 studi condotti su soggetti anziani residenti nella comunità hanno indicato che il TIV non è efficace contro ILI, influenza o polmonite. I vaccini che corrispondevano bene ai virus circolanti hanno dimostrato una certa efficacia in relazione ai ricoveri per influenza o polmonite (26%) e tutte la cause di mortalità (42%). Gli anziani dai 65 anni in su hanno una risposta degli anticorpi significativamente ridotta, che si riflette in una diminuzione della magnitudine, dell’inizio e della durata dell’immunità rispetto ad adulti più giovani e rappresenta una base logica per la ridotta efficacia osservata in questa popolazione di pazienti^54,55.

Mancano studi di grande portata e controllati che mettano a confronto l’efficacia di TIV e LAIV nei pazienti anziani, anche se dati preliminari indicano che la combinazione di TIV e LAIV può essere più efficace rispetto alla somministrazione di uno solo di essi^55-57. Altri metodi per ridurre le sindromi influenzali negli anziani comprendono la somministrazione di dosi più elevate di vaccini, lo sviluppo di vaccini con aumentata immunogenicità mediante l’incorporazione di appositi coadiuvanti e la vaccinazione generalizzata dei bambini, i quali rappresentano il vettore principale per la diffusione della malattia (immunità di branco)²⁷. In generale, i vaccini antinfluenzali sono ben tollerati dagli anziani²⁷.

Efficacia della vaccinazione negli adulti. Il TIV previene la malattia confermata in laboratorio in circa il 90% degli adulti altrimenti sani di età compresa tra i 18 ed i 64 anni quando il vaccino corrisponde ai ceppi in circolazione. L’efficacia, tuttavia, si riduce del 20-40% negli anni di mancata corrispondenza del vaccino ai ceppi circolanti^2,58,59. La vaccinazione incide anche significativamente su altre variabili, quali i giorni di assenza dal lavoro e il consumo di risorse sanitarie, anche durante gli anni di mancata corrispondenza dei vaccini^2,59. Gli adulti affetti da determinate patologie croniche (per esempio, asma, cardiopatia, diabete) in genere presentano forme più gravi, hanno una risposta alterata degli anticorpi sierici e, tipicamente, presentano tassi più bassi di risposta rispetto agli adulti sani². Tuttavia, la vaccinazione di questi pazienti può ridurre sostanzialmente le complicazioni derivanti dall’influenza⁶⁰.

Gli studi sul LAIV condotti sugli adulti sono meno numerosi degli studi sul TIV. Un trial randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo e condotto durante un anno di ceppi circolanti antigenicamente divergente dal vaccino su più di 4.000 adulti sani di età compresa tra 18 e 64 anni ha dimostrato che il LAIV riduce significativamente il numero di gravi malattie febbrili e malattie febbrili del tratto respiratorio superiore, il numero di giorni di durata della malattia, il numero di giorni lavorativi persi ed il consumo di risorse sanitarie⁶¹. Il LAIV è inoltre ben tollerato.

Diversi ricercatori hanno messo a confronto l’efficacia del LAIV e del TIV negli adulti^62-64. I tassi di efficacia si sono dimostrati variabili: uno studio favoriva il LAIV, un altro favoriva il TIV, mentre un altro ancora rilevava un’efficacia analoga tra LAIV e TIV^62-64. Fino a quando non saranno disponibili ulteriori dati, il limite superiore di età per l’uso del LAIV è attualmente fissato a 49 anni; tutte le formulazioni TIV attualmente in commercio sono indicate per l’uso in soggetti dai 18 anni in su, ma differiscono in relazione alle restrizioni relative all’età minima (vedi Tabella 4)^2,65. I dati sulla sicurezza raccolti attraverso il Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS) statunitense come parte di una revisione di fase IV dei dati sull’utilizzo medico derivanti da circa 45.000 pazienti non hanno identificato alcun rischio serio inatteso a seguito della somministrazione di LAIV^50,66.

Sicurezza generale dei vaccini antinfluenzali. I vaccini antinfluenzali sono controindicati nei soggetti con reazioni di ipersensibilità nota a uova, prodotti a base di uova o altri componenti presenti nel vaccino e dovrebbero essere somministrati ai soggetti con precedenti di sindrome di Guillain-Barré soltanto se i benefici superano i rischi². Inoltre, il LAIV è controindicato nei bambini e negli adolescenti da due a 17 anni di età cui viene somministrato acido acetilsalicilico o sono sottoposti a terapie contenenti questa sostanza, a causa dell’associazione della sindrome di Reye con l’acido acetilsalicilico e l’infezione da influenza di tipo selvatico⁶⁵. Il LAIV non dovrebbe essere somministrato inoltre a soggetti affetti da asma grave o con dispnea in corso e andrebbe prescritto ai bambini di età inferiore ai cinque anni con dispnea ricorrente e ai pazienti immunocompromessi soltanto se i benefici percepiti superano i rischi potenziali⁶⁵. I pazienti affetti da malattia febbrile acuta da moderata a grave non dovrebbero essere vaccinati con nessuna formulazione antinfluenzale prima del miglioramento dei sintomi².

In generale, i vaccini antinfluenzali sono ben tollerati. L’effetto collaterale più frequente della vaccinazione con formulazioni iniettabili è rappresentato da irritazione nel sito dell’iniezione di durata inferiore a due giorni, dolore localizzato e gonfiore². Tali reazioni sono tipicamente lievi e raramente interferiscono con le attività quotidiane del soggetto. Le reazioni avverse più comuni al LAIV sono rappresentate da naso gocciolante o congestione nasale nei soggetti di tutte le età, febbre superiore ai 37,7°C nei bambini da due a sei anni di età e mal di gola negli adulti⁶⁵. Quando osservate, queste reazioni sono generalmente di breve durata e si risolvono spontaneamente. A seguito della somministrazione di vaccini antinfluenzali iniettabili e per via nasale sono state rilevate anche reazioni avverse a carico di altri apparati (per esempio, l’apparato gastrointestinale ed il sistema nervoso centrale)².

Il ruolo del farmacista nei programmi di immunizzazione contro l’influenza

Storia. I farmacisti sono stati attivamente coinvolti nei processi di immunizzazione sin dalla metà del XIX secolo attraverso la distribuzione del vaccino contro il vaiolo e hanno continuato a svolgere un ruolo essenziale nell’educare medici e potenziali pazienti sui vaccini durante il periodo attorno alla prima guerra mondiale⁶⁷. Il loro coinvolgimento è venuto poi scemando fino all’avvento del vaccino antipolio orale nel 1962^67,68.

Un ruolo di primo piano nell’immunizzazione è stato attribuito ai farmacisti statunitensi nel 1994, quando il Department of Health and Human Services (DHHS) ha ufficialmente riconosciuto l’importante contributo dei farmacisti al processo di immunizzazione in relazione alle seguenti necessità: educazione, distribuzione, somministrazione e sistemi di registrazione e monitoraggio⁶⁹. Subito dopo sono state approvate dal consiglio di amministrazione dell’American Pharmacists Association linee guida per il sostegno dell’immunizzazione basata sui farmacisti, seguite quindi dalle Linee Guida dell’American Society of Health-System Pharmacists sul ruolo del farmacista nell’immunizzazione ed un programma di formazione ufficiale sull’immunizzazione, avviato ufficialmente nel 1996^70,71. Gli obiettivi del programma di formazione si concentrano su tre principi di base:

• sostegno – motivare le persone a farsi immunizzare;
• facilitazione – ospitare altri professionisti che provvedano ad immunizzare i soggetti;
• immunizzazione – somministrare i vaccini.

Più di 20.000 farmacisti hanno ricevuto una specifica formazione sull’immunizzazione e la maggior parte degli stati americani ha approvato leggi che permettono ai farmacisti di vaccinare i pazienti⁷¹.

Programmi per l’influenza. La letteratura è piena di resoconti sul ruolo svolto dai farmacisti nei programmi di immunizzazione contro l’influenza^72-83. Secondo gli studi, un programma di sostegno basato sulle farmacie ha aumentato l’accettazione del vaccino da parte dei soggetti a rischio; gli anziani che risiedono in stati nei quali i farmacisti possono somministrare il vaccino antinfluenzale presentano tassi di vaccinazione più alti rispetto agli stati nei quali questo servizio non viene fornito; i farmacisti ospedalieri sono stati in grado di identificare ed aumentare i tassi di vaccinazione tra i pazienti più anziani e la soddisfazione per i programmi di immunizzazione basati sulle farmacie si è dimostrata alta^76,77,79,81. I risultati di questi studi mostrano chiaramente che il coinvolgimento del farmacista nelle iniziative di immunizzazione contro l’influenza aumenta i tassi generali di vaccinazione e che i pazienti sono soddisfatti del servizio ricevuto.

Opportunità potenziali per i farmacisti di aumentare la percentuale di vaccinazione contro l’influenza

I dati di vendita dei vaccini antinfluenzali e i dati di copertura vaccinale, relativi alle campagne vaccinali successive a quella del 2009, hanno evidenziato una flessione del 10-15% a causa della disaffezione successiva al clamore della pandemia e per l’anno 2012/2013 a una gestione istituzionale delle problematiche relative al ritiro dei vaccini che può ritenersi maldestra (infatti un’azione che aveva lo scopo di tutelare al meglio la salute dei cittadini ha avuto come risultato quello di ingenerare ulteriori dubbi nei cittadini e nei potenziali vaccinati). In base ai dati relativi ai soggetti vaccinati emerge che la copertura vaccinale negli ultrassentacinquenni si attesta intorno al 65%. Non sono disponibili dati di copertura per le singole categorie a rischio. La copertura vaccinale antinfluenzale, nel totale della popolazione, è di circa il 19%. Pertanto, la copertura vaccinale negli anziani non ha ancora raggiunto il target previsto a livello nazionale e mancano le informazioni sui gruppi a rischio, per i quali i risultati di indagini campionarie mostrano coperture assolutamente insufficienti (< 50%). L’intervento dei professionisti sanitari coinvolti nelle attività di vaccinazione antinfluenzale risulta fondamentale per il reclutamento di bambini e adulti a maggior rischio di complicanze legate all’infezione da virus influenzale stagionale.

Gli ostacoli all’immunizzazione contro l’influenza sono ben noti e comprendono problemi riferibili ai pazienti e ai fornitori, oltre che problemi clinici. Le strategie adottate per migliorare i tassi di immunizzazione comprendono disposizioni legislative, varie iniziative di educazione alla vaccinazione, disponibilità di visite per la vaccinazione e l’invio di lettere indirizzate ai pazienti^87-89. I farmacisti occupano una posizione unica per superare molti degli ostacoli esistenti, dal momento che essi sono gli operatori sanitari che godono di un elevato livello di fiducia da parte dei pazienti. Le opportunità per i farmacisti di agire per sostenere e facilitare l’immunizzazione esistono tanto in contesti ospedalieri quanto in quelli comunitari e rurali (vedi Tabella 5)^72,74,82.

I farmacisti clinici che esercitano la loro professione in istituti e cliniche sono strategicamente collocati per identificare e motivare i potenziali candidati all’immunizzazione attraverso sistemi di elaborazione dei profili dei pazienti. L’impatto maggiore può essere ottenuto con i bambini più piccoli, al fine di migliorare l’aderenza alla terapia basata su due dosi per i bambini di età inferiore a nove anni. È inoltre possibile avviare attività educative con i dipendenti sanitari che storicamente rifuggono dalla vaccinazione antinfluenzale⁹⁰. Stante che ogni anno l’influenza rappresenta, sia che si tratti di una pandemia sia di una stagione interpandemica, una problematica rilevante di sanità pubblica e la scarsa propensione alla vaccinazione, i farmacisti devono rafforzare il loro ruolo come sostenitori dell’immunizzazione, comunicare in modo efficace il rischio e fornire informazioni tecniche aggiornate per sfatare i miti esistenti sulla malattia⁷⁵.

Conclusioni

Ogni anno, l’influenza colpisce tutti i gruppi di età, ma può essere prevenuta nella maggior parte dei pazienti mediante la somministrazione di un vaccino antinfluenzale. Attualmente, a livello internazionale sono disponibili due tipi di vaccino antinfluenzale (LAIV e TIV), mentre in Italia sono disponibili solo vaccini inattivati. Entrambi i tipi di vaccino possono differenziarsi a seconda del metodo di somministrazione, dei limiti di età previsti per il loro uso e dell’efficacia potenziale in determinati segmenti della popolazione. La risposta immunitaria dopo il LAIV si avvicina a quella dell’infezione naturale e l’efficacia è stata mantenuta nei bambini durante gli anni in cui vaccino e virus circolanti risultavano antigenicamente non corrispondenti. Tuttavia, l’esperienza clinica con il TIV è maggiore e questo è raccomandato per una più ampia gamma di pazienti comprendendo quelli dai 50 anni in su. Ogni anno, il Ministero della Salute formula raccomandazioni sulla vaccinazione contro l’influenza per diverse popolazioni di pazienti. Negli ultimi 15 anni, negli Stati Uniti, i farmacisti hanno rafforzato il loro ruolo nel processo di vaccinazione contro l’influenza, dal momento che gli stati americani hanno approvato delle leggi che consentono loro di vaccinare i pazienti. Anche in Italia i farmacisti, che occupano una posizione unica, devono diventare sempre più protagonisti nelle iniziative di vaccinazione antinfluenzale veicolando informazioni corrette ai cittadini che spesso ricevono da fonti non adeguate informazioni incongrue e confondenti.

Bibliografia

1. Circolare del Ministero del Lavoro, della Salute e delle Politiche Sociali “Prevenzione e controllo dell'influenza: raccomandazioni per la stagione 2009-2010”, scaricabile dal sito: http://www.normativasanitaria.it/normsan-pdf/0000/29731_1.pdf

2. Centers for Disease Control and Prevention. Prevention and control of influenza. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR. 2007;56(RR-6):1-54.

3. Centers for Disease Control and Prevention. Update: Influenza activity—United States and worldwide, 2006-2007 season, and composition of the 2007-2008 influenza vaccine. MMWR. 2007;56:789-794.

4. Thompson WW, Shay DK, Weintraub E, et al. Mortality associated with influenza and respiratory synctyial virus in the United States. JAMA. 2003;289:179-186.

5. Thompson WW, Shay DK, Weintraub E, et al. Influenza-associated hospitalizations in the United States. JAMA. 2004;292:1333-1340.

6. Sullivan KM, Nonto AS, Longini IM. Estimates of the US health impact of influenza. Am J Public Health. 1993;83:1712-1716.

7. Fox JP, Cooney MK, Hali CE, Fox HM. Influenza infections in Seattle families, 1975-1979. II. Pattern of infection in invaded households and relation of age and prior antibody to occurrence of infection and related illness. Am J Epidemiol. 1982;116:228-242.

8. Glezen WP. Emerging infections: pandemic influenza. Epidemiol Rev. 1996;18:64-76.

9. Barker WH, Hullooly JP. Impact of epidemic type A influenza in a defined adult population. Am J Epidemiol. 1980;112:798-811.

10. Neuzil KM, Wright PF, Mitchel EF, Griffin MR. The burden of influenza illness in children with asthma and other chronic medical conditions. J Pediatr. 2000;137:856-864.

11. Neuzil KM, Zhu Y, Griffin MR, et al. Burden of interpandemic influenza in children younger than 5 years: A 25-year prospective study. J Infect Dis. 2002;185:147-152.

12. Izurieta HS, Thompson WW, Kramarz P, et al. Influenza and the rates of hospitalization for respiratory disease among infants and young children. N Engl J Med. 2000;342:232-239.

13. Molinari NA, Ortega-Sanchez IR, Messonnier ML, et al. The annual impact of seasonal influenza in the US: measuring disease burden and costs. Vaccine. 2007;28:5086-5096.

14. Cox RJ, Brokstad KA, Ogra P. Influenza virus: immunity and vaccination strategies. Comparison of the immune response to inactivated and live, attenuated influenza vaccines. Scand J Immunol. 2004;59:1-15.

15. Wright PF, Webster RG. Orthomyxoviruses. In: Knipe DM, Howley PM, Griffin D, et al, eds. Fields Virology. 4th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2001:1533-1579.

16. Treanor J. Influenza vaccine—outmaneuvering antigenic shift and drift. N Engl J Med. 2004;350:218-220.

17. Webster RG, Bean WJ, Gorman OT, et al. Evolution and ecology of influenza A viruses. Microbiol Rev. 1992;56:152-179.

18. De Jong JC, Claas ECJ, Osterhaus ADME, et al. A pandemic warning? Nature. 1997;389:554.

19. Nakajima K, Desselberger U, Palese P. Recent human influenza A (H1N1) viruses are closely related genetically to strains isolated in 1950. Nature. 1978;274:334-339.

20. Subbarao K, Katz JM. Influenza vaccines generated by reverse genetics. Curr Top Microbiol Immunol. 2004;283:313-342.

21. Bardiya N, Bae JH. Influenza vaccines: recent advances in production technologies. Appl Microbiol Biotechnol. 2005;67:299-305.

22. Maassab HF. Biologic and immunologic characteristics of cold-adapted influenza virus. J Immunol. 1969;102:728-732.

23. Hay AJ, Belshe RB, Anderson EL, et al. Influenza viruses. In: Belshe RB, ed. Textbook of Human Virology. St. Louis, MO: Mosby Year Book; 1991:307-341.

24. Hoskins TW, Davies JR, Smith AJ, et al. Assessment of inactivated influenza-A vaccine after three outbreaks of influenza A at Christ’s Hospital. Lancet. 1979;1:33-35.

25. Belshe RB, Mendelman PM. Safety and efficacy of live attenuated, cold-adapted, influenza vaccine-trivalent. Immunol Allergy Clin N Am. 2003;23:745-767.

26. Bhat N, Wright JG, Broder KR, et al. Influenza-associated deaths among children in the United States, 2003-2004. N Engl J Med. 2005;353:2259-2267.

27. Keitel WA, Atmar RL, Cate RT, et al. Safety of high doses of influenza vaccine and effect on antibody responses in elderly persons. Arch Intern Med. 2006;166:1121-1127.

28. Jackson LA, Neuzil KM, Baggs J, et al. Compliance with the recommendations for 2 doses of trivalent inactivated influenza vaccine in children less than 9 years of age receiving influenza vaccine for the first time: a Vaccine Safety Datalink study. Pediatrics. 2006;118:2032-2037.

29. Ritzwoller DP, Bridges CB, Shetterly S, et al. Effectiveness of the 2003-2004 influenza vaccine among children 6 months to 8 years of age, with 1 vs 2 doses. Pediatrics. 2005;116:153-159.

30. Allison MA, Daley MF, Crane LA, et al. Influenza vaccine effectiveness in healthy 6- to 21-month-old children during the 2003-2004 season. J Pediatr. 2006;149:755-762.

31. Neuzil KM, Jackson LA, Nelson J, et al. Immunogenicity and reactogenicity of 1 versus 2 doses of trivalent inactivated influenza vaccine in vaccine-naïve 5-8 year-old children. J Infect Dis.2006;194:1032-1039.

32. Belshe RB, Mendelman PM, Treanor J, et al. The efficacy of live attenuated, cold-adapted, trivalent intranasal influenza virus vaccine in children. N Engl J Med. 1998;338:1405-1412.

33. Tam JS, Capeding MRZ, Lum LCS, et al. Efficacy and safety of a live attenuated, cold-adapted influenza vaccine, trivalent against culture-confirmed influenza in young children in Asia. Pediatr Infect Dis J. 2007;26:619-628.

34. Neuzil KM, Hohlbein C, Zhu Y. Illness among schoolchildren during influenza season. Effect on school absenteeism, parental absenteeism from work, and secondary illness in families. Arch Pediatr Adolesc Med. 2002;156:986-991.

35. Manzoli L, Schioppa F, Boccia A, Villari P. The efficacy of influenza vaccine for healthy children. A meta-analysis evaluating potential sources of variation in efficacy estimates including study quality.Pediatr Infect Dis J. 2007;26:97-106.

36. Negri E, Colombo C, Giordano L, et al. Influenza vaccine in healthy children: a meta-analysis. Vaccine. 2005;23:2851-2861.

37. Jefferson T, Smith S, Demicheli V, et al. Assessment of the efficacy and effectiveness of influenza vaccines in healthy children: systematic review. Lancet. 2005;365:773-780.

38. Hambidge SJ, Glanz JM, France EK, et al. Safety of trivalent inactivated influenza vaccine in children 6 to 23 months old. JAMA. 2006;296:1990-1997.

39. Goodman MJ, Nordin JD, Harper P, et al. The safety of triva-lent influenza vaccine among healthy children 6 to 24 months of age. Pediatrics. 2006;117:e821-e826.

40. Vesikari T, Fleming DM, Aristegui JF, et al. Safety, efficacy, and effectiveness of cold-adapted influenza vaccine-trivalent against community-acquired, culture-confirmed influenza in young children attending day care. Pediatrics. 2006;118:2298-2312.

41. Halloran ME, Longini IM, Gaglani MJ, et al. Efficacy of triva-lent, cold-adapted, influenza virus vaccine against influenza V (Fujian), a drift variant, during 2003-2004. Vaccine. 2007;25;4038-4045.

42. Halloran ME, Longini IM, Gaglani MJ, et al. Estimating efficacy of trivalent, cold-adapted, influenza virus vaccine (CAIV-T) against influenza A (H1N1) and B using surveillance cultures. Am J Epidemiol. 2003;158;305-311.

43. Gaglani MJ, Piedra PA, Herschler GB, et al. Direct and total effectiveness of the intranasal, live-attenuated, trivalent cold-adapted influenza virus vaccine against the 2000-2001 influenza A (H1N1) and B epidemic in healthy children. Arch Pediatr Adolesc Med. 2004;158:65-73.

44. Belshe RB, Gruber WC, Mendelman PM, et al. Efficacy of vaccination with live attenuated, cold-adapted, trivalent, intranasal influenza virus vaccine against a variant (A/Sydney) not contained in the vaccine. J Pediatr. 2000;136:168-175.

45. Belshe RB, Edwards KM, Vesikari T, et al. Live attenuated versus inactivated influenza vaccine in infants and young children. N Engl J Med. 2007;356:685-696.

46. Ashkenazi S, Vertruyen A, Aristegui J, et al. Superior relative efficacy of live attenuated influenza vaccine compared with inactivated influenza vaccine in young children with recurrent respiratory tract infections. Pediatr Infect Dis J. 2006;25:870-879.

47. Fleming DM, Crovari P, Wahn U, et al. Comparison of the efficacy and safety of live attenuated cold-adapted influenza vaccine, trivalent, with trivalent inactivated influenza virus vaccine in children and adolescents with asthma. Pediatr Infect Dis J.2006;25:860-869.

48. Bergen R, BlackS, Shinefield H, et al. Safety of cold-adapted live attenuated influenza vaccine in a large cohort of children and adolescents. Pediatr Iinfect Dis J. 2004;23:138-144.

49. Piedra PA, Gaglani M, Riggs M, et al. Live attenuated influenza vaccine, trivalent, is safe in healthy children 18 months to 4 years, 5 to 9 years, and 10 to 18 years of age in a community-based, non-randomized, open-label trial. Pediatrics. 2005;116:397-407.

50. Izurieta HS, Haber P, Wise RP, et al. Adverse events reported following live, cold-adapted, intranasal influenza vaccine. JAMA. 2005;294;2720-2725.

51. Belshe R, Walker R, Yi T, et al. Immunogenicity of cold-adapted influenza vaccine, trivalent (CAIV-T) compared with trivalent inactivated influenza vaccine (TIV) in children 6-35 months of age. Abstract. 44th Annual Meeting of the Infectious Diseases Society of America; October 12-15, 2006; Toronto, Canada.

52. Simonsen L, Reichert TA, Viboud C, et al. Impact of influenza vaccination on seasonal mortality in the US elderly population. Arch Intern Med. 2005;165:265-272.

53. Jefferson T, Rivetti D, Rivetti A, et al. Efficacy and effectiveness of influenza vaccines in elderly people: a systematic review. Lancet. 2005;366:1165-1174.

54. Goodwin K, Viboud C, Simonsen L. Antibody response to influenza vaccination in the elderly: a quantitative review. Vaccine. 2006;24:1159-1169.

55. Targonski PV, Poland GA. Intranasal cold-adapted influenza virus vaccine combined with inactivated influenza virus vaccines. An extra boost for the elderly? Drugs Aging. 2004;21:349-359.

56. Treanor JJ, Betts RF. Evaluation of live, cold-adapted influenza A and B virus vaccines in elderly and high-risk subjects. Vaccine. 1998:16:1756-1760.

57. Rudenko LG, Arden NH, Grigorieva E, et al. Immunogenicity and efficacy of Russian live attenuated and US inactivated influenza vaccines used alone and in combination in nursing home residents. Vaccine. 2001;19:308-318.

58. Bridges CB, Thompson WW, Meltzer MI, et al. Effectiveness and cost-benefit of influenza vaccination of healthy working adults: a randomized controlled trial. JAMA. 2000;284:1655-1663.

59. Herrera GA, Iwane MK, Cortese M, et al. Influenza vaccine effectiveness among 50-64-year-old persons during a season of poor antigenic match between vaccine and circulating influenza virus strains: Colorado, United States, 2003-2004. Vaccine. 2007;25:154-160.

60. Hak E, Buskens E, Van Essen GA, et al. Clinical effectiveness of influenza vaccination in persons younger than 65 years with high-risk medical conditions. Arch Intern Med. 2005;165:274-280.

61. Nichol KL, Mendelman PM, Mallon KP, et al. Effectiveness of live, attenuated intranasal influenza virus vaccine in healthy, working adults. JAMA. 1999;281:137-144.

62. Treanor JJ, Kotloff K, Betts RF, et al. Evaluation of trivalent, live, cold-adapted (CAIV-T) and inactivated (TIV) influenza vaccines in prevention of virus infection and illness following challenge of adults with wild-type influenza A (H1N1), A (H3N2), and B viruses. Vaccine. 2000;18:899-906.

63. Ohmit SE, Victor JC, Rotthoff JR, et al. Prevention of antigenically drifted influenza by inactivated and live attenuated vaccines. N Engl J Med. 2006;355:2513-2522.

64. Strickler JK, Hawksworth AW, Myers C, et al. Influenza vaccine effectiveness among US military basic trainees, 2005-2006 season. Emerging Infect Dis. 2007;13:617-619.

65. FluMist (influenza virus vaccine live, intranasal) package insert. Gaithersburg, MD: MedImmune Vaccines, Inc.; September 2007.

66. Baxter R, Aukes L, Hansen J, et al. Post marketing evaluation of the safety of live attenuated influenza vaccine (FluMist). Abstract. Pediatric Acacemic Societies’ Annual Meeting; May 5-8, 2007; Toronto, CA.

67. Grabenstein JD. Pharmacists and immunization: increasing involvement over a century. Pharm Hist. 1999;41:137-152.

68. Pharmacists answer call in oral polio immunization programs. J Am Pharm Assoc. 1962;2:592-504.

69. APhA promotes pharmacists’ vaccine role. J Am Pharm Assoc. 1994;NS34:71-72.

70. American Society of Health-System Pharmacists. ASHP guidelines on the pharmacist’s role in immunization. Am J Health-Syst Pharm. 2003;60:1371-1377.

71. Hogue MD. Incorporating adult immunization services into community pharmacy practice. Pharmacy Times. 2007;73(7):124-134.

72. Bearden DT, Holt T. Statewide impact of pharmcist-delivered adult influenza vaccinations. Am J Prev Med. 2005;29:450-452.

73. Blake EW, Blair MM, Couchenour RL. Perceptions of pharmacists as providers of immunizations for adult patients. Pharmacotherapy. 2003;23:248-254.

74. Ernst ME, Chalstrom CV, Currie JD, Sorofman B. Implementation of a community pharmacy-based influenza vaccination program. J Am Pharm Assoc. 1997;NS37:570-580.

75. Ford SM, Grabenstein JD. Pandemics, avian influenza A (H5N1), and a strategy for pharmacists. Pharmacotherapy. 2006;26:312-322.

76. Goode J-V R, Wixted AM, Beckner JO, et al. Evaluation of patients served in a pharmacy-based immunization program. Presented at: The National Immunization Conference of CDC; March 17, 2003; Chicago, IL.

77. Grabenstein JD, Hartzema AG, Guess HA, Johnston WP. Community pharmacists as immunization advocates: a pharmacoepidemiologic experiment. Int J Pharm Prac. 1993;2:5-10.

78. Grabenstein JD, Guess HA, Hartzema AG, et al. Effect of vaccination by community pharmacists among adult prescription recipients. Med Care. 2001;39:340-348.

79. Loughlin SM, Mortazavi A, Garey KW, et al. Pharmacist-managed vaccination program increased influenza vaccination rates in cardiovascular patients enrolled in a secondary prevention lipid clinic. Pharmacotherapy. 2007;27:729-733.

80. Sokos DR. Pharmacists’ role in increasing pneumococcal and influenza vaccination. Am J Health-Syst Pharm. 2005;62:367-377.

81. Steyer TE, Ragucci KR, Pearson WS, Mainous AG. The role of pharmacists in the delivery of influenza vaccinations. Vaccine.2004;22:1001-1006.

82. Van Amburgh JA, Waite NM, Hobson EH, Migden H. Improved influenza vaccination rates in a rural population as a result of a pharmacist-managed immunization campaign. Pharmacotherapy. 2001;21:1115-1122.

83. Welch AC, Ferreri SP, Blalock SJ, Caiola SM. North Carolina family practice physicians’ perceptions of pharmacists as vaccinators. J Am Pharm Assoc. 2005;45:486-491.

84. Department of Health and Human Services. Healthy People 2010. Available at: http://www.healthypeople.gov. Accessed September 6, 2007.

85. Centers for Disease Control and Prevention. Influenza vaccination coverage among children aged 6-23 months—United States, 2005-2006 influenza season. MMWR. 2007;56:959-963.

86. Centers for Disease Control and Prevention. State-specific influenza vaccination coverage among adults aged >18 years— United States, 2003-2004 and 2005-2006 influenza seasons. MMWR. 2007;56:953-959.

87. Nichol KL, Korn JE, Margolis KL, et al. Achieving the national health objective for influenza immunization: success of an institution-wide vaccination program. Am J Med. 1990;89:156-160.

88. Crouse BJ, Nichol K, Peterson DC, Grimm MB. Hospital-based strategies for improving influenza vaccination rates. J Fam Pract. 1994;38:258-261.

89. Margolis KL, Nichol KL, Wuorenma J, Von Sternberg TL. Exporting a successful influenza vaccination program from a teaching hospital to a community outpatient setting. J Am Geriatr Soc. 1992;40:1021-1023.

90. Sanchez D, Breland BD, Pinkos L, et al. Pharmacist-run influenza immunization clinic for health workers. Am J Health Syst Pharm. 2003;60:241-243.