Revisore: Prof. Franco Capsoni, Professore Associato Confermato di Reumatologia, Dipartimento di Tecnologie per la Salute, Università degli Studi di Milano

Autori: Leonard M. Fromer, MD, FAAFP – Program Chair Associate Clinical Professor; University of California, Los Angeles; Los Angeles, California

Steven B. Abramson, MD Professor of Medicine and Pathology; Vice Dean for Education, Faculty and Academic Affairs; Director, Division of Rheumatology; New York University School of Medicine and The NYU-Hospital for Joint Diseases; New York, New York

Kenneth C. Jackson, II, PharmD Assistant Dean for Program Development; Associate Professor; Pacific University School of Pharmacy; Hillsboro, Oregon

Laurajo Ryan, PharmD, MSc, BCPS, CDE Clinical Assistant Professor; University of Texas at Austin College of Pharmacy; University of Texas Health Science Center; San Antonio, Texas

Scopo

Fornire linee guida e istruzioni ai Farmacisti in materia di ottimizzazione della gestione individualizzata del paziente con osteoartrosi.

Obiettivi:

Dopo aver completato la seguente monografia di aggiornamento, il Farmacista dovrebbe essere in grado di:

• valutare l'impatto dell'osteoartrosi;
• discutere gli aspetti clinici dell'osteoartrosi;
• descrivere il trattamento farmacologico dell'osteoartrosi;
• discutere opportunità e prospettive di gestione dell'osteoartrosi.oppioidi

Executive summary

L’osteoartrosi è una malattia degenerativa delle articolazioni periferiche o assiali, con possibile modesta componente infiammatoria, che interessa principalmente il tessuto cartilagineo.

L’osteoartrosi si differenzia dalle artriti propriamente dette nelle quali prevale il fenomeno infiammatorio a livello sinoviale con frequente coinvolgimento sistemico e possibile secondario danno cartilagineo.

L'obesità è un fattore di rischio importante per lo sviluppo di osteoartrosi sintomatica del ginocchio.

L'alta incidenza dell'osteoartrosi e il notevole grado di disabilità ad essa associato rendono i costi diretti ed indiretti correlati alla malattia molto elevati.

Il sintomo più comune nei pazienti con osteoartrosi all’esordio è il dolore a una o più articolazioni, generalmente simmetrico. I pazienti spesso lamentano rigidità articolare al mattino, che si risolve con l'attività fisica.

Si ritiene che, oltre allo stress meccanico, i principali fattori che contribuiscono allo sviluppo dell’osteoartrosi siano i traumi, il disallineamento articolare, gli interventi chirurgici e anche la predisposizione genetica.

Il controllo del dolore dovrebbe essere l'obiettivo primario della gestione complessiva dei pazienti con osteoartrosi, in quanto associato a importanti miglioramenti della qualità della vita per i pazienti.

                Diagnosi e gestione dell’osteoartrosi

L’osteoartrosi (OA) (o artrosi o osteoartrite secondo gli autori anglosassoni) è una malattia degenerativa delle articolazioni periferiche o assiali, con possibile modesta componente infiammatoria, che interessa principalmente il tessuto cartilagineo pur non risparmiando, nella sua evoluzione, altre strutture articolari come ad esempio la membrana sinoviale (con modesta componente sinovitica), la capsula articolare (spesso responsabile del dolore) e l’osso subcondrale (con fenomeni reattivi-appositivi o più raramente erosivi).

La OA si differenzia dalle artriti propriamente dette nelle quali, indipendentemente dalla patogenesi, prevale il fenomeno infiammatorio a livello sinoviale (sinovite) con frequente coinvolgimento sistemico (malessere, febbricola, astenia), alterazione degli indici di flogosi (VES, PCR) e possibile secondario danno cartilagineo.

Spesso nella pratica reumatologica è necessaria una iniziale diagnosi differenziale (DD) tra OA e artrite. Nella maggior parte dei casi la presentazione clinica è sufficiente a indirizzare verso la diagnosi corretta. Infatti, i classici segni dell’infiammazione (calore, tumefazione, rossore e limitazione funzionale), la rigidità mattutina prolungata, il miglioramento dei sintomi con il movimento articolare sono elementi tipici del processo artritico. Nell’OA i segni infiammatori, se presenti, sono modesti, la rigidità articolare è di breve durata, l’attività fisica spesso è causa di recrudescenza dolorosa.

Quando la clinica non è sufficiente ad aiutarci nella DD, un valido supporto è fornito dal laboratorio. Come citato sopra, gli indici di flogosi sono quasi costantemente alterati nelle forme artritiche e quasi sempre normali nella OA. Altri parametri sierologici possono essere utili successivamente nella definizione delle patologie artritiche: fattore reumatoide e anticorpi anti-peptidi citrullinati ciclici (CCP, Cyclic Citrullinated Peptides) nel caso della artrite reumatoide; uricemia, uricuria ed esame del liquido sinoviale nel sospetto di gotta; auto-anticorpi anti-nucleo nelle patologie autoimmuni.

Non va peraltro dimenticato il ruolo fondamentale dell’imaging nella DD tra OA e artrite e in tal senso è utile sottolineare il ruolo sempre maggiore dell’ecografia con power-doppler nella diagnostica delle forme artritiche caratterizzate da sinovite. Valutazioni più approfondite, ad esempio con risonanza magnetica (RM), sono raramente necessarie nella DD tra OA e artrite ma possono essere utili per definire l’entità del processo artrosico e per una diagnosi pre-clinica di OA come verrà successivamente illustrato.

L’osteoartrosi è fra le malattie croniche più comuni nella popolazione e la causa più frequente di disabilità nel soggetto anziano. Esistono, tuttavia, numerosi soggetti cui l’OA non viene diagnosticata e quindi non adeguatamente curata. In realtà, molti pazienti non cercano di ottenere una diagnosi per i loro sintomi di OA, preferendo un’autodiagnosi basata sulle ipotesi e scegliendo, di conseguenza, un’auto-medicazione. In uno studio, è stato riportato come il 25% dei pazienti con più di 55 anni di età abbia segnalato dolori al ginocchio della durata di almeno 4 settimane nell’anno precedente; solo il 15% degli stessi si è rivolto al medico di famiglia per la cura dei sintomi¹.C’è ovviamente spazio sia per un sostanziale miglioramento nell’identificazione sia nella cura delle persone affette da OA.

I farmacisti hanno la possibilità di svolgere un ruolo importante nel miglioramento della terapia di questi pazienti² e hanno molta influenza nell’identificazione e nella gestione dei pazienti affetti da OA. I membri della comunità hanno accesso facilitato e diretto ai farmacisti e, spesso, si rivolgono a loro per pareri sull’utilizzo di analgesici da banco².Tale consulto è probabilmente alla base dell’utilizzo della maggior parte degli analgesici da banco a persone con OA a cui il disturbo non sia mai stato formalmente diagnosticato. Nello stesso tempo, i farmacisti spesso indirizzano i pazienti ai loro medici quando gli analgesici da banco risultano inefficaci. I farmacisti pertanto occupano una posizione cruciale per identificare i pazienti affetti da OA e per fornire loro consigli sulla terapia. Un recente studio ha mostrato che i farmacisti sono in grado di identificare più dell’80% dei pazienti con OA².I farmacisti, non in qualità di dispensatori di farmaci ma di consulenti, hanno la possibilità di migliorare gli effetti dell’uso dei medicinali da parte dei pazienti^3,4.I farmacisti clinici hanno spesso partecipato a team multi-disciplinari di assistenza e per questo svolgono un ruolo significativo nella scelta della terapia. In un recente lavoro è stato ribadito il ruolo significativo che i farmacisti possono svolgere per attivare un intervento multidisciplinare finalizzato alla diagnosi di OA del ginocchio, al miglioramento dell’utilizzo dei farmaci, al miglioramento del dolore e della funzione articolare con ripercussioni positive sulla qualità della vita⁵. Solo di recente tali contributi hanno ottenuto un maggiore riconoscimento dal resto della comunità medica e in generale dalla popolazione. Il miglioramento delle conoscenze da parte dei farmacisti riguardo i problemi legati alla gestione dell’OA e il loro coinvolgimento nei modelli multi-disciplinari di assistenza potranno permettere un notevole miglioramento nel trattamento dei pazienti affetti da OA.

In questa monografia di aggiornamento verranno presentate informazioni sull’OA che riteniamo utili per ampliare il ruolo e l’influenza dei farmacisti nella gestione di questa patologia. L’articolo si concentra principalmente su epidemiologia e fisiopatologia dell’OA, sulla presentazione dei pazienti affetti da questa malattia e sulle terapie alternative per la gestione dei dolori causati dall’OA.

                Valutare l’impatto dell’osteoartrosi

L’incidenza dell’osteoartrosi è molto elevata e si prevede che essa aumenterà con il graduale invecchiamento della popolazione. Si calcola che in Italia circa 4 milioni di persone soffrano di artrosi sintomatica. L’OA colpisce circa l’80% degli anziani e il 18% dei soggetti in età lavorativa. Si stima che l’osteoartrosi in Italia comporti costi totali che si aggirano intorno a 6,5 miliardi di Euro. Il lifetime risk stimato per l’OA sintomatica del ginocchio è il 44,7% e tale rischio sale al 56,8% negli individui che hanno una storia di lesioni al ginocchio⁶.I Centers for Disease Control and Prevention (Centriper la prevenzione e il controllo delle malattie degli USA) stimano che la malattia colpisca il 13,9% della popolazione USA di età pari o superiore a 25 anni e il 39,6% degli individui di età pari o superiore a 65 anni⁷.La sede più comune per l’OA è il ginocchio; l’OA del ginocchio si manifesta nel 16% della popolazione di età pari o superiore a 45 anni⁷, anche se l’OA interessa frequentemente altre sedi, tra cui la mano (8% delle persone con età pari o superiore a 60 anni) e l’anca (4,4% delle persone con età pari o superiore a 55 anni)⁷.

È importante considerare la relazione tra OA ed età poiché i medici si troveranno di fronte a un numero sempre maggiore di persone con OA a causa del progressivo invecchiamento della popolazione. L’età e gli altri fattori di rischio per l’OA sono riassunti nella Figura1⁸.L’obesità è un fattore di rischio importante per lo sviluppo di OA sintomatica del ginocchio. Il lifetime risk per l’OA al ginocchio è 30,2% nelle persone con un peso corporeo normale o sottopeso (indice di massa corporea [BMI, Body Mass Index] <25 kg/m²), ma è del 46,9% nelle persone sovrappeso (BMI da 25 a 30 kg/m²)⁶.Il rischio aumenta ulteriormente per arrivare fino al 60,5% negli obesi (BMI maggiore o uguale a 30 kg/m²). Anche la presenza di sindrome metabolica (combinazione di obesità addominale, alti livelli di trigliceridi, bassi livelli di colesterolo HDL, ipertensione arteriosa e iperglicemia) è associata ad alto rischio di OA. Il 62,6% degli individui con OA soffrono di sindrome metabolica⁹.

Un’attività fisica prolungata può aumentare il rischio di OA, anche se la natura esatta di tale legame è controversa. Contrariamente a quanto si ritiene comunemente, cioè che l’esercizio fisico danneggi le articolazioni, le evidenze di cui si dispone suggeriscono che, in assenza di lesioni, l’attività fisica possa diminuire il rischio di OA¹⁰.Negli anziani, le variazioni del carico meccanico sul ginocchio, dovute al cambiamento dell’andatura, possono contribuire a spiegare l’aumento dell’incidenza di OA al ginocchio in questa fascia di et๹.Un aumento significativo del rischio di sviluppo di OA all’anca è stato inoltre attribuito a una storia che includa notevoli sforzi fisici e precedenti gravi lesioni muscoloscheletriche¹².

L’OA affligge i pazienti con un grave fardello di problematiche fisiche ed è tra le cinque principali cause di disabilità: l’80% dei pazienti con OA soffre di una qualche riduzione del movimento, l’11% richiede assistenza nelle attività di cura e igiene personale e il 25% non è più in grado di svolgere le attività quotidiane più importanti⁷.I pazienti con OA presentano una qualità della vita ridotta rispetto alla popolazione media e circa il 40% valuta il proprio livello di salute come medio o basso¹³.

I pazienti con OA hanno un rischio aumentato di co-morbilità psichiatriche e questo può contribuire alla loro ridotta qualità di vita. I problemi affettivi, come depressione e ansia, sono comuni nei pazienti con OA e il rischio aumenta con la gravità dei sintomi della malattia¹⁴.Anche i disturbi del sonno sono comuni nei pazienti con OA. Gli analgesici oppioidi, inoltre, che sono di uso comune per la cura del dolore artrosico, comportano un certo rischio di deviazione dalla terapia e abuso dei farmaci¹⁵.Proprio per evitare questo tipo di rischi si tende a non prescrivere o prescrivere gli analgesici oppioidi a dosi basse¹⁶.Tale tendenza, tuttavia, porta a un maggiore rischio di co-morbilità psichiatrica, causata dalla maggiore sofferenza provocata dal dolore e alla continua diminuzione della qualità della vita. Inoltre è stato recentemente segnalato che OA di anca e ginocchio aumentano il rischio globale di mortalità. In questa popolazione artrosica la presenza di co-morbidità (ad es. diabete, traumi, malattie cardiovascolari) e la difficoltà alla deambulazione rappresentino i maggiori fattori di rischio¹⁷.

L’alta incidenza dell’OA e il notevole grado di disabilità ad essa associata rendono i costi diretti ed indiretti correlati alla malattia molto elevati. La Arthritis Foundation stima che tali costi, negli USA, ammontino a $128 miliardi all’anno¹⁸.I costi dell’OA aumentano con l’aumentare dell’età dei pazienti, con la gravità della patologia, come stabilito dal Western Ontario and McMaster University Osteoarthritis Index (WOMAC)¹⁹ e con l’aumentare delle co-morbilità.

                Aspetti fisiopatologici e diagnostici dell’osteoartrosi

La diagnosi di OA non è fatta per esclusione, ma può essere fatta facilmente sulla base dell’esame obiettivo, dell’anamnesi e degli esami radiologici²¹.

Il sintomo più comune nei pazienti con OA all’esordio è il dolore a una o più articolazioni, generalmente simmetrico. I pazienti spesso lamentano rigidità articolare al mattino, che si risolve con l’attività fisica. Con l’aggravamento della patologia, la rigidità può divenire più prolungata ed è anche probabile che si manifesti un ingrossamento articolare. Negli stadi avanzati della malattia possono verificarsi crepitii e limitazione nei movimenti²¹.

L’anamnesi dei pazienti con sospetta OA deve comprendere domande su precedenti dolori, artralgie, rigidità mattutina, gonfiore alle articolazioni e debolezza. È inoltre importante acquisire ulteriori informazioni sulle possibili cause secondarie dell’artrosi, che possono essere rappresentate da obesità, esercizio fisico ripetuto, traumi precedenti, depositi di cristalli (es. gotta), infezioni, acromegalia e artrite reumatoide²¹.Le patologie metaboliche ereditarie (es., alcaptonuria, emocromatosi, morbo di Wilson), le emoglobinopatie (es. malattia a cellule falciformi) e i disturbi da dolore neuropatico possono portare a danni o disfunzioni articolari, a disturbi ortopedici e patologie ossee²¹.

È molto importante, inoltre, porre domande tese a ricostruire la storia delle terapie farmacologiche del paziente. I pazienti con OA spesso assumono da lungo tempo diversi farmaci sia da banco sia su prescrizione, oltre a terapie alternative e complementari. Il farmacista può offrire un servizio prezioso ai pazienti, consigliando terapie di provata efficacia e avvisandoli in merito ai diversi effetti avversi e alle possibili interazioni tra i farmaci utilizzati. Nei loro dialoghi con i pazienti, i farmacisti possono enfatizzare l’importanza di comunicare al resto dell’equipe sanitaria eventuali terapie concomitanti cui il paziente è sottoposto, facendosi anche carico di trasmettere personalmente tali informazioni. È inoltre importante, ove possibile, ottenere ulteriori informazioni sulle funzionalità globali del paziente, l’umore, la qualità del sonno e altre componenti della qualità della vita, al fine di mettere a punto una terapia completa ed efficace (vedi Figura 2)²².

L’esame obiettivo può rivelare articolazioni apparentemente normali nei primi stadi della patologia, ma l’andatura può comunque essere anomala se a essere coinvolte sono le articolazioni maggiormente sottoposte a carico. I segni e sintomi che possono risultare dall’esame obiettivo nell’OA allo stadio avanzato comprendono osteofiti visibili e/o palpabili, articolazioni calde alla palpazione, versamento articolare, limitazione dei movimenti secondaria a restrizioni ossee e/o contratture dei tessuti molli e crepitii articolari²³.

La radiografia non è obbligatoria per la diagnosi di OA, anche se dovrebbe essere utilizzata per valutare le articolazioni colpite nei bambini, nei pazienti con anamnesi che suggerisca delle eziologie specifiche (ad es. traumi) e negli individui con dolore articolare progressivo, dolori notturni o anamnesi familiare di artrite infiammatoria²¹.La radiografia convenzionale è utile nella diagnosi differenziale e per il monitoraggio dell’evoluzione della malattia²⁴. Le radiografie possono, tuttavia, non rivelare anomalie significative nei pazienti che si trovano negli stadi iniziali della malattia²³. Non va peraltro dimenticato che non vi è una stretta correlazione tra evidenza radiologica di OA e clinica. Sulla base dei soli criteri radiologici, risulterebbero affetti da OA il 50-90% dei soggetti oltre i 65 anni, ma di questi solo una parte manifesterà negli anni successivi i sintomi della malattia²⁵. Per quanto molto utilizzata nella diagnostica reumatologica, l’ecografia articolare non ha attualmente un ruolo significativo nella diagnosi di OA sebbene la metodica possa essere di aiuto nella diagnosi differenziale di patologie artritiche e nella terapia infiltrativa articolare eco-guidata.

La risonanza magnetica (RM) è in grado di individuare le prime alterazioni articolari nei pazienti con OA, ma viene usata raramente a scopo diagnostico²⁴.

Negli ultimi anni tuttavia si è assistito a un notevole sviluppo delle metodiche di “imaging” della OA; ciò ha consentito di prospettare la possibilità di una diagnosi precoce (fase preclinica) della malattia oltre che di differenziarla, in alcuni casi, da altre patologie articolari infiammatorie. Oltre alla già citata RM tradizionale, di per sé in grado di rilevare con notevole sensibilità precoci alterazioni di tutte le strutture articolari coinvolte nella OA, si sta valutando recentemente una variante della RM denominata “delayed gadolinium-enhanced MRI of cartilage” (dGEMRIC) in grado di fornire informazioni sulla concentrazione e distribuzione spaziale dei proteoglicani cartilaginei le cui alterazioni sono un indice pre-radiologico e pre-clinico di OA²⁶. Un’altra metodologia di valutazione pre-clinica della OA in fase di studio è la “tomografia a coerenza ottica” (OCT, Optical Coherence Tomography) artroscopica, con la quale è possibile amplificare la sensibilità della artroscopia consentendo di evidenziare danni microscopici della cartilagine²⁶.

Non esistono esami di laboratorio definitivi per l’identificazione dei pazienti con OA²³.La velocità di eritrosedimentazione (VES) e i livelli di proteina C reattiva (PCR) sono generalmente normali nei pazienti affetti da OA e un numero di leucociti inferiore a 2.000/mm³ si trova solitamente nel liquido sinoviale²⁷.L’esame del liquido sinoviale non è in genere necessario, ma può essere utile per la determinazione della conta leucocitaria e per la rilevazione dei cristalli nella diagnosi differenziale dell’OA con le artriti infettive o con le artriti microcristalline (gotta e condrocalcinosi). Le indagini su diversi marcatori biologici hanno fornito importanti approfondimenti sulle possibili variazioni del rimodellamentoosseo nell’OA (ad es. proteina oligomerica della matrice cartilaginea, cheratan-solfato antigenico, acido ialuronico, glicoproteina 39 della cartilagine umana, propeptide N-terminale del collagene di tipo III e piridinolina urinaria), ma finora nessuna di esse è risultata utile dal punto di vista clinico²⁷. Tuttavia l’interesse per i marcatori biologici di OA e in particolare per i prodotti di degradazione del collagene di tipo II è tutt’altro che spento²⁸.

Come indicato in precedenza, il dolore è uno dei sintomi principali dell’OA. La valutazione della gravità del dolore del paziente è pertanto una parte importante della valutazione iniziale. La misurazione del dolore comprende diversi aspetti, tra cui intensità, localizzazione, durata, qualità e fattori allevianti o aggravanti. Il dolore cronico associato all’OA può essere valutato con diverse scale, tra cui WOMAC, il Brief Pain Inventory (BPI), e il McGill Pain Questionnaire²⁹.Il WOMAC score misura inoltre la funzionalità, che non è propriamente un indicatore diretto del dolore. In pratica, il WOMAC score utilizza una scala del dolore per rispondere a diverse domande riguardanti sia il dolore sia la funzionalità.

                Fisiopatologia dell’osteoartrosi

L’osteoartrosi interessa tre tessuti - ossa, cartilagini articolari e sinovia - che subiscono alterazioni dovute allo stress meccanico. Si ritiene che oltre allo stress meccanico, i principali fattori che contribuiscono allo sviluppo dell’OA siano i traumi, il disallineamento articolare, gli interventi chirurgici e anche la predisposizione genetica. La ricerca ha dedicato molti sforzi nel tentativo di collegare tali fattori alle alterazioni nei tessuti articolari tipiche dell’OA. Oggi sappiamo che sia gli osteociti sia i condrociti rispondono alla sollecitazione meccanica. In circostanze normali questo causa un aumento della sintesi del collagene e la formazione di matrice extracellulare. Uno stress meccanico anomalo può, invece, causare la produzione di sostanze che degradano la cartilagine, quali le citochine infiammatorie, come il fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-α), le interleuchine (interleuchina-1 beta, 6 e 8) e le proteasi (es. metalloproteinasi della matrice)³⁰. Gli eventi infiammatori contribuiscono inoltre alle caratteristiche del dolore dell’OA. Le molecole infiammatorie, tra cui la prostaglandina E1 e il leucotriene B4, possono sensibilizzare le fibre nervose delle articolazioni, aumentando così la risposta agli stimoli dolorosi e non dolorosi. Altre molecole infiammatorie (ad es. bradichinina, istamina, serotonina, prostaciclina) rilasciate dalle articolazioni possono fare sì che le fibre segnalino dolore anche quando l’articolazione è ferma³¹.

È stato inoltre suggerito che l’angiogenesi (formazione di nuovi vasi sanguigni) possa contribuire al progressivo danneggiamento delle articolazioni e al dolore nell’OA. Le cellule infiammatorie, come i macrofagi, possono stimolare l’angiogenesi rilasciando il fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF, Vascular Endothelial Growth Factor); anche il TNF-α può stimolare il rilascio di VEGF da parte dei condrociti. Lo stimolo alla formazione di nuovi vasi sanguigni da parte del VEGF può portare all’ossificazione e alla formazione di osteofiti. La presenza di nuovi vasi sanguigni può causare dolore come risultato della riorganizzazione strutturale delle articolazioni³¹.

Una maggiore conoscenza degli eventi molecolari coinvolti nella patogenesi dell’OA ha portato allo sviluppo di farmaci modificatori della OA. Molti di questi composti (ad es. inibitori della metalloproteinasi della matrice, del TNF-α e dell’interleuchina-1) mirano a bloccare l’azione delle citochine infiammatorie e degli enzimi di degradazione coinvolti nel processo^30,32.Questi farmaci possono inoltre ridurre il dolore che affligge i pazienti con OA.

                Farmacoterapia per la gestione del dolore nei pazienti con osteoartrosi

Il controllo del dolore dovrebbe essere l’obiettivo primario della gestione complessiva dei pazienti con OA, in quanto è stato dimostrato in più occasioni che il raggiungimento di un significativo sollievo dal dolore è associato a importanti miglioramenti della qualità della vita per i pazienti^33,34.Per la gestione del dolore nei pazienti con OA, viene utilizzata una vasta gamma di analgesici. I farmaci maggiormente utilizzati per via orale sono paracetamolo, farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 (inibitori COX-2) e oppioidi. Ogni classe di farmaci è associata a possibili specifici effetti indesiderati. Un punto importante da ricordare è che le interazioni tra i farmaci sono comuni con tutti questi farmaci, in particolar modo nella popolazione di pazienti più anziani, in cui la polifarmacoterapia è comune. Le raccomandazioni da parte dell’American College of Rheumatology (ACR) per la gestione del dolore dei pazienti affetti da OA sono riassunte nella Tabella 1³⁵. Un aggiornamento delle raccomandazioni per la terapia non farmacologica e farmacologica della OA della mano, anca e ginocchio è stato recentemente proposto dall’ACR³⁶.

                Farmaci antiinfiammatori

Paracetamolo. Il paracetamolo è consigliato come terapia di prima linea per l’OA da parte dell’ACR³⁵.È moderatamente efficace per alleviare il dolore e diminuire la rigidità, ma spesso non riesce a controllare il dolore grave^23,37.Una meta-analisi dei risultati di studi clinici randomizzati ha mostrato che il paracetamolo è complessivamente meno efficace dei FANS in termini di riduzione del dolore, di miglioramento della valutazione complessiva e di miglioramento della funzionalità³⁸.L’epatotossicità è il più importante effetto avverso del paracetamolo. Il farmaco non dovrebbe essere utilizzato nei pazienti con epatopatie e nei pazienti con abuso cronico di alcol, indipendentemente che soffrano o meno di disfunzioni epatiche²³.

FANS e inibitori selettivi della COX-2. I FANS e gli inibitori selettivi della COX-2 forniscono notevole sollievo al dolore dei pazienti con OA. Tuttavia, i FANS non selettivi sono spesso associati a un maggiore rischio di emorragia gastrointestinale (dall’1 al 3% dei pazienti)²³.Gli inibitori selettivi della COX-2 sono stati sviluppati per inibire selettivamente la COX-2 e preservare l’attività della COX-1, che catalizza la sintesi delle prostaglandine che proteggono la mucosa gastrica. Gli inibitori selettivi della COX-2 presentano la stessa efficacia dei FANS tradizionali per la terapia del dolore dell’OA²³.

Sia i FANS convenzionali sia gli inibitori selettivi della COX-2 sono diventati oggetto di notevoli dispute in quanto ci sono evidenze che il loro utilizzo possa determinare cardiotossicità. Pertanto, si consiglia di usare questi farmaci solo per brevi periodi di tempo, soprattutto nei pazienti con malattie cardiovascolari^23,37.Una meta-analisi degli studi che hanno esaminato il rapporto tra i FANS o gli inibitori della COX-2 e l’insufficienza cardiaca ha mostrato che entrambe le classi di farmaci aumentano il rischio di insufficienza cardiaca allo stesso modo³⁹.

Anche se il rischio complessivo è stato considerato relativamente basso, lo stesso aumenta in presenza di malattie cardiache pre-esistenti. Il Working Group on Pain Management raccomanda di evitare i FANS e gli inibitori selettivi della COX-2 nei pazienti a rischio per patologie cardiache e renali⁴⁰.Diverse linee guida, quali quelle pubblicate dall’Osteoarthritis Research Society International (OARSI), non fanno distinzione tra i FANS e gli inibitori selettivi della COX-2 in termini di rischio cardiaco^41,42.

                Oppioidi e tramadolo

Il tramadolo e gli analgesici oppioidi agonisti puri sono raccomandati nel trattamento del dolore medio e grave connesso all’OA⁴⁰.

Il tramadolo è un farmaco ad azione centrale che agisce attraverso due distinti meccanismi di azione: si lega ai recettori degli oppioidi e blocca la ricaptazione della serotonina e della noradrenalina da parte dei neuroni²³.

La meta-analisi dei risultati degli studi clinici indica che tramadolo da solo o in associazione con paracetamolo diminuisce l’intensità del dolore e migliora la funzionalità dei pazienti con OA, ma questi benefici sono modesti⁴³.Gli effetti avversi più comuni nei pazienti trattati con tramadolo includono stipsi, nausea, vertigini, cefalea, sonnolenza e vomito²³.

Il meccanismo d’azione principale degli agonisti puri degli oppioidi, come suggerisce la nomenclatura, dipende dal loro legame con recettori degli oppioidi. Questi farmaci sono privi dell’effetto tetto tipico delle altre molecole (ad es. paracetamolo, FANS/inibitori COX-2, tramadolo) e sono considerati un’opzione valida per la cura del dolore da OA moderato/grave⁴⁰.Gli analgesici oppioidi possono essere considerati tra i componenti di una polifarmacoterapia razionale per pazienti con dolore da OA che continua a peggiorare o che non possa essere controllato con paracetamolo, FANS o tramadolo, da soli o in associazione. Gli effetti avversi degli oppioidi comprendono depressione respiratoria, sedazione, vertigini e stitichezza. Ad eccezione della stipsi, si sviluppa in genere una certa tolleranza a questi effetti in caso di trattamento continuativo²³.

Pazienti e medici condividono le stesse preoccupazioni in merito alle deviazioni terapeutiche e all’abuso di analgesici oppioidi^44,45.Gli approcci presi per diminuire tali rischi comprendono lo sviluppo di formulazioni a rilascio prolungato e altre formulazioni anti-abuso⁴⁶.Le formulazioni di oppioidi a rilascio prolungato possono risultare più convenienti per i pazienti, oltre a fornire un controllo del dolore meglio distribuito lungo la giornata⁴⁷.I programmi terapeutici che comprendono l’accordo con i pazienti per l’utilizzo di oppioidi e il monitoraggio dell’aderenza si sono dimostrati in grado di ridurre l’abuso di oppioidi fino al 50%⁴⁸.

                Altri farmaci per uso orale o intrarticolare

Farmaci per il dolore neuropatico. È stata ormai ufficialmente accettata l’ipotesi che il dolore dell’OA possa avere una componente neuropatica (ovvero dovuta alla riorganizzazione del sistema nervoso e alla segnalazione anomala di dolore che ne risulta). I farmaci usati nella cura del dolore neuropatico, anche se non studiati in modo intensivo nei pazienti con l’OA, comprendono anticonvulsivanti, antidepressivi triciclici, inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina, antagonisti della N-metil-D-aspartato (NMDA) e bloccanti dei canali ionici⁴⁷.

Farmaci intra-articolari. I farmaci intra-articolari si usano principalmente per ridurre l’infiammazione e migliorare la funzionalità nei pazienti con OA, ma questi farmaci si sono anche dimostrati in grado di alleviare il dolore. Le iniezioni intra-articolari di corticosteroidi vengono usate principalmente per i pazienti con OA al ginocchio. Negli studi, questo tipo di farmaco ha mostrato un notevole effetto analgesico rispetto al placebo. L’attività antinocicettiva è però di breve durata, raggiungendo un’efficacia massimale dopo 2-3 settimane dall’iniezione³⁷.

Un incremento della viscosità del liquido sinoviale (viscosupplementazione) con prodotti a base di acido ialuronico permette di alleviare il dolore in modo simile a quanto è possibile ottenere con i FANS, ma con un’azione più duratura rispetto alla somministrazione intra-articolare di corticosteroidi³⁷.Le iniezioni intra-articolari di oppioidi e dell’antagonista del recettore dell’interleuchina-1, anakinra, si sono dimostrate in grado di alleviare il dolore dei pazienti con OA al ginocchio. L’alleviamento del dolore con anakinra sembra essere di durata elevata (fino a 3 mesi), mentre con gli oppioidi ha durata limitata (solo alcuni giorni). Tuttavia, gli studi sull’anakinra intra-articolare e sugli oppioidi sono stati effettuati su un numero limitato di soggetti e, nel caso dell’anakinra, non è stato fatto nessun confronto con il gruppo placebo^23,37.Ulteriori studi sono necessari per definire il ruolo di questi nuovi approcci terapeutici.

                Farmaci per uso topico

I farmaci topici sono efficaci per la cura dell’OA e offrono inoltre il beneficio aggiuntivo di ridurre il rischio di interazioni con altri farmaci eventualmente assunti dal paziente. Le persone anziane, maggiormente a rischio di sviluppo di OA, sono anche il segmento di popolazione con OA che ha maggiori probabilità di assumere un grande numero di farmaci^49,50.Gli analgesici topici sono pertanto particolarmente indicati per i pazienti anziani a causa del minore rischio di eventi avversi sistemici⁵⁰.I FANS topici, lidocaina, capsaicina e salicilato/mentolo hanno mostrato la loro efficacia nella cura del dolore periferico⁵¹.I FANS topici si sono mostrati efficaci quanto i farmaci orali per alleviare il dolore associato all’OA e hanno minore probabilità, rispetto all’assunzione orale, di causare effetti sistemici tra cui gli effetti non voluti gastrointestinali, cardiaci e renali²³.

Molti studi hanno dimostrato l’efficacia dei FANS topici sul breve periodo (fino a 2 settimane). In uno studio su pazienti con OA al ginocchio, il diclofenac topico ha mostrato una maggiore efficacia, rispetto al placebo, in un periodo fino a 12 settimane⁵².Non si dispone di studi a più lungo termine sul diclofenac. I cerotti di lidocaina al 5% si sono dimostrati sicuri ed efficaci nella cura del dolore da OA; l’effetto indesiderato più comune con questi cerotti è l’irritazione cutanea locale²³.Due studi pubblicati, ciascuno della durata di 2 settimane, hanno dimostrato l’efficacia dei cerotti alla lidocaina nella riduzione del dolore da OA^53,54.Un terzo studio ha mostrato che i cerotti alla lidocaina e il celecoxib orale hanno efficacia simile per un periodo di 12 settimane²³.La capsaicina dà sollievo al dolore esaurendo i neurotrasmettitori nelle fibre sensoriali primarie e diminuendo (in modo reversibile) la loro densità. La capsaicina è stata usata in modo efficace nei pazienti con OA. L’effetto avverso più comune è una sensazione di bruciore e pizzicore, unita ad allodinia (dolore dovuto a uno stimolo che normalmente non provoca dolore) nel sito di applicazione⁵⁰.

                Terapie adiuvanti

I disturbi del sonno e dell’umore sono comuni nei pazienti con OA e, se presenti, vanno curati^55,56.Le medicine adatte per il trattamento dei disturbi del sonno nei pazienti con OA comprendono agonisti non benzodiazepinici (zolpidem, zopiclone, zaleplon) e benzodiazepine (lorazepam, temazepam)⁵⁵.Per la cura della depressione sono disponibili diverse classi di farmaci. Tra questi, troviamo: antidepressivi triciclici, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina e altri⁵⁷.

                Terapie e concetti di nuova introduzione per la terapia del dolore, dell’infiammazione e dell’evoluzione dell’OA

Il panorama delle proposte terapeutiche per l’OA è molto ampio e comprende farmaci per il controllo del dolore, per l’inibizione della componente infiammatoria e per la modificazione strutturale della cartilagine. Una revisione esaustiva di questi farmaci sperimentali è riportata in una recente rassegna⁵⁸.

Sono in corso di sviluppo nuovi farmaci per il trattamento del dolore nei pazienti con OA. Oltre alle nuove formulazioni di analgesici oppioidi a prova di abuso precedentemente citate⁴⁶ è di particolare significato un anticorpo monoclonale, tanezumab, diretto contro il fattore di crescita nervoso (Nerve Growth Factor, NGF). Tale anticorpo, in uno studio che ha coinvolto 450 pazienti con OA del ginocchio, si è dimostrato in grado di ridurre significativamente il dolore e di migliorare la funzione articolare e migliorare i punteggi WOMAC dei pazienti con OA rispetto al placebo⁵⁹. Inoltre, un antagonista dei recettori B₂ della bradichinina si è dimostrato efficace nella cura dell’OA al ginocchio in seguito alle iniezioni intra-articolari³².

Di particolare interesse è la recente osservazione del potenziale ruolo patogenetico del fattore di crescita GM-CSF (Granulocyte Macrophage-Colony Stimulating Factor) nello sviluppo di OA sperimentale nel topo. In questo modello di studio l’inibizione di GM-CSF con un anticorpo monoclonale specifico ha portato a una regressione del dolore artrosico e a un arresto nella evoluzione della OA⁶⁰. Sono in corso di studio nuovi agenti topici particolarmente utili nella cura di pazienti anziani in cui si vogliano evitare interazioni tra farmaci dovute alla polifarmacoterapia.

                Interventi non farmacologici sull’osteoartrosi indirizzati sui fattori di rischio

I fattori di rischio per l’OA legati all’età e alla genetica non possono essere modificati ma altri, quali l’obesità, la sindrome metabolica e le lesioni articolari, sono invece modificabili. Il calo ponderale da solo può produrre sensibili riduzioni dei punteggi del dolore e aumentare la velocità di deambulazione nei pazienti obesi con OA al ginocchio⁶¹.L’OA è associata a un elevato carico sulle articolazioni e al loro disallineamento, che può portare a lesioni progressive. L’uso di ausili alla deambulazione, tutori e bendaggi funzionali possono diminuire il dolore e migliorare la funzionalità dei pazienti con OA⁶².

                Interventi fisioterapici ed educativo/informativi

Vi sono altri interventi non farmacologici da consigliare ai pazienti con OA (vedi Tabella 2)³⁵.Tali interventi comprendono: autogestione, programmi di attività fisica (aerobica e rafforzamento muscolare), terapia occupazionale, fisioterapia, uso di ausili, Tai Chi, agopuntura, diatermia e balneoterapia^35,63-65.

                Nutraceutici

I nutraceutici e gli alimenti specifici sono stati utilizzati a lungo e in modo intensivo per alleviare i sintomi dell’OA, ma in linea di massima le prove a favore del loro uso sono piuttosto modeste. La glucosamina è un componente essenziale dei proteoglicani, componenti chiave della cartilagine, e la condroitina è un glicosaminoglicano presente nelle cartilagini e nei tessuti connettivi. Una recente rassegna della letteratura supporta la conclusione che entrambi questi agenti forniscano un significativo miglioramento del dolore nei pazienti con OA⁶⁶ sebbene i risultati riportati in letteratura non siano omogenei^67,68.Anche il dimetilsolfossido e il metilsolfonilmetano sono stati utilizzati per curare l’OA, ma i dati disponibili non sono sufficienti per raccomandarne l’uso⁶⁹.I cibi e derivati valutati nella terapia dell’OA comprendono zenzero, avocado e soia. In uno studio randomizzato e controllato, la riduzione del dolore ottenuta con lo zenzero non si è mostrata statisticamente significativa rispetto al placebo. L’efficacia di un composto di soia e avocado è tuttavia supportata dai risultati degli studi clinici. Il composto di avocado e soia si è mostrato in grado di fornire sollievo dai sintomi e ridurre l’utilizzo di FANS in due studi clinici ben controllati⁷⁰.

                Linee guida attuali per la terapia dell’OA

Al momento, tutte le principali linee guida per la terapia dell’OA contengono raccomandazioni tra loro simili sull’utilizzo di una combinazione di strategie farmacologiche e non farmacologiche³⁶. Tutte le linee guida raccomandano un approccio per gradi alla farmacoterapia per la gestione del dolore. Il paracetamolo è la terapia di prima linea. Per i pazienti che non rispondono al paracetamolo si raccomanda l’uso degli antinfiammatori non steroidei, somministrati alla dose minima efficace. L’uso degli oppioidi è riservato a quei pazienti per cui i FANS sono controindicati, non efficaci o scarsamente tollerati^35,41,42,71.La piramide rappresentata in Figura 3 descrive l’approccio graduale consigliato per la gestione dell’OA⁷².

                Nuove opportunità e prospettive nella gestione dell’OA

Gli attuali approcci alla gestione dei pazienti con OA sottolineano l’importanza di una terapia incentrata sul paziente che tenga conto dei bisogni e delle preferenze dei pazienti stessi e permetta loro di prendere decisioni informate in merito al tipo di assistenza e di partecipare allo sviluppo di un piano di gestione. L’assistenza deve essere di tipo olistico e includere anche l’esame dello stato sociale e della rete di assistenza del paziente, oltre naturalmente alle comorbilità. I pazienti devono essere seguiti dall’equipe medico-sanitaria²².

Come indicato nelle linee guida, gli interventi per l’OA devono essere basati sulla gravità della patologia⁷².In generale, una combinazione di trattamenti farmacologici e non farmacologici è necessaria per ottenere risultati ottimali in molti pazienti⁴⁰.Una combinazione di farmaci topici e orali può essere utile per ottimizzare la riduzione del dolore in alcuni pazienti⁴⁰.

Gli approcci alla terapia sono tendenzialmente il modello di ‘centro della salute’ rivolto al paziente e il modello standard di assistenza pianificata. Il modello del centro della salute è incentrato su di un’equipe medico-sanitaria con a capo il medico curante del paziente. Questo approccio è finalizzato a rendere l’assistenza conveniente per il paziente e assicurare la continuità fornendo al paziente l’accesso a un medico⁷³.Il secondo modello (assistenza pianificata) utilizza un approccio comunque basato su un’equipe medica ma si concentra sull’osservazione di un programma ben definito e regolare di gestione dell’OA, che non si limita solo agli interventi d’urgenza o alla cura del dolore.

                Conclusioni

L’OA è una patologia molto comune e causa notevole dolore e disabilità in un grande numero di persone, in particolare negli anziani. La gestione ottimale dei pazienti con OA richiede terapie integrate, che coinvolgano misure sia di tipo farmacologico sia non farmacologico. Tutte le attuali linee guida terapeutiche per la gestione del dolore nei pazienti con OA raccomandano un approccio per gradi alla farmacoterapia, iniziando con il paracetamolo come terapia di prima linea, seguito da FANS e oppioidi, se necessario. I farmacisti sono una parte essenziale dell’equipe diagnostica e di cura per i pazienti con OA. I farmacisti, inoltre, forniscono un importante supporto nelle decisioni relative alla terapia per i pazienti che non possono ricevere pareri adeguati da altri professionisti del settore medico-sanitario⁷⁶.

                Questionario ECM

1. Il sito più comune per l'OA è:

a. ginocchio

b. anca

c. colonna vertebrale

d. dita

2. Quale tra i seguenti NON è un sintomo comune dell'OA?

a. allodinia

b. scricchiolio

c. rigidità

d. riduzione dell'escursione motoria

3. Quale dei seguenti fattori di rischio è meno fortemente connesso allo sviluppo dell'OA?

a. obesità

b. età avanzata;

c. attività fisica

d. precedenti lesioni articolari

4. Le cause secondarie dell'OA includono tutti gli elementi seguenti tranne:

a. gotta

b. insufficienza renale

c. acromegalia

d. emocromatosi

5. Uno stress anomalo a livello articolare in un paziente con OA può portare alla produzione di citochine infiammatorie. Quali tra queste fa parte delle citochine prodotte?

A. TNF-α

B. interferone-γ

C. PPAR-α

D. ICAM-1

6. Quale tra le terapie seguenti è generalmente considerato trattamento di prima linea per il dolore dei pazienti con OA?

a. paracetamolo

b. ibuprofene

c. celecoxib

d. tramadolo

7. Qual è l'effetto avverso più preoccupante associato all'utilizzo del paracetamolo?

a. tossicità cardiaca

b. epatotossicità

c. emorragia gastrointestinale

d. allungamento dei tempi di sanguinamento

8. Quale tra i seguenti NON è un effetto collaterale comune del tramadolo?

a. stitichezza

b. nausea

c. vertigini

d. rash cutaneo

9. Quale tra questi nutraceutici NON si è dimostrato efficace nella cura dell'OA?

a. glucosamina

b. condroitina

c. zenzero

d. avocado e soia

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