Revisione scientifica: Dr Luca Elli, Specialista in Gastroenterologia, Responsabile Centro per la Prevenzione e Diagnosi della Malattia Celiaca, Fondazione IRCCS Cà-Granda Milano

Autori: G. Blair Sarbacker, PharmD, Assistant Professor, Pharmacy Practice, University of the Incarnate Word, Feik School of Pharmacy, San Antonio, Texas

Elizabeth Montfort, PharmD, Assistant Professor, Pharmacy Practice, University of the Incarnate Word, Feik School of Pharmacy, San Antonio, Texas

Scopo dell’attività:

Rivedere la storia, l’epidemiologia, la fisiopatologia, i fattori di rischio, la trasmissione e le complicazioni dell’infezione da Helicobacter pylori e discutere la diagnosi, le opzioni di trattamento farmacologico e il ruolo del farmacista.

Obiettivi formativi:

Dopo aver completato la seguente monografia di aggiornamento, il Farmacista dovrebbe essere in grado di:

• identificare i fattori associati all’aumento del rischio e della trasmissione dell’infezione da H. pylori;
• spiegare le potenziali complicazioni dell’infezione da H. pylori;
• identificare i pazienti che necessitano di esami diagnostici e trattamento relativi all’infezione da H. pylori;
• distinguere tra i trattamenti disponibili per la cura dell’infezione da H. pylori.

Executive summary

L’infezione da H. pylori è implicata nello sviluppo di gastrite, ulcere gastriche e duodenali e carcinoma gastrico.

Il maggior fattore di rischio noto per il carcinoma gastrico è l’H. pylori, che si sospetta sia la causa della malattia perché consente la trasformazione maligna delle cellule della mucosa gastrica.

Diversi studi epidemiologici osservazionali, non randomizzati hanno suggerito l’H. pylori come causa del linfoma gastrico MALT (tessuto linfoide associato alle mucose).

Introduzione

Individuato per la prima volta nelle biopsie gastriche da John Warren nel 1979, l’Helicobacter pylori si annida nelle cellule dell’epitelio gastrico al di sotto del gel mucoso. Warren è riuscito inoltre a dimostrare la relazione di questi batteri spiraliformi Gram negativi con la gastrite cronica e le ulcere. Con l’aiuto di Barry Marshall, Warren era riuscito a coltivare i batteri che fino a quel momento si pensava appartenessero al genere Campylobacter a causa della loro forma e delle loro caratteristiche. Diversi anni più tardi, questi batteri sono stati riclassificati come facenti parte del genere Helicobacter. Nel 2005, grazie a questa scoperta, Warren e Marshall hanno ricevuto il Premio Nobel per la Medicina^1-4.

La frequenza dell’infezione da H. pylori sta diminuendo in tutto il mondo^5-7. Mentre si stima che circa il 50% della popolazione mondiale sia infetta da questo batterio, la prevalenza varia dal 7 all’87%^8,9. Negli Stati Uniti si stima che la prevalenza sia compresa tra il 30 e il 40%¹⁰. Studi condotti nell’Europa occidentale hanno dimostrato una prevalenza media di sieropositività, per anticorpi anti-H. pylori, compresa tra il 5 e il 15% nei bambini e tra il 30 e il 65% negli adulti. Il dato è differente se si stratificano i soggetti in relazione all’origine etnica, in quanto gli immigrati e i loro discendenti di prima generazione presentano dei valori più elevati rispetto agli autoctoni, numericamente simili se non identici rispetto a quelli del paese d’origine¹¹.

In genere, i tassi di infezione sono più elevati nei paesi in via di sviluppo; tuttavia, tra i vari paesi non mancano significative differenze^9,10,12. Sono tanti i fattori correlati all’aumento del rischio di infezione da H. pylori, tra i quali età, stato socio-economico e sesso.

Fattori di rischio e trasmissione dell’infezione

L’infezione da H. pylori si contrae, tipicamente, durante l’infanzia¹⁰. Uno stato socioeconomico non elevato è associato a un maggior rischio di contrarre l’infezione⁵. La prevalenza dell’infezione aumenta con l’età, fatta eccezione per i paesi in via di sviluppo, dove minore è l’età maggiore è la prevalenza^7,12. Si suppone che un effetto di coorte correlato allo stato socioeconomico più basso dei bambini nei decenni scorsi sia la ragione dell’aumento della prevalenza dell’infezione nei gruppi di pazienti di età più avanzata⁸. Lo stato socioeconomico influenza probabilmente le modalità di trasmissione dell’H. pylori.

Secondo gli studiosi, è il contatto tra gli esseri umani a essere responsabile della trasmissione dell’H. pylori, con un’incidenza elevata all’interno delle famiglie⁹. Le principali vie di trasmissione si pensa siano quella oro-orale (presenza del H. pylori nella placca dentale e nella saliva o presenza nella cavità orale attraverso rigurgiti e vomito) e quella oro-fecale. Esistono alcune prove a supporto della trasmissione del batterio per mezzo di alimenti e acqua contaminati, sebbene i dati disponibili in materia siano contrastanti^5,13.

Fisiopatologia

Una volta che l’H. pylori penetra nell’organismo, numerosi meccanismi gli consentono di evitare l’attacco da parte del sistema immunitario, inclusi la diversità genetica e il mimetismo batterico^14,15. Questi meccanismi consentono la proliferazione e la sopravvivenza batterica attraverso la disattivazione dei sistemi di difesa dell’organismo ospite. L’H. pylori sopravvive nell’ospite ostacolando la trasmissione del segnale infiammatorio delle cellule epiteliali, che, a sua volta, modifica la risposta immunitaria della mucosa¹⁴. L’H. pylori non solo ha geni che gli consentono di adattarsi alle mutevoli condizioni dell’ambiente gastrico, ma riesce a colonizzare lo stomaco grazie alla grande quantità di ureasi che produce^15,16. L’organismo è protetto nei confronti dell’ambiente acido dall’ammonio prodotto dall’ureasi. L’elevata virulenza dell’H. pylori porta a una maggiore capacità di aderire alla mucosa gastrica e di produrre enzimi potenzialmente tossici¹⁷. L’H. pylori causa molteplici complicazioni nell’organismo ospite, partecipando all’insorgere di un’infiammazione cronica¹⁴.

Manifestazioni cliniche

Gastrite

L’associazione tra H. pylori e gastrite è ben nota, poiché quasi tutti i pazienti che contraggono l’infezione presentano questa patologia. La gastrite indotta dall’H. pylori è provocata dalla secrezione delle citochine, che porta allo sviluppo di uno stato infiammatorio. Un’ulteriore conferma in materia è il fatto che questa condizione si risolve eradicando il batterio^3,10,14.La gastrite acuta, che insorge tipicamente subito dopo l’infezione, può risolversi spontaneamente una volta eliminata l’infezione. Più di frequente, invece, lo stato acuto progredisce e si trasforma in gastrite cronica attiva.

I pazienti possono poi sviluppare gastrite cronica che si localizza principalmente nell’antro dello stomaco o una gastrite atrofica multifocale.

Gastrite antro-predominante: nei pazienti affetti da gastrite cronica antrale la produzione di acidi gastrici può essere elevata o normale. Questo tipo di gastrite è tipicamente associata a ulcera duodenale, che si presenta senza o con lieve atrofia gastrica. I linfomi rappresentano una rara complicazione della gastrite antro-predominante¹⁸.

Gastrite atrofica multifocale:la gastrite atrofica multifocale può causare una metaplasia intestinale e, a sua volta, causare un carcinoma gastrico di tipo intestinale con diminuzione o assenza di secrezione di acido cloridrico. La gastrite atrofica multifocale può portare alla formazione di ulcere gastriche e linfomi¹⁸.

Ulcera Peptica

Originariamente, stress e alimentazione erano considerati i fattori responsabili dell’ulcera peptica o malattia ulcerosa peptica. Venivano quindi somministrati gli antagonisti dei recettori H₂ (o H₂ antagonisti) e gli inibitori della pompa protonica (PPI, Proton Pump Inhibitor), che però non curavano per nulla l’infezione e questo ha contribuito agli alti tassi di morbilità e mortalità correlati alle ulcere peptiche^3,17,19. L’H. pylori è stato preso in considerazione sin da allora, con una stima del 15-20% dei pazienti infetti che sviluppavano ulcera peptica. Nei paesi occidentali, tuttavia, queste percentuali si sono recentemente ridotte in modo significativo per la tendenza al ribasso dell’incidenza dell’infezione²⁰. Il 90% delle ulcere duodenali non correlate all’uso dei farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e l’80% delle ulcere gastriche non correlate ai FANS sono causate dall’H. pylori¹⁹. Tra i fattori coinvolti nell’ulcera peptica indotta da H. pylori ci sono le alterazioni della secrezione acida e degli ormoni gastrici, i fattori genetici e il tipo di gastrite indotta dal batterio¹⁷.

Le ulcere gastriche sono ritenute essere il risultato del danno alla mucosa causato dall’H. pylori. Nei pazienti con ulcere duodenali, la mucosa del duodeno viene danneggiata dall’eccessiva produzione di acido. Le grandi quantità di acido sono la risposta dell’organismo a un anomalo rilascio di gastrina, causato dall’infiammazione della mucosa gastrica indotta dall’H. pylori. Nelle ulcere non correlate all’uso dei FANS, l’eradicazione dell’infezione ha portato nella maggior parte dei casi alla risoluzione della malattia ulcerosa peptica⁸.

Il Consensus Statement del 1994 dei National Institutes of Health statunitensi consiglia la somministrazione di farmaci antiacidi in combinazione con una terapia antimicrobica nei pazienti positivi all’H. pylori, considerata l’accelerazione del processo di guarigione osservata con la somministrazione simultanea di questi medicinali^3,17. La terapia di eradicazione dell’H. pylori non solo è vantaggiosa in termini di costi-benefici, ma riduce anche le recidive della malattia ulcerosa peptica. Le attuali linee guida raccomandano la terapia di eradicazione nei pazienti affetti da ulcera peptica¹⁰.

Carcinoma Gastrico

Maggiormente prevalente negli uomini rispetto alle donne, il carcinoma gastrico è la seconda più comune causa di morte per cancro negli uomini, con un tasso di sopravvivenza a 5 anni del 20%. Il maggior fattore di rischio noto per il carcinoma gastrico è l’H. pylori, che si sospetta sia la causa della malattia perché consente la trasformazione maligna delle cellule della mucosa gastrica. L’infiammazione cronica causata dall’infezione può portare ad alterazioni infiammatorie atrofiche all’interno dello stomaco, che risultano nell’espressione della ciclo ossigenasi-2 e nell’aumento delle prostaglandine. Queste alterazioni, oltre alle modifiche di tipo biochimico e morfologico, sono implicate nella trasformazione delle cellule della mucosa. Se è vero che l’H. pylori è un fattore di rischio, non esistono però sufficienti prove per suggerire che l’eradicazione del batterio prevenga l’insorgenza del carcinoma gastrico^10,21.

Linfoma gastrico MALT

Diversi studi epidemiologici osservazionali, non randomizzati hanno suggerito l’H. pylori come causa del linfoma gastrico MALT (Mucosa-Associated Lymphoid Tissue, tessuto linfoide associato alle mucose). Tassi di regressione del tumore dal 60 al 90% sono stati riscontrati in pazienti sottoposti a terapia di eradicazione del batterio. Studi recenti, inoltre, suggeriscono che, con l’eradicazione dell’H. pylori, i tassi di recidiva a 5 anni del MALT di basso grado variano dal 3% al 13%¹⁰.

Diagnosi

Sottoporre routinariamente i pazienti a test per verificare l’infezione da H.pylori non è consigliabile perché non tutte le persone infette da H. pylori presentano malattia attiva o sviluppano complicazioni. Le attuali linee guida raccomandano di sottoporre a indagini diagnostiche i pazienti che presentano o hanno avuto ulcere peptiche, nonché quelli affetti da linfoma gastrico MALT, dispepsia non indagata o precedente interventi per early gastric cancer.

Metodi di Indagine Diagnostica

Gli esami per l’identificazione dell’H. pylori rientrano in una delle seguenti categorie: esami invasivi e non invasivi.

Esami invasivi: includono l’endoscopia, il test rapido all’ureasi, l’esame istologico e la coltura microbiologica. L’endoscopia aiuta a diagnosticare la gastrite e consente la biopsia ma non è in grado di visualizzare l’H. pylori; viene quindi impiegata in concerto con altre metodologie diagnostiche per identificare l’infezione da questo batterio. Il test rapido all’ureasi permette di rilevare la presenza dell’H. pylori in un campione bioptico. Il tessuto prelevato durante la biopsia viene immerso in un colorante che cambia colore, se positivo, in base all’aumento del pH. Il pH aumenta quando l’urea viene convertita in ammoniaca da parte dell’ureasi prodotta dall’H. pylori. Al fine di evitare risultati falsi negativi, i pazienti da sottoporre al test rapido all’ureasi andrebbero istruiti sul fatto che occorre evitare l’uso di H₂ antagonisti nelle 24 ore precedenti all’esame, inibitori della pompa protonica (PPI) nelle 2 settimane precedenti e bismuto o antimicrobici nelle 4 settimane che precedono il test^8,22. Il campione bioptico può inoltre essere sottoposto a esame istologico, che è estremamente sensibile e specifico ma richiede personale qualificato e i cui risultati possono variare da osservatore a osservatore. La coltura microbiologica presenta il vantaggio aggiuntivo di consentire i test di sensibilità batterica agli antibiotici. La coltura ha un’elevata specificità, ma la sua sensibilità è variabile^8,22.

Esami non invasivi: il test del respiro all’urea marcata (Urea Breath Test, UBT), la ricerca degli antigeni dell’H. pylori nelle feci e i test sierologici sono metodi non invasivi di diagnosi dell’infezione da H. pylori. Quando effettuato in combinazione con un pretrattamento a base di acido citrico e dosi di ¹³C-urea non inferiori a 75 mg, il test del respiro all’urea marcata si è dimostrato estremamente affidabile. Questo metodo diagnostico altamente sensibile e specifico misura il quantitativo di anidride carbonica prodotta dalla conversione della ¹³C-urea a opera dell’H. pylori. La ricerca degli antigeni nelle feci fa uso degli anticorpi policlonali o monoclonali per rilevare la presenza degli antigeni dell’H. pylori; tra questi test, il saggio immuno-assorbente legato a un enzima (ELISA, Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay) è quello a più elevata precisione. Al fine di evitare risultati falsi negativi, i pazienti che devono sottoporsi al test del respiro all’urea marcata o alla ricerca degli antigeni nelle feci dovrebbero astenersi dall’assumere H₂ antagonisti nelle 24 ore precedenti all’esame, PPI nelle 2 settimane precedenti e bismuto o antimicrobici nelle 4 settimane che precedono il test^8,22. I test sierologici consistono nella ricerca nel sangue di anticorpi IgG specificamente diretti contro H. pylori per rilevarne l’infezione. Dato che gli anticorpi esistono per mesi dopo l’eradicazione dell’H. pylori, non si consiglia di usare i test sierologici per confermare l’avvenuta eradicazione del batterio. L’uso sempre meno frequente di questo tipo di metodologia diagnostica è probabilmente dovuto alla sua scarsa sensibilità e specificità^18,22.

Recenti linee guida suggeriscono che occorrono due test dall’esito positivo per poter porre la diagnosi di infezione da H. pylori, eccetto nel caso in cui vi sia presenza di ulcera duodenale, data la loro elevata associazione. Si raccomanda inoltre di eseguire un test ritardato quando l’endoscopia eseguita dopo un’emorragia acuta del tratto gastrointestinale superiore dà esito negativo. Il test ritardato - che include esame istologico o il test del respiro all’urea marcata – andrebbe eseguito entro 4-8 settimane dall’emorragia. Secondo le linee guida del Second Asian Pacific Consensus, il test non invasivo più preciso è quello del respiro all’urea marcata. È importante sottolineare che, a causa delle modifiche apportate dalla casa produttrice, che possono influenzare l’affidabilità di questo test, è necessaria una conferma di validità a livello locale²².

Trattamento

Tra le indicazioni per il trattamento dell’infezione da H. pylori si cita malattia ulcerosa peptica attiva, presenza in anamnesi di malattia ulcerosa peptica senza precedente trattamento per infezione da H. pylori, linfoma gastrico MALT di basso grado, precedente resezione endoscopica di early gastric cancer e dispepsia non investigata.

Nei pazienti con emorragia gastrointestinale, il trattamento dell’infezione ha mostrato di ridurre la percentuale di risanguinamento del 17% rispetto a quanto ottenuto con il trattamento esclusivamente mirato alla cura dell’ulcera. Nei pazienti senza emorragia sottoposti con successo a terapia di eradicazione dell’H. pylori, i tassi di remissione dopo 12 mesi sono circa del 97% nei pazienti con ulcera gastrica e del 98% in quelli con ulcera duodenale¹⁰.

L’eradicazione dell’H. pylori è l’obiettivo primario della terapia nei pazienti positivi al batterio con ulcera attiva o precedentemente documentata²³. L’eradicazione guarisce l’ulcera, migliorando la sintomatologia dei pazienti. Una revisione Cochrane ha rilevato che l’eradicazione dell’H. pylori riduce la recidiva di ulcere gastriche e duodenali²⁴. All’eradicazione del batterio, inoltre, può essere associata una riduzione del rischio di sviluppare un carcinoma gastrico¹². In base al Maastricht Consensus Report, per i regimi di trattamento dell’H. pylori sarebbe ottimale ottenere un tasso di eradicazione minimo dell’80%²⁵. Questi regimi, inoltre, dovrebbero minimizzare la resistenza antimicrobica.

Agenti Farmacologici

Farmaci antisecretori: gli H₂ antagonisti sono associati a minori tassi di eradicazione e non dovrebbero quindi sostituire i PPI²³. Ruolo dei PPI è di aumentare l’attività e stabilità antibiotica, aumentando il pH intragastrico²³. L’H. pylori si riproduce quando il PPI aumenta il pH a 6 o più, condizione che rende il batterio più sensibile alla amoxicillina²⁶. I PPI inibiscono la secrezione acida e sono più efficaci quando assunti da 30 a 60 minuti prima dei pasti.

Antibiotici: nel trattamento dell’infezione da H. pylori vengono impiegati molti antibiotici dalle diverse caratteristiche. I sali di bismuto hanno un effetto antimicrobico topico²³. L’amoxicillina inibisce la sintesi della parete cellulare batterica e ha un basso livello di resistenza. La claritromicina, un macrolide e forte inibitore del CYP3A4, si lega ai ribosomi e inibisce la sintesi proteica. È risaputo che i batteri possono sviluppare canali di efflusso per la claritromicina, impedendole di legarsi ai ribosomi; l’uso diffuso di questo farmaco per il trattamento delle infezioni delle alte vie respiratorie ha quindi portato a un aumento della resistenza alla claritromicina²⁷. Il metronidazolo provoca delle rotture del DNA a doppia elica e porta alla morte cellulare. L’aumento del dosaggio e della durata d’impiego del metronidazolo può parzialmente risolvere il problema della resistenza al farmaco. Il metronidazolo inibisce il CYP3A4, il CYP2C9 e l’aldeide deidrogenasi (ALDH, Aldehyde Dehydrogenase). In presenza di alcol, l’inibizione porta a elevati livelli di acetaldeide nel sangue e a una reazione disulfiram-simile²⁶. I fluorochinoloni provocano la morte cellulare inibendo la girasi, un enzima che serve per la duplicazione del DNA; l’uso eccessivo di fluorochinoloni, tuttavia, ha portato a un amento delle percentuali di resistenza, che in alcune aree raggiungono il 20%^25,26. La tetraciclina inibisce la sintesi proteica e le percentuali di resistenza sono basse. La rifabutina inibisce la RNA polimerasi DNA dipendente e l’avvio della trascrizione, impedendo la sintesi proteica.

Regimi Farmacologici per l’Eradicazione dell’H. pylori

Non esiste alcun farmaco che, singolarmente, sia in grado di raggiungere un tasso di eradicazione ottimale e la maggior parte dei regimi terapeutici include due antibiotici oltre a un PPI (Tabelle 1 e 2)¹⁰. La triplice terapia, più comunemente raccomandata per l’eradicazione dell’H. pylori, consiste in un PPI, 1 g
di amoxicillina due volte al giorno e 500 mg di claritromicina due volte al giorno per 7-14 giorni²⁷. Gli inibitori della pompa protonica lansoprazolo (30 mg), omeprazolo (20 mg), pantoprazolo (40 mg), rabeprazolo (20 mg) due volte al giorno e esomeprazolo (40 mg una volta al giorno) sono tutti efficaci ai fini del trattamento dell’H. pylori¹⁰. A oggi, il dexlansoprazolo non ha ricevuto l’indicazione per l’eradicazione di questo batterio. Nei pazienti allergici alla penicillina, il metronidazolo può sostituire l’amoxicillina. In origine, la triplice terapia raggiungeva percentuali di eradicazione pari al 90%; tali percentuali, tuttavia, sono scese al di sotto del 70-80% in alcune aree. Si pensa che la resistenza alla claritromicina sia il fattore che maggiormente contribuisce a questa tendenza²⁸. Una metanalisi ha evidenziato una riduzione di quasi il 60% in presenza di resistenza alla claritromicina²⁷.

In aree con elevata resistenza alla claritromicina (>20%), la quadruplice terapia rappresenta un’opzione valida di terapia iniziale⁸. Questa consiste nella somministrazione di un PPI, 525 mg di bismuto, 250 mg di metronidazolo e 500 mg di tetraciclina, il tutto quattro volte al giorno per 10-14 giorni. Uno studio recente ha confrontato l’eradicazione dell’H. pylori tramite quadruplice terapia per 10 giorni rispetto all’impiego della triplice terapia con amoxicillina e claritromicina per 7 giorni (invece dei 14 giorni più frequentemente suggeriti). Il tasso di eradicazione per la quadruplice terapia era del 93%, contro il 68% della triplice terapia. La quadruplice terapia andrebbe considerata come terapia di prima linea nelle aree con elevata resistenza alla claritromicina²⁹.

Come regime iniziale, in alternativa alla triplice terapia, è stata proposta la terapia sequenziale (Tabella 2). Essa consiste in un PPI più 1 g di amoxicillina due volte al giorno per 5 giorni, seguiti da un PPI, 500 mg di claritromicina e metronidazolo due volte al giorno per altri 5 giorni. Il razionale dell’impiego della terapia sequenziale è che l’amoxicillina raramente promuove resistenza²³.L’amoxicillina viene inizialmente impiegata per ridurre il carico batterico nello stomaco al fine di migliorare l’efficacia della claritromicina e del metronidazolo²⁷. In una metanalisi di 10 studi randomizzati, la terapia sequenziale ha raggiunto un tasso di eradicazione del 93,4% contro il 76,9% della triplice terapia³⁰. Se da un lato i risultati paiono promettenti, dall’altro la maggioranza dei dati che includono la terapia sequenziale sono arrivati da studi effettuati in Italia. Studi condotti in Thailandia, Spagna e a Taiwan hanno dimostrato l’efficacia della terapia sequenziale; altri studi, per contro, condotti a Panama, in Francia e in Corea non sono riusciti a dimostrare l’esistenza di una differenza significativa tra la triplice terapia standard e quella sequenziale³¹. Uno studio recente condotto in America Latina ha posto a confronto 14 giorni di triplice terapia e 10 giorni di terapia sequenziale; il tasso di eradicazione è stato dell’82,2% per la triplice terapia e del 76,5% per quella sequenziale³².

Poiché la resistenza antimicrobica varia a livello geografico, occorrono nuovi studi che confermino la validità della terapia sequenziale nel tempo. La terapia sequenziale, inoltre, prevede l’uso simultaneo del metronidazolo e della claritromicina per l’eradicazione dell’H. pylori. Il fallimento del trattamento con tale regime può portare allo sviluppo di resistenza a uno o a entrambi i farmaci e limitare l’impiego di altri regimi per i trattamenti di seconda linea²⁸. La levofloxacina può giocare un ruolo nel trattamento iniziale e rappresenta un’opzione per la terapia di seconda linea²⁸. I tassi di eradicazione variano dal 72% al 96%; la resistenza alla levofloxacina, tuttavia, è in aumento, soprattutto nei paesi con un elevato consumo di fluorochinoloni. Per il momento, si raccomanda l’uso della levofloxacina solo nelle aree con nota bassa resistenza ai fluorochinoloni³¹.

Conferma dell’Eradicazione

Si raccomanda di confermare l’eradicazione dell’infezione da H. pylori nei pazienti sottoposti a un intervento per early gastric cancer, in quelli che hanno avuto un’ulcera associata al batterio o linfoma gastrico MALT, nonché nei pazienti i cui sintomi persistono dopo il trattamento⁸. Per ottenere tale conferma si può ricorrere al test del respiro all’urea marcata o alla ricerca degli antigeni dell’H. pylori nelle feci, da eseguire almeno 4 settimane dopo il completamento della terapia⁸. L’uso di PPI va interrotto prima dell’esecuzione del test del respiro per evitare risultati falsi positivi¹⁷. Il test del respiro all’urea marcata ha mostrato una sensibilità del 94% e una specificità del 95%; la ricerca degli antigeni nelle feci, invece, si è dimostrata meno sensibile e meno specifica²⁵. L’endoscopia rappresenta un mezzo alternativo di conferma dell’eradicazione del batterio. Una volta eradicato l’H. pylori, non è più necessario proseguire la terapia antisecretoria di mantenimento per prevenire sanguinamenti ricorrenti delle ulcere peptiche³³.

Gestione dell’Insuccesso Terapeutico

Il fallimento della terapia di eradicazione dell’H. pylori viene suggerito quando i sintomi persistono o ricorrono entro 14 giorni dalla fine del trattamento iniziale²³. Una scarsa adesione al regime farmacologico proposto, resistenza antimicrobica, uso di FANS e fumo sono i fattori associati all’insuccesso terapeutico²³. Gli antibiotici non usati inizialmente per combattere l’infezione da H. pylori andrebbero impiegati per trattare i casi di insuccesso terapeutico.

Dopo diversi cicli di terapia per l’eradicazione dell’H. pylori non andati a buon fine, un’ulcera viene considerata refrattaria alla terapia²³. Si raccomanda di sottoporre i pazienti refrattari alla terapia a endoscopia per confermare la mancata guarigione di un’ulcera, escludere diagnosi di malignità e valutare lo stato dell’infezione da H. pylori. Nei pazienti nei quali l’infezione da H. pylori persista e si ritenga appropriata l’eradicazione, andrebbe considerata la possibilità di ottenere una coltura e di determinare la sensibilità dell’H. pylori. La levofloxacina o la rifabutina - un farmaco antitubercolare - possono essere combinati con un PPI e l’amoxicillina per il trattamento dell’infezione da H. pylori nei pazienti oggetto di insuccesso terapeutico⁸. Studi condotti sul trattamento con rifabutina hanno mostrato un tasso di eradicazione pari al 79% per la terapia di terza linea²⁸. Questo farmaco, tuttavia, è associato a resistenza al Mycobacterium tuberculosis⁸. Il furazolidone, un derivato del nitrofurano, ha efficacia antibatterica contro i batteri Gram negativi. Combinato con l’amoxicillina o la levofloxacina e un PPI, il trattamento con furazolidone nella terapia di eradicazione di terza linea o successive porta a tassi di eradicazione compresi tra il 57% e il 65%; il farmaco non è però più disponibile negli Stati Uniti, a causa dei suoi effetti collaterali^12,28.

Linee Guida

Attualmente vengono usate due principali linee guida: il Maastricht Consensus Report (MCR) e l’American College of Gastroenterology Clinical Guideline (ACGCG) sull’infezione da H. pylori. L’MCR raccomanda la triplice terapia con un PPI, claritromicina e amoxicillina o metronidazolo per 14 giorni. Se la resistenza alla claritromicina è inferiore a una percentuale compresa tra il 15 e il 20%, la triplice terapia viene suggerita come trattamento iniziale. Nei ceppi suscettibili, la combinazione PPI, claritromicina e metronidazolo ha avuto un tasso di eradicazione del 97%, rispetto all’88% della combinazione PPI, claritromicina e amoxicillina; i tassi di eradicazione per H. pylori resistente alla claritromicina sono crollati al 50 e 18%, rispettivamente; nel caso di H. pylori resistente al metronidazolo, invece, le percentuali di eradicazione erano del 72 e 97%, rispettivamente. La quadruplice terapia contenente bismuto rappresenta un’alternativa per la terapia iniziale; se non impiegata in tal senso, è comunque il trattamento di seconda linea preferito. La quadruplice terapia ha ottenuto un tasso di eradicazione del 64%. Levofloxacina e rifamicina vengono elencati come trattamenti di terza linea e si incoraggia l’esecuzione di test di sensibilità²⁵.

L’ACGCG raccomanda l’uso della triplice terapia con un PPI, claritromicina e amoxicillina o metronidazolo per 14 giorni. La triplice terapia protratta per 14 giorni ha una confermata superiorità rispetto al trattamento della durata di 7 giorni. La quadruplice terapia con un PPI o un H₂ antagonista, bismuto, metronidazolo e tetracicline per 10-14 giorni è quella preferita nei pazienti trattati in precedenza con un antibiotico macrolide o in quelli con accertata allergia alla penicillina¹⁰. Nella quadruplice terapia, i PPI hanno una maggiore efficacia rispetto agli H₂ antagonisti nei pazienti con ceppi di H. pylori resistenti al metronidazolo. La terapia sequenziale necessita di convalida negli Stati Uniti prima che l’ACGCG ne raccomandi l’uso come terapia iniziale. Il trattamento dei pazienti con infezione da H. pylori persistente include la quadruplice terapia per 7-14 giorni o la triplice terapia con levofloxacina per 10 giorni; quest’ultima, tuttavia, richiede anch’essa conferma negli Stati Uniti¹⁰.

Trattamento degli Effetti Collaterali

La terapia di eradicazione dell’H. pylori è associata a un numero statisticamente più significativo di eventi avversi rispetto al trattamento antisecretorio, con placebo o a nessun trattamento, il tutto in base a quanto rilevato da una review Cochrane²⁴. Il 22% dei pazienti nel gruppo di eradicazione dell’H. pylori ha sofferto di effetti collaterali, contro l’8% del gruppo di confronto. Nausea, vomito, dolori addominali, cefalea e diarrea sono i più comuni effetti collaterali associati al trattamento dell’H. pylori. L’uso di metronidazolo e claritromicina può causare alterazioni del gusto. Poiché il metronidazolo può provocare una reazione disulfiram-simile quando combinato con l’alcol, ai pazienti andrebbe consigliato di sospendere il consumo di bevande alcoliche. La tetraciclina è associata a fotosensibilità e può causare decolorazione dei denti nei bambini. Il bismuto è associato ad annerimento delle feci e della lingua. La levofloxacina riporta un’avvertenza circa il possibile aumento del rischio di tendiniti, che potrebbe non risolversi con la sospensione dell’uso del farmaco²⁸. Durante o dopo il trattamento può insorgere candidosi vaginale.

Mentre i PPI possono alterare la biodisponibilità dei farmaci somministrati per via orale a causa di un aumento del pH intragastrico e alcuni PPI inibiscono la via epatica del CYP2C19, una revisione dei database della FDA ha rilevato limitate interazioni farmacologiche con i PPI. La FDA, tuttavia, raccomanda di evitare la co-somministrazione di clopidogrel e omeprazolo o esomeprazolo, perché la loro combinazione può ridurre l’efficacia del clopidogrel²³.

Probiotici

I probiotici sono organismi microbici vivi che possono parzialmente normalizzare la flora intestinale. È stato dimostrato che i probiotici riducono il rischio di effetti collaterali associati al trattamento dell’H. pylori³⁴. Inoltre, sono state riportate elevate percentuali di eradicazione del batterio²⁸. Gli effetti dei probiotici sui tassi di eradicazione e sugli eventi avversi sono stati esaminati in una meta-analisi a opera di Tong e coll.³⁴. Il tasso di eradicazione per la triplice terapia più probiotici è stato dell’ 83,6%, rispetto al 74,8% della triplice terapia senza probiotici. Nella stessa meta-analisi, i probiotici avevano un impatto positivo sulla diarrea e sulle alterazioni del gusto³⁴.

Aderenza alla Terapia

Molteplicità di farmaci, elevata frequenza di somministrazione, effetti collaterali e costi sono tutti aspetti che influenzano negativamente l’aderenza alla terapia²³. Una scarsa aderenza è associata a resistenza antibiotica e a più bassi livelli di eradicazione; è quindi essenziale sottolineare l’importanza di portare a termine il trattamento esattamente secondo quanto prescritto²⁸. Il documentare le istruzioni impartite ai pazienti può rivelarsi importante ai fini del miglioramento dell’aderenza.

Il ruolo del farmacista

Efficacia, resistenza antibiotica, costi, profilo degli effetti collaterali, allergie e semplicità di somministrazione andrebbero presi in considerazione al momento di scegliere un regime terapeutico personalizzato per un paziente affetto da H. pylori. La quadruplice terapia con bismuto potrebbe essere il trattamento di scelta quando sono i costi il fattore più importante da tenere in considerazione; questo, tuttavia, è il regime più ampio e complesso da gestire²³.I pazienti affetti da malattia ulcerosa peptica dovrebbero eliminare o ridurre stress, consumo di sigarette, alcol, FANS e altri farmaci associati a rischio di dispepsia, nonché evitare alimenti e bevande che contribuiscono a peggiorare i sintomi della dispepsia o dell’ulcera. Il farmacista dovrebbe valutare il consumo da parte del paziente di alcol e contraccettivi orali e fornirgli una consulenza adeguata. Gli antibiotici possono ridurre l’efficacia dei contraccettivi orali. Andrebbero verificate anche eventuali allergie e il tipo di reazione alla penicillina. Occorre che il farmacista spieghi perché si combinano antibiotici e farmaci antiulcera, quando e come assumere i farmaci, quali effetti collaterali aspettarsi e l’importanza dell’aderenza al trattamento prescritto.

Quando i pazienti conoscono bene la propria malattia e l’importanza di rispettare il regime terapeutico proposto, si evidenziano chiari miglioramenti tanto nell’aderenza alla terapia quanto nell’eradicazione dell’infezione²⁸. I pazienti dovrebbero rivolgersi al proprio medico in caso di sangue nelle feci, vomito o dolori addominali o se i sintomi persistono o si ripresentano dopo la terapia di eradicazione dell’H. pylori. L’eradicazione di questo batterio offre ai farmacisti un ruolo ben definito.