Infertilità Femminile: Cause e Trattamenti

Revisione scientifica: Dr. Maurizio Barbieri, Dirigente medico, 2^a Clinica Ostetrica e Ginecologica dell’Università degli Studi di Milano, Fondazione Policlinico Mangiagalli Regina Elena - Milano

Autori: Jennifer L. Gibson, PharmD Medical Writer and Editor Marietta, Georgia

Executive summary

Il termine ‘infertilità’ definisce la riduzione della capacità di concepire una gravidanza rispetto alla popolazione generale.

Nelle indagini relative all’infertilità, è indispensabile una valutazione anamnestica dettagliata senza trascurare patologie pregresse o concomitanti così come l’esposizione a sostanze tossiche. Sono necessari un esame obiettivo completo ed esami di laboratorio.

Le tecniche di procreazione assistita sono utilizzate nelle coppie con patologia tubarica, endometriosi, disturbi della spermatogenesi o della motilità degli spermatozoi e, infine, nei casi d’infertilità ‘sine causa’.

Scopo dell’attività

Migliorare la comprensione delle forme d’infertilità femminile e analizzare le opzioni terapeutiche attualmente disponibili.

Obiettivi formativi

Dopo aver completato la seguente monografia di aggiornamento, il farmacista dovrebbe essere in grado di:

• rivedere i concetti relativi all’anatomia e fisiologia della riproduzione umana;
• identificare i fattori che influenzano la fertilità femminile;
• discutere le cause dell’infertilità;
• descrivere le opzioni terapeutiche farmacologiche e non farmacologiche per la cura dell’infertilità femminile.

 Con il termine infertilità di coppia s’intende un’involontaria riduzione della capacità di concepire una gravidanza rispetto alla popolazione generale^1-2, mentre con il termine sterilità s’intende la completa incapacità di concepire¹. Posto che nelle coppie normalmente fertili il tasso di concepimento mensile (fecondità) è il 20-25%^2-4, per la maggior parte delle coppie ‘infertili’ sarebbe più corretto utilizzare il termine ‘subfertilità’, in quanto il concepimento risulta difficoltoso ma non impossibile.

Negli Stati Uniti, il 10-15% delle coppie in età riproduttiva ha problemi d’infertilità^3-6; in Italia il problema riguarda il 20-25% delle coppie. Fisiologicamente ogni donna ha un picco massimo di fertilità a 25 anni^1,4, che, dopo i 30 anni, inizia a diminuire progressivamente² e si riduce drasticamente dopo i 40⁴. Tra le donne in età riproduttiva desiderose di prole, circa il 50% concepirà entro 3 mesi, il 75% entro 6 mesi e il 90% entro 12 mesi².

L’infertilità interessa approssimativamente 2,1 milioni di coppie sposate negli Stati Uniti⁷ e solo la metà di quelle che richiedono un trattamento riuscirà a ottenere una gravidanza⁵.

I requisiti per il concepimento

Keypoint: Per il concepimento spontaneo della gravidanza, la donna deve essere in grado di ovulare e l’ovulo deve poter migrare attraverso le tube di Falloppio per essere fecondato da uno spermatozoo. L’uomo deve essere in grado di produrre e di eiaculare un liquido seminale che contenga un numero adeguato di spermatozoi normali per morfologia e mobilità e che deve poter migrare attraverso un apparato genitale femminile privo di ostacoli. L’ovulo fecondato deve poter migrare nella cavità uterina e impiantarsi nell’endometrio.

Keywords: Concepimento fisiologia, ciclo mestruale, ormoni sessuali, GnRH (ormone rilasciante le gonadotropine), FSH (ormone follicolo-stimolante), LH (ormone luteinizzante), fase follicolare, fase luteale, hCG (gonadotropina corionica umana), infertilità-eziologia

Per il concepimento spontaneo della gravidanza la donna deve ovulare, deve cioè produrre e rilasciare a livello ovarico un ovulo maturo. L’ovulo liberato nella cavità pelvica deve quindi poter migrare attraverso le tube di Falloppio. L’uomo, peraltro, deve produrre ed eiaculare un numero adeguato di spermatozoi normali per morfologia e mobilità. Lo sperma dalla vagina non deve incontrare ostruzioni nell’apparato genitale femminile per poter raggiungere e attraversare l’utero e successivamente le tube di Falloppio, dove avviene la fecondazione. L’ovulo fecondato deve migrare dalle tube alla cavità uterina per impiantarsi nell’endometrio^1,8. Un problema in una qualunque di queste fasi del processo riproduttivo può causare infertilità¹.

La produzione ormonale femminile è essenziale ai fini di un’adeguata capacità riproduttiva. Durante la fase follicolare del ciclo mestruale, che dura approssimativamente per tutta la prima metà del ciclo, l’ipotalamo rilascia l’ormone rilasciante le gonadotropine (Gonadotropin-Releasing Hormone,GnRH) e stimola l’ipofisi anteriore a secernere l’ormone follicolo-stimolante (Follicle-Stimulating Hormone, FSH). Il FSH controlla la crescita del follicolo che contiene un uovo (o ovocita) immaturo⁷. Raggiunta la maturazione del follicolo, si verifica, a livello ipofisario, un aumento improvviso dell’ormone luteinizzante (LH, Luteinizing Hormone) che induce l’ovulazione (rilascio dell’ovulo maturo) e segna l’inizio della fase luteale, che durerà per tutto il resto del ciclo mestruale^7,8. Il follicolo rotto si trasforma in corpo luteo e inizia a produrre progesterone, un ormone che predispone l’endometrio all’impianto della gravidanza e che supporta la gravidanza nelle settimane iniziali. Se uno spermatozoo feconda un ovocita, l’impianto della gravidanza avviene, in genere, 5 - 7 giorni dopo l’ovulazione. Subito dopo la fecondazione si verifica una rapida replicazione della cellula fecondata, dalla quale originano cellule trofoblastiche le quali producono gonadotropina corionica umana (human Chorionic Gonadotropin, hCG) che ha lo scopo di mantenere attivo il corpo luteo. La produzione ormonale da parte del corpo luteo è essenziale nelle prime 8 settimane di gestazione; senza di essa, infatti, la gravidanza non può continuare⁷.

Se l’ovulazione non è seguita dalla fecondazione, l’hCG è assente e il corpo luteo va incontro a una fisiologica involuzione. La degenerazione del corpo luteo determina la rapida diminuzione dei livelli di estrogeni e di progesterone che esita infine nella comparsa del flusso mestruale.

Nella maggior parte delle donne il ciclo ha una durata variabile da 24 a 28 giorni e le mestruazioni occupano i primi 3-7 giorni. Al di sotto dei 35 anni, una storia di cicli mestruali regolari è, in genere, indice di cicli ovulatori. Un ciclo lungo è spesso associato ad anovulazione (assenza di ovulazione). Un ciclo breve può essere ovulatorio, ma può anche suggerire una fase follicolare inadeguata che determina uno sviluppo endometriale insufficiente, oppure può indicare una fase luteale deficitaria, incompatibile con la prosecuzione della gravidanza⁷.

Fattori che influenzano il concepimento

L’età dei partner, la frequenza dei rapporti sessuali e il tempo trascorso dall’inizio della ricerca di gravidanza sono fattori che influenzano il concepimento¹.L’età della donna è il fattore di maggior importanza ai fini del successo del concepimento: il numero crescente di donne che scelgono di posticipare la gravidanza ha determinato un significativo aumento dei casi d’infertilità femminile. L’età ha, infatti, una ricaduta negativa sulla riserva ovarica e, inoltre, nelle donne in età più avanzata l’indice di massa corporea (Body Mass Index, BMI) è maggiore rispetto alle donne più giovani, così come uno stile di vita più stressante e rapporti sessuali meno frequenti; tutti questi fattori contribuiscono a una ridotta capacità di concepire⁹.

L’età influenza il tipo d’infertilità: al sopra dei 35 anni difficilmente dipende da disfunzioni ovulatorie, mentre la probabilità è doppia per le forme ‘sine causa’ oppure da fattore tubarico⁹.

La fertilità è inoltre influenzata dal BMI e dallo stile di vita, inclusi il consumo di alcol, caffeina, l’uso di stupefacenti e le terapie farmacologiche⁴. Tra questi, l’obesità rappresenta uno dei fattori più significativi, interessando circa la metà della popolazione generale¹⁰. L’obesità si associa a molte patologie mediche e a disturbi a livello sociale e psicologico¹¹.

Le donne obese hanno un rischio d’infertilità maggiore rispetto alle normopeso¹⁰. L’obesità femminile è correlata ad anovulazione o a oligo-ovulazione (ovulazione infrequente o irregolare) e associata ad almeno il 30% di casi di sindrome dell’ovaio policistico (Polycystic Ovary Syndrome, PCOS), una delle cause principali d’infertilit๹. L’aumento ponderale e l’obesità peggiorano le irregolarità mestruali associate alla PCOS; al contrario, la perdita di peso migliora le caratteristiche del ciclo¹². Il tessuto adiposo immagazzina steroidi liposolubili, inclusi gli androgeni, determinando concentrazioni steroidee superiori al normale rispetto a quelle degli individui normopeso; inoltre, a seguito dell’aumentata metabolizzazione degli androgeni nelle cellule adipose (per azione degli enzimi 3-betadeidrogenasi, 17-beta-idrossideidrogenasi e aromatasi) aumentano i livelli ematici di estradiolo che influenzano negativamente l’ipotalamo, alterando il rilascio del GnRH e riducendo la secrezione ipofisaria di LH e FSH, alterazioni responsabili dei cicli anovulatori¹¹.

Cause di infertilità

Keypoint: L’infertilità può essere causata da fattori maschili, fattori femminili o da una combinazione di entrambi. In genere, la ricerca delle cause d’infertilità inizia successivamente dopo 1 anno di rapporti non protetti senza ottenere una gravidanza.

Keywords: Infertilità eziologia, infertilità femminile, infertilità maschile, ipogonadismo, sindrome dell’ovaio policistico, PCOS, endometriosi, malattia infiammatoria pelvica

L’infertilità può essere causata da fattori maschili, fattori femminili o dalla combinazione di entrambi. La Tabella 1^2,4,6 riassume le principali cause di infertilità. In circa un terzo delle coppie, le cause che contribuiscono all’infertilità sono plurime¹. Disturbi ovulatori, tra i quali l’anovulazione, sono causa del 10 - 15% dei casi d’infertilità negli Stati Uniti^2,4 e si manifestano solitamente con oligomenorrea (non più di 8 cicli mestruali all’anno) o amenorrea (assenza di mestruazioni). Questo tipo di disfunzione ovarica può essere il risultato di disturbi endocrini o metabolici, tra i quali l’ipogonadismo (la riduzione patologica del funzionamento delle gonadi). L’ipogonadismo può avere origine gonadica (ipogonadismo primario – ipogonadismo ipogonadotropo) o ipofisaria, oppure ipotalamica (ipergonadismo secondario – ipogonadismo ipergonadotropo)⁴.

L’ipogonadismo ipogonadotropo può essere causato da sindromi genetiche, amenorree da disturbi alimentari, intenso esercizio fisico, stress dovuto a malattia sistemica, chirurgia ipofisaria, irradiazione craniale, tumori del sistema nervoso centrale e iperprolattinemia⁴. Anche alcuni farmaci possono causare ipogonadismo: gli oppioidi, le fenotiazine, il risperidone (bloccando il rilascio della dopamina che inibisce la secrezione di prolattina⁸) e gli steroidi androgenici anabolizzanti che causano iperandrogenismo e irregolarità mestruali⁴.

L’ipogonadismo secondario (ipogonadismo ipergonadotropo) include l’insufficienza ovarica prematura (POF), caratterizzata, nelle donne al di sotto dei 40 anni di età, dalla carenza di steroidi sessuali, gonadotropine elevate e amenorrea. La POF può essere causata da anomalie cromosomiche o genetiche, malattie autoimmuni, infezioni virali, chirurgia pelvica, chemioterapia e radioterapia. Nelle donne affette da ipogonadismo ipergonadotropo è indicata la terapia ormonale sostitutiva per indurre le mestruazioni e ridurre il rischio di osteoporosi, ma la sua efficacia ai fini del miglioramento della fertilità non è stata provata⁴.

La PCOS è una patologia endocrina comunemente associata all’infertilità e, per poter concepire una gravidanza, è spesso necessario ricorrere a specifiche terapie dell’infertilità^12,13. La PCOS viene definita dalla presenza di due o più dei seguenti fattori: irregolarità mestruali, ovaio policistico (diagnosticato con ecografia pelvica) e iperandrogenismo clinico o biochimico, dopo aver escluso altre cause d’iperandrogenismo⁴. La PCOS è il disturbo endocrinologico prevalente tra le giovani donne in età fertile, con un’incidenza del 6-10%; è responsabile del 70% dei casi di subfertilità anovulatoria e rappresenta la causa più comune d’infertilità curabile. Diagnosticare la PCOS è importante, non solo ai fini della fertilità, ma anche per gli esiti a lungo termine derivanti dalla resistenza insulinica e dalla sindrome metabolica⁴.

Le malattie pelviche sono causa del 30-40% dei casi d’infertilità negli Stati Uniti^2,4 e la patologia tubarica è responsabile del 20% dei casi⁴. Le infezioni pelviche, soprattutto gonorrea e clamidia (infezione sessualmente trasmissibile tra le più comuni, causata da un batterio, Chlamydia trachomatis), possono danneggiare irreversibilmente le tube di Falloppio, così come qualsiasi condizione infiammatoria della pelvi può portare alla formazione di aderenze che compromettono l’integrità tubarica^4,7. L’incidenza di patologia tubarica è pari al 10% dopo un episodio d’infiammazione pelvica e sale al 75% dopo 3 episodi; le conseguenti anomalie anatomiche delle tube pregiudicano l’incontro tra spermatozoo e ovocita⁴. Peraltro l’anamnesi positiva per dismenorrea grave può indicare la presenza di anomalie dell’apparato genitale o dell’utero, quali malformazioni congenite, fibromi, adenomiosi o stenosi del collo uterino⁷.

L’endometriosi è considerata una causa indipendente d’infertilità⁶ sebbene non sia ancora stato identificatoun nesso causale con l’infertilità⁴. L’endometriosi grave può causare aderenze pelviche e alterare l’anatomia pelvica⁷. L’endometriosi lieve e minima può provocare anomalie endocrine e ovulatorie⁴; nei casi più lievi il liquido peritoneale può essere alterato dalla presenza di fattori infiammatori (macrofagi, citochine e fattori di crescita^4,7) responsabili di disfunzione luteale, insufficiente sviluppo embrionale e mancato impianto.

La fecondità nelle donne affette da endometriosi è pari al 2-3%⁴. Globalmente, dal 5 al 6% delle donne infertili soffrono di endometriosi⁹ e l’incidenza di questa patologia tra le donne infertili è più elevata (25-48%) rispetto al resto delle donne in età fertile^4,7.

La fertilità è influenzata anche da fattori maschili. L’anomala produzione di liquido seminale è responsabile del 30-40% dei casi d’infertilità negli Stati Uniti^2,4 e l’anomalo trasporto dello sperma attraverso il canale cervicale è responsabile del 10-15% dei casi d’infertilità². Il restante 10-20% dei casi d’infertilità negli Stati Uniti è ‘sine causa’ nota². I fattori uterini e cervicali correlati all’infertilità non sono comuni e sono solitamente classificati come cause di ‘infertilità inspiegata’⁴. Tra le anomalie uterine, le malformazioni congenite, i leiomiomi (detti impropriamente anche fibromi), le aderenze intrauterine e i polipi endometriali, solitamente, interferiscono sull’evoluzione della gravidanza, non tanto sul concepimento. I fattori cervicali che influenzano la riproduzione riguardano la quantità e la qualità del muco cervicale e risentono degli effetti del fumo di sigarette, del consumo di tabacco^4,6 e dell’uso di lubrificanti vaginali⁸.

In genere, la ricerca delle cause d’infertilità inizia successivamente a 1 anno di rapporti non protetti senza ottenere una gravidanza^6,14. Indagini più precoci possono essere giustificate da un’anamnesi significativa, come nei casi di malattia infiammatoria pelvica, amenorrea o se la donna ha un’età superiore ai 35 anni⁶.

Valutazione dell’infertilità e diagnosi

Keypoint: Nelle indagini relative all’infertilità, l’iniziale valutazione della donna include un esame dettagliato della storia clinica precedente, dei cicli mestruali, delle precedenti gravidanze, delle pratiche sessuali, dell’esposizione a malattie sessualmente trasmesse, delle terapie farmacologiche, dell’esposizione a sostanze tossiche, dell’uso di sostanze stupefacenti e degli eventuali interventi chirurgici precedenti, così come un esame obiettivo completo ed esami di laboratorio.

Keywords: Infertilità diagnosi, isterosalpingografia, temperatura basale, progesterone, prolattina

Nelle indagini relative all’infertilità, l’iniziale valutazione della donna include un esame dettagliato della storia clinica precedente, dei cicli mestruali, delle precedenti gravidanze, delle pratiche sessuali, dell’esposizione a malattie sessualmente trasmesse, delle terapie farmacologiche, dell’esposizione a sostanze tossiche, dell’uso di sostanze stupefacenti e degli eventuali interventi chirurgici precedenti, così come un esame obiettivo completo ed esami di laboratorio⁶.

I principali test diagnostici per l’infertilità femminile includono la documentazione dell’ovulazione e l’isterosalpingografia per valutare la pervietà tubarica^2,9. Il rilevamento della temperatura corporea basale (TB) è un esame semplice per valutare l’ovulazione. La TB è più elevata quando aumentano i valori ematici di progesterone, quindi il rialzo stabile della TB indica l’avvenuta ovulazione. Per valutare l’ovulazione si possono misurare anche i livelli sierici di progesterone: valori di progesterone >5 ng/ml sono indicativi di ovulazione; nella fase media luteale, valori di progesterone >10 ng/ml indicano un’adeguata funzionalità ormonale².

L’isterosalpingografia è un esame radiografico della cavità uterina, usato per valutare l’anatomia interna della pelvi e della cavità uterina e la pervietà delle tube. Per valutare l’anatomia della pelvi, la presenza di aderenze e di endometriosi può essere utile eseguire una laparoscopia⁴. Altri test diagnostici disponibili sono: dosaggio della prolattina sierica e dell’ormone tireostimolante, biopsia endometriale in tarda fase luteale, test immunologici (anticorpi antisperma) e coltura batterica del muco cervicale e del liquido seminale².

Opzioni terapeutiche per la cura dell’infertilità

Keypoint: L’obiettivo del trattamento dell’infertilità è quello di consentire una gravidanza che termini con la nascita di un bambino sano. Il trattamento dovrebbe ridurre al minimo i costi, lo stress e il disagio fisico della paziente.

Keywords: Infertilità terapia, obesità, modulatori selettivi dei recettori estrogenici, SERM, clomifene, metformina, inibitori dell’aromatasi, letrozolo, anastrozolo, gonadotropine, hCG, GnRH pulsatile, agonisti dopaminergici, bromocriptina, cabergolina.

L’obiettivo del trattamento dell’infertilità è quello di consentire una gravidanza che esiti con la nascita di un bambino sano. Il trattamento, inoltre, dovrebbe ridurre al minimo i costi, lo stress e il disagio fisico della paziente. La scelta del tipo di trattamento dovrebbe basarsi sull’età, sulla causa d’infertilità, sui fattori di rischio e sul rapporto costi-benefici della terapia⁸.

Infertilità correlata a obesità

La perdita di peso rappresenta la pietra miliare del trattamento dell’infertilità femminile legata all’obesit๹: è la terapia meno costosa e più efficace per il trattamento dell’anovulazione nelle pazienti obese con o senza PCOS^4,10,11.

La perdita di peso e il cambiamento dello stile di vita andrebbero avviate prima di tentare il concepimento o il trattamento dell’infertilit๹. Il calo ponderale è considerato la terapia di prima linea nelle donne obese, prima di iniziare l’induzione dell’ovulazione o le tecniche di riproduzione assistita^4,10. Qualora il cambiamento nello stile di vita non fosse sufficiente nell’arco di 3-6 mesi per indurre un’ovulazione, andrà presa in considerazione la terapia farmacologica⁴.

Induzione dell’ovulazione

L’induzione dell’ovulazione è il trattamento d’elezione per le pazienti con disturbi dell’ovulazione o affette da infertilità inspiegata⁷. L’induzione dell’ovulazione non andrebbe mai tentata prima di aver escluso la presenza di gravi patologie che impediscono la gravidanza, come le patologie tiroidee^1,6. Tra le opzioni terapeutiche disponibili ricordiamo i modulatori selettivi dei recettori estrogenici (Selective Estrogen Receptor Modulators, SERM), gli inibitori dell’aromatasi e la terapia a base di gonadotropine⁷. Gli agonisti della dopamina possono essere usati per trattare le donne con anovulazione da iperprolattinemia¹.

Modulatori selettivi dei recettori estrogenici (SERM):Il clomifene citrato (CC) è il farmaco più comune ed efficace per indurre l’ovulazione^4,6,7; usato nelle pazienti con o senza PCOS⁶, è indicato anche nelle donne con prolattina normale, in grado di rilasciare LH e FSH¹. Il clomifene induce l’ovulazione con un’efficacia dell’80%^6,15.

Il clomifene è un SERM e un antagonista competitivo dell’estradiolo a livello dei recettori nucleari e citoplasmatici^4,7; agisce come un antiestrogeno, legandosi ai recettori estrogenici nell’ipotalamo e stimola la secrezione delle gonadotropine da parte dell’ipofisi che stimolano lo sviluppo del follicolo^1,4,7,15. La produzione endogena di FSH viene così aumentata significativamente e determina un'iperstimolazione ovarica controllata^4,7,15. La presenza di livelli ematici di gonadotropine superiori alla norma comporta, a livello ovarico, uno sviluppo follicolare multiplo¹⁶.

Il trattamento con clomifene deve essere iniziato il terzo - quinto giorno dall’inizio della mestruazione spontanea o indotta, con dosaggio iniziale pari a 50 mg per os al giorno per 5 giorni^1,4,6,15. Trascorsi 5 - 12 giorni dall’ultima dose di clomifene si verifica un picco di LH e alle coppie viene consigliato di avere rapporti a giorni alterni^1,4. In assenza di concepimento, il flusso mestruale compare circa 3 settimane dopo l’ultima dose di clomifene¹.

Se al primo ciclo non si verifica l’ovulazione, la dose di clomifene deve essere aumentata a 100 mg al giorno per 5 giorni^1,4,6. Tale dosaggio andrebbe ripetuto per 3-6 cicli prima di considerare la paziente non responsiva al clomifene^1,15. Il dosaggio di 100 mg/die⁶ è il maggiore approvato; dosaggi ≥ 150 mg/die hanno riportato percentuali di successo minime¹⁷.

Quando l’ovulazione viene indotta con il clomifene e non sono presenti altre cause d’infertilità, la percentuale di concepimento è simile a quella delle normali coppie fertili², l’incidenza di gravidanze multiple è l’8% (in genere gravidanze gemellari) mentre l’incidenza di aborto spontaneo, gravidanza extrauterina, morte fetale intrauterina e malformazioni congenite non risulta aumentata^1,2.

In generale, gli effetti indesiderati da clomifene non sono né comuni né gravi e sono correlabili all’azione anti-estrogenica a livello cerebrale: vampate vasomotorie, disturbi addominali, tensione mammaria, nausea e vomito, sintomi visivi e cefalea^1,7,17. L’effetto collaterale più importante è la sindrome da iperstimolazione ovarica, caratterizzata da massivo aumento del volume ovarico, ascite, dispnea, oliguria e versamento pleurico. Il clomifene non deve essere usato nelle donne in gravidanza o in presenza di cisti ovariche (diverse da quelle con PCOS), con storia clinica di sanguinamento vaginale anomalo o con funzionalità epatica alterata¹⁷.

L’ipotesi che il clomifene aumenti il rischio di carcinoma ovarico epiteliale non sembra confermata¹. Sebbene quanto scoperto in merito all’associazione dei trattamenti per la fertilità con il carcinoma ovarico non abbia ancora valore definitivo, i risultati appaiono rassicuranti sull’assenza di una relazione causale con il cancro¹⁶.

Nel complesso, il 5-10% delle donne trattate con clomifene non raggiunge l’ovulazione dopo regimi individualizzati, graduati e sequenziali². Per incrementare i tassi di gravidanza nelle donne con PCOS (sia obese sia normopeso), è stata usata la metformina anche in combinazione con il clomifene¹³. La metformina è una biguanide che riduce la gluconeogenesi epatica e induce una riduzione dei livelli d’insulina⁴. La metformina riduce i livelli di androgeni e di LH e migliora la sensibilità all’insulina; può anche migliorare la qualità della ricettività endometriale¹³. La metformina ha un modesto impatto sui tassi di ovulazione, ma è maggiormente efficace nelle donne normopeso senza adiposità centrale¹¹. Recentemente uno studio prospettico ha dimostrato che la metformina è inferiore al clomifene¹¹ e non migliora gli esiti della gravidanza nelle donne affette da PCOS, se usata sia da sola sia in combinazione con clomifene¹⁸.I risultati suggeriscono che l’iperinsulinemia non sia la sola via metabolica coinvolta nella disfunzione ovulatoria, tuttavia la metformina può essere utile per le pazienti obese affette da PCOS e intolleranti al glucosio¹¹. Nel trattamento dell’infertilità correlata a PCOS la metformina viene somministrata al dosaggio di 1.500 - 2.550 mg al giorno^18,19.

Inibitori dell’aromatasi: Il letrozolo e l’anastrozolo, primariamente usati per il trattamento del carcinoma mammario nelle donne in postmenopausa, sono stati impiegati anche per indurre l’ovulazione nei casi resistenti alla terapia con clomifene^4,7,15. Questi inibitori dell’aromatasi non steroidei di terza generazione sono degli inibitori dell’aromatizzazione del testosterone¹⁵ e riducono la concentrazione degli estrogeni circolanti di oltre il 97%⁷. Tale riduzione altera il feedback negativo nell’ipotalamo e induce il rilascio di FSH, con conseguente ovulazione^7,15.

Gli inibitori dell’aromatasi vanno somministrati per os dal 3 al 7 giorno del ciclo mestruale; la dose di letrozolo varia da 2,5 a 7,5 mg al giorno e quella di anastrozolo è pari a 1 mg al giorno^15,20. Il tasso di gravidanze degli inibitori dell’aromatasi è pari al 15-20% per ciclo¹⁵.

È stato considerato il rischio di difetti congeniti fetali conseguente all’uso degli inibitori dell’aromatasi; tuttavia, per la loro breve emivita (45 ore) non sono più presenti nel sangue materno-fetale durante l’organogenesi. Una recente analisi multicentrica non ha evidenziato alcun aumento di rischio di difetti congeniti in una popolazione di 514 bambini nati dopo somministrazione di un inibitore dell’aromatasi per indurre l’ovulazione^7,21. Gli inibitori dell’aromatasi, tuttavia, andrebbero interrotti non appena si sospetti una gravidanza. Gli effetti collaterali sono generalmente lievi e includono vampate di calore, nausea e vomito⁴. Il rischio d’iperstimolazione ovarica è basso, così come quello di gestazioni multiple^15,20. Gli inibitori dell’aromatasi sono approvati dalla FDA americana per il solo utilizzo nelle donne in post-menopausa ma non per il trattamento dei disturbi ovulatori^17,22.

Terapia a base di gonadotropine: Nelle donne che non rispondono al trattamento con il clomifene e gli inibitori dell’aromatasi, per indurre l’ovulazione si utilizzano le gonadotropine esogene e la gonadotropina corionica umana (human Chorionic Gonadotropin, hCG) oppure il GnRH pulsatile (somministrazione a impulsi a intervalli determinati). A causa dei costi e delle complicazioni associate alla terapia a base di gonadotropine, prima di iniziare il trattamento, è indispensabile un’analisi approfondita, al fine di eliminare altre possibili cause d’infertilità¹.

Le gonadotropine esogene sono efficaci per indurre l’ovulazione nei casi di cicli anovulatori. Possono essere utilizzate anche nei protocolli terapeutici previsti per la fecondazione in vitro (FIV) o per l’inseminazione intrauterina (IUI)²³. Le dosi iniziali di gonadotropine variano da 75 a 225 UI al giorno per via sottocutanea, per un periodo di 5-12 giorni, secondo l’età della paziente, le indicazioni cliniche e l’anamnesi positiva per pregressa stimolazione ovarica^7,17. Le donne obese necessitano di dosi maggiori di gonadotropine per ottenere le stesse percentuali di successo dei soggetti di peso normale¹¹. La paziente deve essere sottoposta a un frequente monitoraggio ecografico e dei livelli ematici di estradiolo per valutare lo sviluppo e la maturità follicolare e per modificare il dosaggio delle gonadotropine onde evitare un’iperstimolazione ovarica⁷. Quando si ottengono almeno due - quattro follicoli con un diametro di circa 18 mm, s’induce l’ovulazione somministrando 5.000-10.000 UI di hCG intramuscolo^1,7.

Il trattamento dell’anovulazione con gonadotropine porta a un tasso di ovulazione pari al 100%^1,2; tuttavia, il tasso complessivo delle gravidanze ottenute si attesta tra il 50 e il 70%¹. Il tasso di gravidanze per ciclo è del 22%². L’incidenza di gravidanze multiple con le gonadotropine esogene è pari al 30% e il 5% sono gravidanze trigemine o plurigemellari¹. L’incidenza di aborti spontanei dopo induzione dell’ovulazione con gonadotropine è il 25-35%², mentre il rischio di malformazioni congenite non è diverso dalla popolazione generale¹.

L’iperstimolazione ovarica è un effetto collaterale rilevante e può essere pericolosa per la vita della paziente¹. Nel 5-10% dei cicli di trattamento con gonadotropine si osserva l’aumento del volume delle ovaie², lo sviluppo di cisti follicolari multiple, edema stromale e corpi lutei multipli. Un trasudato si sposta dallo spazio intravascolare nella cavità addominale e causa ipovolemia ed emoconcentrazione. La causa dell’ascite non è nota ma il trattamento è di tipo conservativo e include un intenso monitoraggio dell’equilibrio idroelettrolitico. Non andrebbero eseguiti esami pelvici, per il rischio di rottura ovarica. L’iperstimolazione ovarica, in genere, si risolve nell’arco di 7 giorni, ma dura più a lungo nei casi in cui si associa una gravidanza. Dati recenti non supportano la tesi secondo la quale le gonadotropine esogene aumenterebbero il rischio di carcinoma ovarico epiteliale¹.

Il GnRH può essere utilizzato per indurre l’ovulazione se l’ipofisi è normale¹. Se il GnRH viene usato per trattare l’anovulazione, deve essere somministrato in modo pulsatile con intervalli di 1-2 ore²; la via di somministrazione di elezione è endovenosa, ma può essere anche sottocutanea, tramite una pompa a infusione, con dosaggi che vanno da 5 a 20 mcg ogni 60-120 minuti¹ per 7 giorni; il ciclo può essere ripetuto ogni 21 giorni¹⁷. I tassi di gravidanze ottenuti con il GnRH non sono migliori rispetto a quelli raggiunti con la terapia a base di gonadotropine e di hCG¹.

Agonisti della dopamina: Questi farmaci, che includono la bromocriptina e la cabergolina, inducono efficacemente l’ovulazione nelle donne con iperprolattinemia. Non sono stati riportati effetti avversi della terapia con dopamina sui feti o sulle gravidanze, ma la terapia farmacologica andrebbe interrotta una volta confermata la gravidanza, per il rischio di difetti congeniti^1,8. Le preoccupazioni relative alla possibilità che elevati dosaggi di agonisti dopaminergici possano aumentare il rischio di rigurgito della valvola cardiaca nelle donne trattate per iperprolattinemia non hanno trovato conferma¹.

Il dosaggio terapeutico della bromocriptina varia da 2,5 a 15 mg al giorno per via orale, mentre quello della cabergolina varia da 1 a 2 mg alla settimana, per via orale, in 1 o 2 somministrazioni. Quando l’obiettivo del trattamento dell’iperprolattinemia è la fertilità, il farmaco d’elezione è la bromocriptina, perché non esistono dati certi relativi alla sicurezza dell’uso della cabergolina durante il concepimento e la gravidanza⁸. Globalmente, cicli ovulatori e gravidanza vengono raggiunti nell’80% circa delle donne con galattorrea (produzione di latte al di fuori del periodo di allattamento)e iperprolattinemia (aumento dei livelli di prolattina)¹. La maggior parte delle pazienti con adenomi ipofisari prolattino-secernenti rimane asintomatica durante la gravidanza^1,8.

Tecniche chirurgiche

Le procedure chirurgiche di ricostruzione tubarica (salpingostomia o fimbrioplastica) sono oggetto di dibattito a causa dei bassi tassi di successo e dell’aumentato rischio di gravidanza extrauterina⁶. L’efficacia di tali procedure dipende dall’età della paziente, dalla sede unilaterale o bilaterale della patologia tubarica, dalla densità delle aderenze e dallo spessore delle pareti tubariche⁷.

Il tasso complessivo di concepimento a seguito di ricostruzione tubarica è pari al 30%, ma il 14-25% sono gravidanze tubariche^2,7. La fecondazione in vitro è un’ottima opzione nei casi d’infertilità da fattore tubarico^1,4; l’incremento dei successi della FIV ha comportato una riduzione delle indicazioni agli interventi chirurgici⁷.

Inseminazione intrauterina

Keypoint: Le tecniche di riproduzione assistita sono indicate nelle coppie con malattia tubarica, endometriosi, disturbi nella produzione o nel trasporto degli spermatozoi e infertilità inspiegata.

Keywords: Inseminazione intrauterina, tecniche di riproduzione assistita, fecondazione in vitro, corifollitropina alfa, endometriosi.

L’inseminazione intrauterina è un trattamento semplice e relativamente economico per l’infertilità. L’età è un fattore determinante nel successo dell’IUI: al di sopra dei 40 anni i tassi di gravidanza sono particolarmente bassi³. Nelle coppie con infertilità sine causa, la stimolazione ovarica controllata associata a IUI ottiene un tasso di gravidanza mensile dal 10 al 15%^2,3 e un tasso cumulativo di gravidanza del 30-45%³.

Il rischio principale dell’IUI è la gestazione multipla³. L’iperstimolazione ovarica controllata e la IUI sono indicate nelle donne con ovulazione, prive di patologie tubariche e il cui partner abbia un’adeguata motilità spermatica^2,3.

Tecniche di riproduzione assistita

Le tecniche di riproduzione assistita sono indicate nelle coppie con patologia tubarica, endometriosi, disturbi nella produzione o nel trasporto degli spermatozoi e infertilità ‘sine causa’¹. Il ricorso alla riproduzione assistita, nella quale sia lo spermatozoo sia l’ovocita vengono manipolati al di fuori del corpo umano, è raddoppiato tra il 1996 e il 2004²⁴.

Il tasso di successo della riproduzione assistita nelle donne che usano embrioni freschi provenienti da ovociti propri è pari, complessivamente, al 35-45%. Il successo varia con l’età: il 42% delle donne di età < 35 anni ottiene una gravidanza e dà alla luce un neonato vivo, ma solo il 7% di donne > 42 anni ottengono lo stesso risultato²⁵.

Le indicazioni per la FIV (Fecondazione In Vitro), un tipo di tecnica di riproduzione assistita, includono infertilità da fattore tubarico, endometriosi, infertilità da fattore maschile, infertilità ‘sine causa’, insufficienza ovarica e riserva ovarica ridotta⁴. La FIV rappresenta un’alternativa all’IUI ma richiede un monitoraggio clinico più frequente, una maggiore assistenza medica e ripetuti esami di laboratorio; peraltro, le procedure utilizzate sono più invasive e i costi significativamente più elevati³. Meno del 10% delle coppie infertili intraprende una FIV per i costi elevati⁴.

L’età è un fattore determinante per il successo della FIV^3,26: nelle donne al di sotto dei 35 anni il tasso di natalità è 37%; per età comprese tra i 35 e i 37 anni è 30%; tra i 38 e i 40 anni è il 20%, mentre, per la fascia di età 40 - 41 anni il tasso di natalità si attesta a 11%⁴.

La tecnica della FIV si basa sull’iperstimolazione ovarica controllata, il recupero degli ovociti, la fecondazione extracorporea, la coltura embrionale e, infine, il trasferimento dell’embrione nell’utero. L’iperstimolazione ovarica controllata è ottenuta somministrando SERM o gonadotropine. Ottenuta la crescita dei follicoli, con la somministrazione di hCG s’induce la maturazione finale. Gli ovociti maturi vengono recuperati e inseminati in vitro con lo sperma. Gli ovociti fecondati sono trasferiti in terreni di coltura e successivamente trasferiti nella cavità uterina (FIVET - Fecondazione in vitro con embrio-transfert)¹.

Il tasso di gravidanza nella FIV è direttamente correlato anche al numero di embrioni trasferiti nell’utero²; si pone, quindi, il problema del rischio per la donna legato all’alto numero di gravidanze multiple che ne conseguono¹. Il tasso medio di gravidanze a termine è pari al 20-25% per ciclo¹. Il tasso cumulativo di gravidanza per 6 cicli di FIV è di circa il 60% ma il tasso di aborto spontaneo a seguito di FIV è elevato (30%)².

La corifollitropina alfa, farmaco della classe dei follicolostimolanti a lunga durata d’azione, è stata approvata dalla Commissione Europea nel 2010 per stimolare la crescita di follicoli multipli, in combinazione con un antagonista del GnRH, in donne che si sottopongono ai programmi di riproduzione assistita²⁷. La corifollitropina alfa è un agonista del recettore dell’FSH²⁸ privo di attività LH²⁹. È una molecola ibrida del FSH ricombinante con il carbossi-terminale della molecola di hCG^28,29, dotata di un’emivita 2,5 volte più lunga del FSH ricombinante^28-30. Una dose di corifollitropina alfa, pertanto, è attiva per 7 giorni, riducendo il numero d’iniezioni richieste nei protocolli di trattamento²⁹.

Il tasso di gravidanza ottenuto con la corifollitropina alfa è simile a quello del trattamento con FSH ricombinante^29,30. La corifollitropina alfa è una formulazione iniettabile somministrata a un dosaggio di 100 mcg nelle donne di peso inferiore a 60 kg e di 150 mcg nelle donne di peso superiore a 60 kg^30,31.

Gli effetti collaterali più comuni del trattamento con corifollitropina alfa sono correlati all’iperstimolazione ovarica: cefalea, astenia, dolore pelvico e mastodinia^29,30. L’uso della corifollitropina alfa non è stato autorizzato negli Stati Uniti²².

Trattamento dell’endometriosi

Globalmente, il 65% delle donne con endometriosi concepisce spontaneamente². Nessuna terapia medica per l’endometriosi è risultata in grado di incrementare il tasso di concepimento^2,4. Il trattamento chirurgico dell’endometriosi, prima di iniziare il trattamento dell’infertilità, non garantisce alcun vantaggio⁷.

La chirurgia laparoscopica è l’intervento d’elezione per l’endometriosi⁷; l’ablazione chirurgica dell’endometriosi è utile e importante ai fini della fertilità^4,6,7. Dopo l’intervento, il 50-60% delle donne con endometriosi moderata riuscirà a concepire, come pure il 30-40% dei soggetti con endometriosi grave². Per le donne affette da endometriosi che non rispondono al trattamento chirurgico o alla terapia farmacologica è indicata la riproduzione assistita¹.

Trattamento dell’infertilità inspiegata (sine causa)

Il trattamento dell’infertilità inspiegata è empirico e include l’iperstimolazione ovarica, la IUI, le gonadotropine e la FIV come ultima alternativa⁴. Le opzioni terapeutiche per la cura dell’infertilità sono riassunte nella Tabella 2.

Prognosi dei trattamenti per la cura dell’infertilità

La percentuale globale di successo dei trattamenti dell’infertilità è pari al 50%, ma varia con l’età, l’anamnesi e la durata dell’infertilità stessa⁶. Le prognosi migliori si hanno in presenza di disfunzioni ovulatorie e d’infertilità ‘sine causa’⁴. L’infertilità associata ad anovulazione ha un tasso di successo di circa il 50%, mentre nel caso dei fattori tubarici il tasso è solo del 17%. Un’infertilità di breve durata e una precedente fecondità aumentano le possibilità di ottenere una gravidanza, così come l’età inferiore ai 30 anni^6,32.

Le coppie infertili che raggiungono la gravidanza non hanno un maggior rischio di aborto spontaneo o mortalità perinatale rispetto alle coppie di pari età e a normale fertilità. Se una coppia infertile non ottiene il concepimento di una gravidanza dopo 2 anni di trattamento le probabilità future sono ridotte al minimo².

Conseguenze dell’infertilità non trattata

L’incapacità di concepire una gravidanza causa irritazione, senso di colpa e depressione¹, uno stress comparabile a quello della perdita di una persona cara⁵. La possibilità di avere figli è l’esito socialmente atteso dalla maggior parte dei matrimoni⁵ e lo stress legato all’infertilità porta a conflitti coniugali, diminuita autostima sessuale e minore frequenza dei rapporti^5,24. L’infertilità e i trattamenti a essa correlati pongono nei confronti della coppia delle sfide psicologiche, fisiche ed economiche⁵; pertanto, gli operatori sanitari dovrebbero affrontare i trattamenti dell’infertilità con onestà, rispetto e sensibilità²⁴.

La maggior parte dei rapporti tra farmacista e paziente nel corso dei trattamenti dell’infertilità ha luogo in ambiente non ospedaliero. I farmacisti possono fornire un importantissimo supporto alle donne sottoposte a queste cure, incoraggiandone uno stile di vita sano che possa favorire la fecondità e aggiornandosi sulle caratteristiche dei farmaci che potrebbero influenzare la fertilità. I farmacisti possono inoltre garantire l’uso sicuro ed efficace dei farmaci e dei dispositivi per la cura dell’infertilità e offrire strategie per riconoscere e ridurre gli effetti collaterali associati ad alcuni trattamenti. I farmacisti sono una fonte preziosa d’informazioni per le pazienti sottoposte a cure per l’infertilità e si trovano in un’ottima posizione per monitorare l’eventuale presenza di segni e sintomi di stress psicologico che spesso accompagna le terapie per l’infertilità⁸.

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Questionario ECM

1. Qual è il tasso medio di concepimento mensile per le coppie normalmente fertili?

A. 10-15%

B. 20-25%

C. 30-40%

D. 50%

2. Dove avviene la fecondazione dell’ovulo durante la riproduzione?

A. nell’ovaio

B. nella cervice

C. nelle tube di Falloppio

D. nell’utero

3. Quale delle seguenti affermazioni relative all’ovulazione corrisponde al vero?

A. prima dell’ovulazione, l’ipofisi rilascia GnRH, che stimola l’ovulazione

B. un forte aumento dell’ormone luteinizzante (LH) dall’ipofisi induce l’ovulazione

C. il rilascio di hCG dal corpo luteo è necessario ai fini dell’ovulazione

D. dopo l’ovulazione, gli estrogeni preparano l’endometrio per l’impianto

4. Qual è il fattore più importante che influenza la fertilità femminile?

A. l’età

B. l’indice di massa corporea

C. la durata del ciclo mestruale

D. il consumo di tabacco

5. Quale dei fattori che seguono NON è una potenziale causa di disfunzione ovulatoria?

A. modificazioni del muco cervicale

B. disturbi endocrini

C. ipogonadismo

D. PCOS

6. Quale dei seguenti fattori non è incluso nella valutazione iniziale dell’infertilità?

A. fertilità precedente

B. valutazione dell’uso di stupefacenti

C. valutazione dei rapporti sessuali

D. salpingostomia

7. Qual è la terapia di prima linea per l’infertilità correlata ad anovulazione nelle donne obese?

A. clomifene

B. FIV

C. calo ponderale

D. IUI

8. Attraverso quale dei seguenti meccanismi agisce il citrato di clomifene (CC)?

A. inibizione dell’aromatizzazione del testosterone, che porta a una diminuzione degli estrogeni circolanti, alterando il feedback negativo nell’ipotalamo

B. incremento della produzione di steroidi indotta dall’FSH

C. miglioramento della sensibilità all’insulina e riduzione dei livelli di androgeni e LH

D. agendo come un agonista competitivo dell’estradiolo e stimolando la secrezione delle gonadotropine dall’ipofisi

9. In quale dei seguenti casi la terapia con gonadotropine esogene si rivelerebbe appropriata?

A. una donna con malattia tubarica bilaterale che non è riuscita a concepire dopo intervento di ricostruzione tubarica

B. una donna sovrappeso affetta da prolattinoma

C. una donna con anovulazione in cui sia fallita la terapia con clomifene

D. una donna con infertilità inspiegata che non ha tentato prima altre cure per la fertilità

10. Quali sono i benefici degli inibitori dell’aromatasi?

A. effetti collaterali lievi e un basso rischio d’iperstimolazione ovarica

B. alta incidenza di gestazioni multiple e breve emivita

C. regime monodose ed effetti collaterali lievi

D. bassa incidenza di gestazioni multiple e somministrazione per via intramuscolare

11. Qual è il trattamento d’elezione dell’infertilità nelle donne con iperprolattinemia?

A. cabergolina

B. FSH ricombinante

C. clomifene più metformina

D. bromocriptina

12. Qual è la migliore opzione terapeutica per una donna senza disfunzione ovulatoria o malattia tubarica e con un partner nel quale non sia stata identificata alcuna infertilità da fattori maschili?

A. iperstimolazione ovarica controllata + IUI

B. FIV

C. clomifene + metformina

D. cabergolina

13. Lo stress legato all’infertilità:

A. è stato paragonato alla perdita di una persona cara

B. è significativo solo dopo 2 anni di tentativi di concepimento falliti

C. porta a minori conflitti coniugali e stress

D. non pone nei confronti della coppia alcun problema di natura fisica o economica

TABELLA 1. Cause di Infertilità

*PCOS: Polycystic Ovary Syndrome (sindrome dell’ovaio policistico)

Fonte: Rif. Bibliografici 2, 4, 6

TABELLA 2. Opzioni terapeutiche dell’Infertilità in base alla Diagnosi

*FIV: Fecondazione in vitro; **IUI: inseminazione intrauterina.

Fonte: Rif. Bibliografici 2-4, 6-8, 13, 15, 23