2009-10
Nuovi approcci alla gestione a lungo termine della sindrome dell’occhio secco
Revisone scientifica:
Autore: Claudio Savaresi, MD, Chairman Department of Ophthalmology San PIO X Hospital, Milan, Italy.
Richard G. Fiscella, RPh, MPH Clinical Professor Department of Pharmacy Practice Adjunct Assistant Professor Department of Ophthalmology University of Illinois at Chicago
OBIETTIVO:
Educare i farmacisti sull’epidemiologia, la fisiopatologia e l’impatto economico della sindrome dell’occhio secco e fornire loro strategie per stabilire gli approcci di trattamento più appropriati in base alle linee guida cliniche aggiornate.
OBIETTIVI EDUCATIVI:
Dopo aver letto la seguente monografia di aggiornamento, il farmacista dovrebbe essere in grado di:
• esaminare l’epidemiologia, la fisiopatologia e la diagnosi della sindrome dell’occhio secco;
• descrivere i fattori clinici ed economici associabili all’occhio secco;
• presentare gli standard e le linee guida più aggiornate in relazione alla sindrome dell’occhio secco, ponendo l’accento in particolare sul trattamento a lungo termine;
• elencare le strategie a disposizione del farmacista per identificare i pazienti affetti da occhio secco e dare loro consigli opportuni.
Uno dei disturbi più comunemente lamentati dai pazienti di oftalmologi e optometristi è l’occhio secco. Si stima che, nei soli Stati Uniti, più di otto milioni di persone soffrano di questa patologia. Per quanto la sindrome dell’occhio secco sia estremamente comune nei soggetti di entrambi i sessi, di età superiore ai 55 anni, essa è intrinsecamente da due a tre volte più frequente nelle donne di qualsiasi età.
Attualmente non esistono dati epidemiologici attuali sulla prevalenza di questa sindrome in Italia.
I dati più recenti indicano una incidenza del 15% in adulti di età superiore ai 40 anni fino ad arrivare ad una percentuale anche del 33% nei soggetti con più di 65 anni di età12.
Per quanto la sindrome dell’occhio secco non sia una causa frequente di cecità, essa rappresenta comunque un importante problema di salute pubblica. La sindrome dell’occhio secco si accompagna, infatti, ad una riduzione della capacità di svolgere attività che richiedono attenzione visiva, quali leggere o guidare.
Anche soltanto considerando l’estrema varietà di lacrime artificiali commercialmente disponibili, appare subito evidente al farmacista come la risposta al trattamento dell’occhio secco sia piuttosto limitata. Tuttavia, le recenti ricerche condotte sulle cause della malattia sembrano essere alquanto promettenti.
In passato, i pazienti affetti da occhio secco che non traevano alcun beneficio iniziale o non tolleravano un determinato prodotto si limitavano spesso a provare lacrime artificiali, gel o pomate di un’altra marca.
Questa situazione era frustrante anche per gli oftalmologi, i quali erano consapevoli di avere a disposizione limitate possibilità di trattamento e potevano visitare i loro pazienti anche per anni offrendo loro una rosa molto ristretta di opzioni.
L’abbondanza di prodotti a disposizione impone ai farmacisti di limitare lo spazio espositivo sugli scaffali solamente ai prodotti più venduti, mentre nuovi prodotti continuano ad essere immessi sul mercato ogni anno. Pertanto, nonostante il numero di prodotti lubrificanti venduti ogni anno, non è facile ottenere un rimedio per l’occhio secco.
Questa monografia si propone di presentare i risultati delle ricerche sulla sindrome dell’occhio secco in corso ed i miglioramenti nelle opzioni attualmente disponibili non soltanto per il trattamento palliativo dei segni e dei sintomi della malattia, ma anche per aiutare ad affrontarne la fisiopatologia sottostante.
PRESENTAZIONE CLINICA
Key Point: I pazienti affetti da sindrome dell’occhio secco presentano spesso disturbi oculari quali fotofobia, sensazione di corpo estraneo o granello di sabbia all’interno dell’occhio, bruciore, prurito, secchezza, affaticamento oculare e dolore
Keywords: Sindrome dell’occhio secco segni e sintomi, Sindrome dell’occhio secco qualità di vita
Segni e sintomi
I pazienti affetti da sindrome dell’occhio secco presentano spesso disturbi oculari quali fotofobia, sensazione di corpo estraneo o granello di sabbia all’interno dell’occhio, bruciore, prurito, secchezza, affaticamento oculare e dolore1-3. È anche possibile che il paziente sviluppi visione offuscata, rossore, intolleranza alle lenti a contatto e, in alcuni casi, secrezione di muco.
È interessante osservare che, in alcuni casi, i pazienti lamentano una lacrimazione eccessiva, spesso considerata una lacrimazione riflessa paradossa, dal momento che in caso di occhio secco la produzione basale di lacrime è ridotta. Spesso la secchezza è più accentuata alla fine della giornata.
Molti pazienti traggono un certo sollievo dall’uso di lacrime artificiali ad uso topico. Tuttavia, in molti casi, con il peggioramento dei segni e dei sintomi della malattia, i pazienti usano sempre più frequentemente le lacrime artificiali e/o si rivolgono allo specialista o al farmacista per un consiglio.
Effetti sulla qualità della vita
I pazienti affetti da occhio secco possono sperimentare sintomi tanto costanti ed intensi da rendere loro difficile o impossibile leggere, guidare, lavorare e svolgere altre attività della vita quotidiana che richiedano l’uso della vista.
Un documento di valutazione ha messo a confronto i pazienti affetti da sindrome dell’occhio secco da moderata a grave con i punteggi pubblicati di pazienti con angina e frattura dell’anca4.
Con l’aggravarsi dei sintomi, la qualità della vita dei pazienti viene influenzata negativamente. Utilizzando questionari di autovalutazione progettati per determinare la gravità soggettiva delle malattie croniche, i pazienti con occhio secco moderato o grave hanno registrato punteggi corrispondenti a un livello medio di gravità confrontabili con quelli dei pazienti affetti da angina moderata o grave. I pazienti con fratture dell’anca disabilitanti e cecità dolorosa monoculare hanno registrato punteggi medi inferiori4.
FISIOPATOLOGIA
Key Point: La sindrome dell’occhio secco è il risultato di molteplici fattori che possono contribuire a ridurre la funzionalità lacrimale. L’infiammazione sottostante, caratterizzata dalla presenza di linfociti T e citochine infiammatorie, è un elemento chiave, indipendentemente dai fattori che ne sono la causa.
Keywords: Sindrome dell’occhio secco fisiopatologia, sindrome dell’occhio secco eziologia, liquido lacrimale composizione, ammiccamento fisiologia, linfociti T, citochine, sindrome dell’occhio secco fattori di rischio, sindrome di Sjögren.
Normale composizione lacrimale
La normale composizione delle lacrime è più complessa di quanto ci si potrebbe aspettare. Attualmente, parlando di sindrome dell’occhio secco, molti clinici usano la denominazione di unità funzionale lacrimale (UFL)2,5. L’UFL è costituita dalle ghiandole lacrimali, la superficie oculare formata da cornea e congiuntiva, le palpebre, le ghiandole meibomiane, i nervi oculari e, spesso, le cellule caliciformi.
Lo strato esterno del film lacrimale è costituito da uno strato lipidico che ne impedisce l’evaporazione dalla superficie oculare6. Le ghiandole meibomiane ed alcune ghiandole accessorie minori sono responsabili della secrezione di questo strato. La blefarite o infiammazione delle palpebre può causare una ridotta produzione lipidica.
Le ghiandole lacrimali e le ghiandole accessorie producono la componente acquosa composta da una miscela complessa di proteine, mucine, elettroliti, citochine e fattori della crescita. Dal momento che la cornea è un tessuto privo di vascolarizzazione, il film lacrimale garantisce lubrificazione, qualità ottiche, nutrienti e rimozione di corpi estranei e microbi, oltre che la presenza di sostanze antibatteriche e che favoriscono la guarigione delle ferite per l’omeostasi.
Da ultimo, lo strato di mucine fornisce stabilità ed un’interfaccia tra l’epitelio corneale e congiuntivale ed il film lacrimale durante il processo dell’ammiccamento. Questo strato favorisce anche la distribuzione del film lacrimale sulla superficie corneale.
Considerando la complessità del film lacrimale, è ovvio osservare che, man mano che la sindrome dell’occhio secco progredisce o che altri fattori aggravano la secchezza oculare, la sua semplice sostituzione con lacrime artificiali non garantisce la stessa protezione offerta dalle sue componenti naturali.
Di fatto, in alcuni casi rari, a pazienti affetti da occhio secco grave o refrattario alle terapie convenzionali sono state somministrate gocce oculari di siero autologo. In questi casi, ai pazienti viene fatto un prelievo di sangue ed il loro siero viene diluito per ottenere le gocce oculari.
In alcuni studi di portata limitata si è osservato che le gocce oculari di siero autologo danno un certo beneficio ai pazienti affetti da occhio secco grave, fornendo costituenti più prossimi al film lacrimale rispetto ai prodotti commercialmente disponibili7,8. Ovviamente, si tratta di un’opzione estemporanea piuttosto complessa e costosa, caratterizzata da molteplici limiti intrinseci.
Fattori che incidono sul film lacrimale e sul disturbo a carico della superficie oculare
La sindrome dell’occhio secco è il risultato di molteplici fattori che possono contribuire a ridurre la funzionalità lacrimale. Spesso il film lacrimale diventa iperosmolare a causa di un basso flusso acquoso o di un’eccessiva evaporazione lacrimale6.
Questa iperosmolarità può portare ad una condizione infiammatoria della superficie oculare e produrre instabilità nel film lacrimale. L’unico elemento evidenziato dagli studi recenti è che l’infiammazione sottostante è un elemento chiave, indipendentemente dai fattori che ne sono la causa.
L’aumento dell’infiltrazione di linfociti T della ghiandola lacrimale e della produzione di citochine infiammatorie, rilasciate quindi sulla superficie oculare, rappresenta il fattore principale che contribuisce a questa cascata infiammatoria9-11.
Identificazione dei pazienti affetti da sindrome dell’occhio secco
I pazienti affetti da occhio secco comprendono principalmente donne in perimenopausa e postmenopausa, anziani, portatori di lenti a contatto, pazienti sottoposti ad interventi di chirurgia refrattiva, soggetti esposti a particolari fattori ambientali e lavorativi, soggetti affetti da condizioni patologiche correlate (per esempio, malattie autoimmuni, morbo di Parkinson, diabete mellito) e soggetti che assumono determinati farmaci sistemici e topici12,13.
In molti di questi casi, l’elemento che può fare la differenza e portare da sintomi minori ad una sindrome dell’occhio secco da moderata a grave è una combinazione di questi fattori.
Alcuni clinici suddividono l’eziologia dell’occhio secco in cause da ridotta produzione (ipolacrimia) e cause da eccessiva evaporazione delle lacrime. (vedi Tabella 1)5,6.
All’interno della categoria dell’insufficienza lacrimale, le due principali categorie sono le cause associate alla sindrome di Sjögren (una malattia autoimmune sistemica che coinvolge le ghiandole esocrine, soprattutto quelle salivari e lacrimali, portando alla perdita progressiva della loro funzionalità, manifestandosi, sul piano clinico, con xeroftalmia [secchezza oculare] e xerostomia [secchezza della bocca], oltre a sintomi sistemici nei casi più gravi) e quelle non associate a tale sindrome. La cause associate alla sindrome di Sjögren sono spesso secondarie a malattie autoimmuni, quali artrite reumatoide o lupus eritematoso sistemico.
Tabella 1. Eziologia della sindrome dell’occhio secco |
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Ridotta produzione lacrimale (ipolacrimia) |
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Associate alla sindrome di Sjögren Non associate alla sindrome di Sjögren |
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Eccessiva evaporazione lacrimale |
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• Disfunzione delle ghiandole meibomiane (per esempio, rosacea oculare e uso di isotretinoina) |
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Le cause non associate alla sindrome di Sjögren sono normalmente correlate all’età o secondarie alle infiltrazioni nelle ghiandole lacrimali, associate a diverse patologie tra le quali AIDS, sarcoidosi e linfoma. Le cause da blocco sensoriale (iposecrezione riflessa) sono normalmente associate ad interventi di chirurgia refrattiva, uso di lenti a contatto o cheratite da herpes simplex.
Le cause correlate a blocco motorio comprendono i farmaci anticolinergici e i danni al nervo cranico VII.
Le condizioni da eccessiva evaporazione comprendono la disfunzione delle ghiandole meibomiane (per esempio, rosacea oculare e uso di isotretinoina), disturbi a carico delle palpebre (per esempio, tirotossicosi e la ridotta apposizione delle palpebre alla superficie oculare, spesso osservata negli anziani), ciglia alterazioni dell’ammiccamento (per esempio, morbo di Parkinson e ictus) e patologie a carico della superficie oculare (per esempio, congiuntivite allergica).
DIAGNOSI
Key Point: I criteri per la diagnosi della sindrome dell’occhio secco variano considerevolmente a seconda dei clinici. I pazienti, inoltre, presentano un diverso grado di tollerabilità in relazione ai fastidi oculari. I test più utilizzati per la valutazione della sindrome dell’occhio secco sono il tempo di rottura del film lacrimale, il test di Schirmer e le colorazioni con fluoresceina o rosa bengala.
Keywords: Sindrome dell’occhio secco diagnosi:
Valutazione del film lacrimale compresa la Valutazione del menisco lacrimale.
Valutazione del tempo di rottura del film lacrimale (TBUT).
Schirmer test di, citologia ad impressione.
Criteri diagnostici per la sindrome dell’occhio secco
I criteri per la diagnosi della sindrome dell’occhio secco variano considerevolmente a seconda dei clinici. I pazienti, inoltre, presentano un diverso grado di tollerabilità in relazione ai fastidi oculari: alcuni pazienti affetti da occhio secco clinico significativo possono lamentare un fastidio ridotto laddove altri pazienti con alterazioni fisiologiche minori possono avvertire un disturbo maggiore per l’irritazione e la secchezza oculare.
I controlli più comuni per la sindrome dell’occhio secco
Per la diagnosi della sindrome dell’occhio secco, il riconoscimento dei segni e sintomi viene spesso combinato con appositi test diagnostici. I sintomi possono inoltre essere quantificati mediante un questionario sulla secchezza oculare quale l’Ocular Surface Disease Index Questionnaire (OSDI)6,14.
La stabilità del film lacrimale viene valutata mediante il TBUT (Tear Breakup Time Test). Durante il TBUT, al paziente viene messo all’interno dell’occhio il colorante fluoresceina e se ne osservala sua stabilità sulla superficie corneale con l’occhio aperto ed una lampada di wood.
Generalmente, la prima rottura del film lacrimale (frattura del panno lacrimale sulla superficie oculare) viene considerata anomala se si produce prima di 10 secondi.
Anche altri coloranti, quali verde di lissamina e rosa bengala sono utilizzati per osservare i danni alla superficie oculare.
Come strumento diagnostico viene usato anche il test di Schirmer, il quale valuta il flusso lacrimale dopo che un piccolo pezzo di carta è stato collocato sulla palpebra inferiore e misura la quantità di liquido sulla carta.
Se effettuato sotto anestesia, (instillazione nel fornice congiuntivale di ossibuprocaina) si ritiene che il test di Schirmer possa misurare la lacrimazione basale del soggetto, che si ipotizza essere ridotta nei pazienti affetti da occhio secco.
Per contro, se effettuato senza anestesia, misura più accuratamente la lacrimazione riflessa.
Anche altri test, come la citologia ad impressione per verificare la densità delle cellule caliciformi e la topografia corneale, sono utilizzati, per quanto meno comunemente come del resto così anche il Tears Scope Test.
In un consensus paper dei principali specialisti al mondo di sindrome dell’occhio secco, sono stati classificati i test diagnostici più comunemente praticati per valutare i pazienti affetti da una probabile sindrome dell’occhio secco15.
La colorazione con fluoresceina risulta praticata da tutti (100%), mentre risultano essere condotti da percentuali minori di clinici altri test quali il TBUT (94%), il test di Schirmer (71%), il test del rosa bengala (65%), la topografia corneale (41%), la citologia ad impressione (24%) e la clearance della fluoresceina lacrimale (24%).
Altri esami eseguiti meno frequentemente comprendono l’OSDI, il National Eye Institute Vision Function Questionnaire-25 (NEIVFQ-25) che misua l’osmolarità lacrimale, l’osmolarità lacrimale e la biopsia congiuntivale.
LINEE GUIDA SUL TRATTAMENTO
Key Point: In passato, gli specialisti consigliavano ai pazienti affetti da occhio secco l’uso secondo necessità di lacrime artificiali. Le conoscenze della malattia erano però piuttosto limitate e i pazienti erano costretti a provare diversi tipi di lacrime artificiali o prodotti in gel con risultati spesso minimi.
Keywords: Sindrome dell’occhio secco linee guida, sindrome dell’occhio secco terapia.
In passato, gli specialisti consigliavano ai pazienti affetti da occhio secco l’uso di lacrime artificiali, indicando loro di usarle secondo necessità.
Spesso, il primo ricorso alle lacrime artificiali poteva derivare da un consiglio del farmacista in occasione della comparsa dei primi sintomi. Ciò che in passato risultava frustrante per gli specialisti era il fatto che le opzioni di trattamento per la sindrome dell’occhio secco e le conoscenze della malattia erano piuttosto limitate.
In effetti, fino a pochi anni addietro, i pazienti erano costretti a provare diversi tipi di lacrime artificiali o prodotti in gel con risultati spesso minimi. Grazie ad una migliore comprensione della natura complessa della sindrome dell’occhio secco e ad alcuni progressi fatti nel trattamento farmacologico della malattia, le opzioni oggi a disposizione dei pazienti sono molto migliorate. Esistono attualmente raccomandazioni di trattamento basate sul consenso degli esperti, che forniscono agli operatori sanitari di questo campo un approccio razionale al trattamento della sindrome dell’occhio secco 8,15.
Queste linee guida sono state dettate per fornire sia un approccio non farmacologico che uno farmacologico al trattamento dei pazienti affetti da occhio secco (vedi Tabella 2).
Tabella 2. Consenso sul trattamento della sindrome dell’occhio secco tramite panel di esperti |
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Livello di gravità |
Segni e sintomi |
Trattamento raccomandato |
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Sintomi da lievi a moderati – nessun segno |
Counseling del paziente, lacrime artificiali con conservanti, |
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Sintomi da moderati a gravi |
Lacrime artificiali senza conservanti, gel, pomate, ciclosporina A ad uso topico, secretagoghi, steroidi topici, supporto nutrizionale (olio di semi di lino). |
3 |
Sintomi gravi |
Tetraciclina, punctal plugs* |
4 |
Sintomi gravi |
Terapia antinfiammatoria sistemica, ciclosporina orale, mascherine umidificate, acetilcisteina, |
Per l’assegnazione al livello corrispondente devono essere presenti almeno un segno ed un sintomo di ciascuna categoria. *Chiusura dei punti lacrimali attraverso dispositivi di collagene, silicone o Hydrogel. |
TRATTAMENTO NON FARMACOLOGICO
Key Point: Le principali misure da intraprendere dal paziente affetto da occhio secco sono evitare l’esposizione a vento, correnti, ambienti pieni di fumo e aria secca così come spostare la scrivania lontano dalle correnti d’aria, usare degli umidificatori sul posto di lavoro, fare delle pause mentre si lavora al computer e applicare le lacrime artificiali prima della comparsa dei sintomi
Keywords: Sindrome dell’occhio secco terapia non farmacologica, sindrome dell’occhio secco prevenzione
Ai pazienti affetti da sindrome dell’occhio secco si raccomanda di evitare l’esposizione a vento, correnti, ambienti pieni di fumo e aria secca. Naturalmente, non si tratta di cambiamenti di stile di vita o lavorativi facili da realizzare.
Tuttavia, ciascun cambiamento applicabile potrà aiutare ad attenuare i fattori aggravanti della sindrome dell’occhio secco. Altre misure preventive includono spostare la scrivania lontano dalle correnti d’aria, usare degli umidificatori sul posto di lavoro, fare delle pause mentre si lavora al computer e applicare le lacrime artificiali prima della comparsa dei sintomi.
Un’altra misura consiste nell’evitare farmaci che possano causare secchezza. I pazienti possono non essere consapevoli del fatto che gli antistaminici da banco usati per il trattamento delle allergie o del sonno, i decongestionanti topici o i farmaci da prescrizione caratterizzati da attività anticolinergica possono contribuire all’aggravamento dell’occhio secco.
TERAPIA FARMACOLOGICA E ALTRI TRATTAMENTI
Key Point: Le lacrime artificiali sono sempre state considerate l’opzione di trattamento primaria nei pazienti affetti da sindrome dell’occhio secco. Una migliore comprensione della fisiopatologia della sindrome dell’occhio secco ha permesso di integrare quest’opzione con nuovi approcci terapeutici tra i quali l’uso della ciclosporina risulta il più importante.
Keywords: Sindrome dell’occhio secco terapia farmacologica, lacrime artificiali, punctal plugs, integratori alimentari, acidi grassi omega-3, acidi grassi omega-6 corticosteroidi, loteprednolo, ciclosporina, tetracicline, doxiciclina, FANS, diclofenac, ketorolac, secretagoghi, pilocarpina, cevimelina, agonisti del recettore P2Y2, diquafosol, androgeni, acetilcisteina
Lacrime artificiali
Le lacrime artificiali sono sempre state considerate l’opzione di trattamento primaria nei pazienti affetti da sindrome dell’occhio secco. Quest’opzione comprende diversi prodotti, composti principalmente da agenti che aumentano la viscosità e permettono di ottenere un tempo di contatto prolungato con la superficie oculare.
Gli agenti più comuni sono i prodotti a base di cellulosa (per esempio, carbossimetilcellulosa [CMC] e idrossipropilmetilcellulosa [HTMC], alcol polivinilico e glicole polietilenico [PEG] o glicole propilenico).
Alcuni prodotti sono composti da olio di ricino o da olio minerale che producono un’emulsione ‘acqua in olio’, che si ritiene in grado di integrare lo strato lipidico del film lacrimale. Altri prodotti contenenti una combinazione idrossipropil-guar si ritiene possano aiutare ad integrare lo strato di mucine formando un gel bioadesivo sul film lacrimale.
Alcuni prodotti contengono elettroliti per produrre una soluzione più isotonica, mentre altri contengono soluzioni ipotoniche che, una volta applicate al film lacrimale ipertonico, lo aiutano a diventare isotonico.
Inoltre, i prodotti combinati contenenti CMC e glicerina si ritiene possano fornire una protezione contro lo stress osmotico alla superficie corneale. Ciascuno di questi agenti può essere dosato secondo necessità, per garantire un alleviamento dei sintomi.
Molte soluzioni oftalmiche contengono benzalconio cloruro (BAC), un conservante detergente che può rompere l’epitelio corneale ed il film lacrimale e causare una potenziale irritazione. Alcuni prodotti sono privi di conservanti, mentre altri contengono conservanti meno irritanti e, quindi, meglio tollerati dal film lacrimale.
In commercio si trova un complesso stabilizzato di ossigeno e cloro che si scompone in cloruro di sodio e acqua se esposto ai raggi UV. Si tratta di un conservante ossidativo molto ben tollerato anche nei pazienti affetti da sindrome dell’occhio secco in forma grave. Un altro conservante, il perborato di sodio, in ambiente acquoso dà origine ad idrossido di sodio e acqua ossigenata ed è considerato meno tossico per la superficie oculare. Alcuni prodotti contengono dei carbomeri in formulazioni gel che provocano un minor offuscamento della vista rispetto alle pomate a base di petrolato e sono meglio tollerate. In alcuni casi, questi gel possono essere anche privi di conservanti.
Gel e pomate sono spesso usati al momento di coricarsi, in modo da evitare il disturbo della visione offuscata. Esistono inoltre prodotti di lacrime artificiali privi di conservanti che prevedono l’impiego di uno speciale sistema di somministrazione appositamente progettato per prevenirne la contaminazione.
È evidente che tutti questi tipi di lacrime artificiali presentano determinati rischi e benefici, a seconda del paziente che li usa. Nella maggior parte dei casi, la scelta di un determinato prodotto dipende da quale tra quelli disponibili si rivela più soddisfacente ed in grado di fornire al paziente un beneficio prolungato.
Tuttavia, tutte le lacrime artificiali rappresentano un trattamento palliativo e non incidono sulla sottostante fisiopatologia della sindrome dell’occhio secco.
Igiene delle palpebre
Un’adeguata funzionalità palpebrale è essenziale, soprattutto nei pazienti con disfunzioni delle ghiandole meibomiane per contrastare la blefarite spesso presente in questo tipo di situazione.
Al fine di favorire un recupero della normale funzionalità palpebrale, ai pazienti viene spesso consigliato di applicare compresse tiepide, eseguire un massaggio e pulire le palpebre con detergenti non irritanti. Una buona igiene delle palpebre può dare risultati positivi nel prevenire la sindrome dell’occhio secco.
Punctal Plugs e opzioni correlate
Nei pazienti affetti da sindrome dell’occhio secco vengono spesso usati i punctal plugs che sono tappini in materiale sintetico che vengono collocati nei puntini lacrimali, al fine di ottenere un effetto di stagnazione del film lacrimale e possono essere classificati come assorbibili o non assorbibili (in quest’ultimo caso solitamente il materiale impiegato è il silicone).
Il Delphi Panel è arrivato alla conclusione che, dal momento che nei pazienti affetti da sindrome dell’occhio secco le ghiandole lacrimali secernono grandi quantità di linfociti T attivate e citochine infiammatorie sulla superficie oculare, se necessario, è preferibile collocare i punctal plugs soltanto dopo aver iniziato una terapia antinfiammatoria15.
Nei pazienti affetti da sindrome dell’occhio secco grave e refrattari ad altre terapie (normalmente, quelli con cheratite filamentosa o sindrome di Sjögren), sono state usate lenti a contatto terapeutiche per trattenere il film lacrimale e favorire la guarigione della superficie oculare. In particolare, le lenti Boston Scleral Lens sono indicate per una patologia grave refrattaria della superficie oculare.
Si tratta di gusci ottici permeabili all’ossigeno, che si inseriscono al di sotto delle palpebre sulla superficie frontale dell’occhio, appositamente progettate per poggiare interamente sulla superficie bianca, fibrosa e relativamente insensibile della sclera ed immergere la sensibile cornea malata in una sacca di lacrime artificiali.
Oltre a dispositivi come le lenti a contatto terapeutiche, i pazienti affetti da occhio secco in forma grave possono anche indossare speciali occhiali che aiutano a ridurre l’evaporazione del film lacrimale.
Nei pazienti con sindrome dell’occhio secco grave che sviluppano complicanze quali ulcere corneali o presentano problemi di guarigione a seguito di interventi chirurgici, può essere necessario ricorrere ad una tarsorrafia (chiusura chirurgica delle palpebre) per favorire la guarigione e proteggere la superficie oculare. In altri casi gravi, speciali occhiali protettivi sono indicati per preservare l’idratazione della superficie oculare ed evitare interventi chirurgici più invasivi.
Integratori alimentari
Alcune prove cliniche suggeriscono che gli acidi grassi essenziali hanno un effetto positivo nel ripristinare la produzione lipidica delle ghiandole meibomiane e ridurre l’infiammazione delle palpebre16. Gli acidi grassi omega-3 e gli acidi grassi grassi omega-6 contenuti nell’olio di semi di lino o nell’olio di pesce si sono dimostrati in grado di migliorare i sintomi della sindrome dell’occhio secco più del placebo15,16.
Per quanto siano necessari ulteriori studi per fissare specifiche raccomandazioni in tal senso, questo approccio sembra rappresentare un’opzione ragionevole, come evidenziato dall’International Task Force (ITF) 15.
Corticosteroidi
I corticosteroidi sono in grado di ridurre la risposta infiammatoria nei pazienti affetti da sindrome dell’occhio secco. Il maggior problema associato ad un uso prolungato nel tempo di steroidi riguarda effetti collaterali quali glaucoma, cataratta ed infezioni secondarie.
Nei pazienti affetti da occhio secco, soprattutto quelli con una penetrazione intraoculare limitata nei confronti dei farmaci applicati per via topica, se ne consiglia l’uso per brevi periodi di tempo, normalmente circa quattro settimane.
In uno studio in doppio cieco, placebo controllato, 64 pazienti affetti della sindrome dell’occhio secco hanno ricevuto loteprednolo etabonato 0,5% o placebo quattro volte al giorno per quattro settimane.
Entrambi i gruppi hanno registrato dei miglioramenti, ma i pazienti con infiammazione clinica moderata hanno rilevato anche una maggiore probabilità di trarre beneficio dalla somministrazione di loteprednolo.9
Un altro studio ha posto a confronto uno steroide (fluorometolone) ed un FANS (flurbiprofene) con il placebo17. I pazienti cui veniva somministrato lo steroide hanno mostrato un significativo miglioramento dei punteggi dei sintomi a due settimane e ad un mese rispetto agli altri due gruppi.
Un aspetto interessante di questo studio è che la colorazione corneale e la densità delle cellule caliciformi hanno entrambe registrato dei miglioramenti nel gruppo trattato con lo steroide rispetto agli altri due gruppi.
Alcuni clinici hanno suggerito che l’uso degli steroidi debba essere iniziato in combinazione con ciclosporina, in modo da aiutare a ridurre la reazione infiammatoria. L’uso concomitante di uno steroide topico e della ciclosporina aiuta anche a ridurre il fastidio del bruciore oculare associato con la ciclosporina stessa.
Ciclosporina
La ciclosporina topica 0,05% rappresenta il primo farmaco da prescrizione approvato per il trattamento della sindrome dell’occhio secco. Il suo dosaggio ne prevede l’assunzione due volte al giorno ed è molto ben tollerata, senza necessità di monitoraggio sistemico, dal momento che le concentrazioni nel siero sono inferiori ai livelli misurabili18.
Da un punto di vista topico, nei trial clinici i principali effetti collaterali osservati sono bruciore e irritazione oculare (14,7% e 3,4% per la ciclosporina rispetto al 6,5% e all’1,4% del placebo, rispettivamente), senza alcuna segnalazione di glaucoma o infezioni secondarie.18
I fondamentali trial clinici iniziali di fase III hanno rilevato che, ai sei mesi, il 59% dei pazienti cui veniva somministrata ciclosporina topica 0,05% avevano ottenuto un miglioramento da 1 a10 mm o più rispetto ai valori iniziali nei punteggi del test di Schirmer, mentre un aumento statisticamente significativo di 10 mm o superiore è stato rilevato in un numero di pazienti tre volte superiore rispetto al placebo (15% rispetto al 5%, rispettivamente) 19.
I risultati dello studio sopra menzionato hanno dimostrato che i punteggi del test di Schirmer (con anestesia) rappresentano un endpoint clinicamente significativo nel determinare l’efficacia delle terapie per la sindrome dell’occhio secco e questi punteggi indicano un miglioramento nella produzione di lacrime ed una riduzione nella secchezza della superficie oculare.
La FDA, inoltre, ha convenuto sul fatto che i punteggi del test di Schirmer sono strettamente correlati con un miglioramento della colorazione corneale e con una riduzione dei sintomi chiave della cheratocongiuntivite secca (ovvero, secchezza, prurito, vista offuscata e fotofobia).
È stato completato anche un trial di estensione di fase III sulla ciclosporina topica 0,05%, al fine di valutarne la sicurezza fino a tre anni20. Le reazioni avverse rilevate sono state da lievi a moderate e consistono principalmente in bruciore e irritazione (10,9% e 3,9%, rispettivamente).
Più del 95% dei pazienti trattati con ciclosporina topica 0,05% ha espresso l’intenzione di proseguire la terapia20.
Uno studio recente ha dimostrato che i pazienti trattati con ciclosporina topica 0,05% registrano un significativo miglioramento nella densità delle cellule caliciformi rispetto ad una totale mancanza di miglioramento nei pazienti trattati con placebo21.
Un altro ricercatore ha dimostrato che un trattamento precoce con ciclosporina topica 0,05% può ridurre la progressione della sindrome dell’occhio secco22.
Uno studio comparativo di portata limitata su punctal plugs, ciclosporina ed una combinazione degli stessi ha dimostrato che tutti questi trattamenti sono efficaci per la sindrome dell’occhio secco ma che, mentre i plugs aumentano inizialmente l’idratazione oculare, la ciclosporina topica 0,05% favorisce una guarigione a lungo termine23.
La conclusione dei ricercatori è che gli effetti possono essere cumulativi e che i pazienti trattati con la sola occlusione dei puntini lacrimali, possono trarre dei benefici anche dalla somministrazione di ciclosporina topica 0,05%.
Per quanto il test di Schirmer abbia rappresentato un fattore critico negli studi di fase III sulla ciclosporina topica 0,05%, tale test non viene eseguito da tutti gli specialista oftalmologi. Come già osservato in precedenza, questi operatori sanitari possono diagnosticare la sindrome dell’occhio secco in base ai relativi segni e sintomi, i quali possono variare da paziente a paziente.
Pertanto, eseguire questo test non è un requisito necessario per diagnosticare la malattia. Dal momento che i pazienti possono trovarsi a diversi stadi dalla malattia e presentare svariati disturbi sintomatici, è responsabilità dello specialista escludere altre cause dell’irritazione oculare.
Tetracicline orali
Le tetracicline orali, in particolare la doxiciclina, sono state usate per favorire un’adeguata funzionalità palpebrale, soprattutto in pazienti affetti da rosacea oculare (malattia cronica che si manifesta solitamente sul viso e talvolta agli occhi, che da sensazione di bruciore e pizzicore). Alcune prove cliniche suggeriscono che questi farmaci agiscono mediante un meccanismo antinfiammatorio piuttosto che antinfettivo.
Si sta ancora valutando se questo sia da considerare un risultato dell’inibizione dell’attività della metalloproteinasi della matrice o delle citochine infiammatorie. I dati degli studi clinici condotti non sono incontrovertibili, ma piuttosto suggeriscono che le tetracicline orali possano fornire una risposta positiva nei pazienti con rosacea oculare. Molti clinici preferiscono una dose ridotta di doxiciclina 20 mg, per la minore esposizione sistemica del paziente all’antibiotico e i minori effetti collaterali.
FANS
I farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) sono stati oggetto di studi che hanno rilevato una qualche risposta positiva nei pazienti affetti da sindrome dell’occhio secco. Il diclofenac si è dimostrato in grado di ridurre più rapidamente i filamenti nei pazienti con sindrome di Sjögren secondaria e cheratite filamentosa, oltre che di fornire un miglioramento sintomatico più rapido rispetto alle gocce saline24.
In uno studio di sei settimane condotto su 52 pazienti affetti da occhio secco, il trattamento con ketorolac soluzione oftalmica in combinazione con ciclosporina ha comportato una riduzione dei sintomi ed un certo miglioramento della colorazione corneale rispetto all’uso della sola ciclosporina25.
Tuttavia, ci sono alcuni dubbi in relazione all’uso a lungo termine dei FANS, soprattutto per il diclofenac, a causa della ridotta sensibilità corneale. I resoconti postoperatori ed in pazienti con cornea compromessa e trattamenti complessi hanno suggerito che nei pazienti affetti da sindrome dell’occhio secco questi farmaci dovrebbero essere usati con grande cautela o non usati affatto26,27.
Secretagoghi
Si è osservato che i farmaci colinergici sono in grado di aumentare le secrezioni oculari nei pazienti affetti da occhio secco da insufficienza lacrimale. Tuttavia, se assunti oralmente, farmaci come pilocarpina e cevimelina producono effetti collaterali colinergici (per esempio, nausea, diarrea, aumento della sudorazione e cefalea).
Questo fatto ne limita l’uso clinico nei pazienti affetti da sindrome dell’occhio secco. Attualmente, sono oggetto di sperimentazione clinica nuovi secretagoghi ad uso topico, i quali potrebbero dimostrarsi in futuro un’alternativa praticabile per il trattamento della sindrome dell’occhio secco.
Farmaci in fase di sperimentazione
Attualmente, sono in fase di sperimentazione diversi farmaci per il trattamento della sindrome dell’occhio secco. Gli agonisti del recettore P2Y2 sono al momento oggetto di studio. Si ritiene che essi possano contribuire a coordinare l’idratazione della mucosa e la clearance mucociliare negli occhi ed in altri organi.
Il diquafosol è una preparazione oftalmica attualmente in fase di sviluppo e destinata a favorire la stimolazione del P2Y2 nella superficie oculare e nelle palpebre in modo da aumentare la secrezione di mucine, sale, lipidi e acqua. La preparazione con questa molecola in questione è attualmente in attesa di approvazione.
Oggetto di studio sono anche gli androgeni topici, i quali potrebbero dimostrarsi in grado di garantire un certo alleviamento della sindrome dell’occhio secco, soprattutto nelle donne in perimenopausa e postmenopausa. I colliri a base di acetilcisteina sono stati prodotti per molti anni e si ritiene che possano essere d’aiuto nei pazienti affetti da occhio secco, per quanto il loro uso sia oggi molto ridotto a causa delle alternative attualmente a disposizione.
RACCOMANDAZIONI SUL TRATTAMENTO IN BASE ALLE LINEE GUIDA ITF
Key Point: Le linee guida ITF sono state sviluppate classificando la sindrome dell’occhio secco in base ai segni e sintomi in livelli di gravità da 1 a 4 e raccomandano un certo trattamento in base al livello di gravità della malattia e alla presenza o assenza di malattia ai bordi palpebrali
Keywords: Sindrome dell’occhio secco linee guida, sindrome dell’occhio secco terapia
Le linee guida ITF sono state sviluppate classificando la sindrome dell’occhio secco secondo diversi livelli di gravità (da 1 a 4), in base ai segni e sintomi. Le linee guida in questione, inoltre, raccomandano un certo trattamento in base al livello di gravità della malattia e alla presenza o assenza di malattia ai bordi palpebrali (vedi Tabella 2).
Il rapporto Dry Eye Workshop (DEW) ha presentato successivamente uno schema scalare modificato della sindrome dell’occhio secco, simile a quello presente nelle raccomandazioni ITF ma più specificamente destinato ai clinici5. I rapporti ITF e DEW hanno aiutato gli specialisti a classificare i pazienti affetti da sindrome dell’occhio secco in modo più appropriato.
Uno studio recente, basato sulle linee guida ITF, ha arruolato 183 pazienti affetti da occhio secco28. Le linee guida ITF sono state applicate per tre mesi in pazienti con diagnosi recente. Il 70% dei pazienti arruolati non presentava malattia del bordo palpebrale, mentre il 74% (124/167) non rivelava infiammazione superficiale visibile.
Il 35% dei pazienti presentava un livello di gravità pari ad 1 ed il 91% non rivelava nessuna compromissione del bordo palpebrale o infiammazione visibile. Il 59% presentava un livello di gravità pari a 2, con il 58% senza compromissione del margine palpebrale ed il 74% con infiammazione.
Punctal plugs sono stati collocati soltanto in 2 dei 183 soggetti a seguito della somministrazione di ciclosporina, per evitare che i fattori infiammatori rimanessero sulla superficie oculare. I ricercatori hanno ritenuto che se le lacrime artificiali e l’educazione del paziente non risolvono i problemi di gravità 1, sarebbe auspicabile un uso precoce della ciclosporina per interrompere i cicli infiammatori e prevenire la progressione della malattia.
INFORMAZIONI PER I PAZIENTI SULLA SINDROME DELL’OCCHIO SECCO
Cos’è la sindrome dell’occhio secco? In concomitanza con la sindrome dell’occhio secco, sulla superficie oculare può comparire un’infiammazione. Se non trattata, questa condizione può portare a dolore, ulcere o cicatrici corneali, oltre che ad una certa riduzione della vista. Tuttavia, la perdita permanente dalla vista a causa della sindrome dell’occhio secco è un evento non comune. La sindrome dell’occhio secco può rendere complicato per un certo periodo di tempo svolgere alcune attività, come lavorare al computer o leggere, e può ridurre la tolleranza ad ambienti secchi, quali l’interno di un aereo. Ci sono altre denominazioni per la sindrome dell’occhio secco? Quali sono i tipi di occhio secco? La sindrome dell’occhio secco da eccessiva evaporazione può derivare dall’infiammazione delle ghiandole meibomiane ubicate nelle palpebre. Queste ghiandole producono la parte lipidica o oleosa delle lacrime, che ne rallenta l’evaporazione e le mantiene stabili. Chi ha maggiore probabilità di sviluppare la sindrome dell’occhio secco? La sindrome dell’occhio secco è più frequente dopo la menopausa. Le donne con menopausa precoce hanno una maggiore probabilità di subire danni alla superficie oculare a causa della sindrome dell’occhio secco. Quali sono i sintomi associati alla sindrome dell’occhio secco?
Che farmaci vengono usati per trattare la sindrome dell’occhio secco? La sindrome dell’occhio secco va trattata come condizione in atto. La prima priorità è quella di determinare se la causa alla base della secchezza oculare sia una patologia sottostante (per esempio, la sindrome di Sjögren o una disfunzione delle ghiandole meibomiane). In caso di risposta affermativa, occorrerà trattare la malattia in questione. La ciclosporina,un farmaco antinfiammatorio, è l’unico medicinale da prescrizione disponibile per il trattamento della sindrome dell’occhio secco. Questo farmaco riduce il danno alla cornea, aumenta la produzione basale di lacrime e riduce i sintomi associati all’occhio secco. Affinché il farmaco possa avere effetto, possono essere necessari da tre a sei mesi di assunzione, due volte al giorno. In alcuni casi di sindrome dell’occhio secco in forma grave, si richiede l’uso a breve termine di un collirio a base di corticosteroidi, che riduca l’infiammazione. Nel caso in cui l’occhio secco fosse causato dall’assunzione di farmaci, lo specialista può consigliare al paziente di cambiare il farmaco responsabile della secchezza oculare.
Adattato da National Eye Institute, National Institutes of Health |
RACCOMANDAZIONI PER I FARMACISITI
Key Point: È molto importante che i farmacisti siano a conoscenza dei progressi nel trattamento della sindrome dell’occhio secco; nel caso in cui paziente facesse ricorso alle lacrime artificiali più di quattro volte al giorno, potrebbe essere opportuno invitarlo a consultare uno specialista per una visita più accurata
Keywords: Sindrome dell’occhio secco ruolo del farmacista, sindrome dell’occhio secco counseling.
Dal momento che i farmacisti rappresentano gli operatori sanitari più facilmente raggiungibili dai pazienti, è naturale che essi si trovino ad aver a che fare con pazienti affetti da occhio secco che rivolgono loro domande circa il trattamento e la scelta di un prodotto adeguato. Qui di seguito saranno presentate alcune aree che i farmacisti dovrebbero prendere in considerazione prima di consigliare ai pazienti un determinato prodotto.
Rinvio al medico o autotrattamento
È molto importante che i farmacisti siano a conoscenza dei progressi nel trattamento della sindrome dell’occhio secco. Ai pazienti che si rivolgono al farmacista per un consiglio sulle lacrime artificiali dovrebbero essere poste alcune semplici domande.
In primo luogo, è ragionevole chiedere al paziente informazioni sui sintomi ed accertarsi se il paziente sta pensando di ricorrere o stia attualmente usando lacrime artificiali. Nel caso in cui il paziente utilizzi questo prodotto più di quattro volte al giorno, potrebbe essere opportuno invitarlo a consultare uno specialista per una visita più accurata.
Educazione del paziente
L’educazione del paziente sull’uso appropriato dei colliri è utile. Istruzioni e tavole informative sui diversi prodotti oftalmici sono disponibili nell’American Pharmacists Association Handbook of Nonprescription Drugs29.
I pazienti potrebbero trovare particolarmente problematico l’uso di pomate o gel. Pertanto, rassicurarli circa la sicurezza di questi prodotti per gli occhi può essere loro di grande aiuto.
Le raccomandazioni non farmacologiche discusse in precedenza rappresentano un’opzione ragionevole per i pazienti affetti da occhio secco. Gli interventi nutrizionali, quali l’uso degli acidi grassi omega-3 omega-6 contenuti nell’olio di semi di lino o nell’olio di pesce sembrano soluzioni ragionevoli per promuovere la salute palpebrale.
Il ricorso ad uno scrub delle palpebre con detergenti non irritanti e compresse tiepide può essere d’aiuto per i pazienti affetti da problemi alle palpebre.
I pazienti con allergie oculari concomitanti possono trarre beneficio dall’uso di colliri topici da banco per ridurre prurito e arrossamento.
I pazienti dovrebbero essere informati che i colliri decongestionati da banco usati per ‘liberarsi dall’arrossamento’ sono normalmente nocivi per l’occhio secco, dal momento che questi prodotti spesso causano secchezza oculare ed iperemia di rimbalzo.
Una storia farmacologica del paziente che comprenda anche l’uso dei medicinali da banco è utile per stabilire se certi farmaci siano in grado di aggravare l’occhio secco, per esempio gli antistaminici o altri farmaci dotati di effetti anticolinergici.
Monitoraggio
Nel caso in cui il farmacista noti un acquisto frequente di diversi prodotti contro la secchezza oculare da parte di un paziente, dovrebbe rivolgersi a quest’ultimo per chiedere informazioni sulla sua situazione.
In alcuni casi, se il paziente ottiene scarsi o nessun risultato può essere necessario indirizzarlo ad uno specialista per escludere altre patologie oculari. Se, mediante il riesame delle prescrizioni, il farmacista si rendesse conto che alcuni farmaci possono essere la causa di un aggravamento dell’occhio secco, dovrebbe informarne il paziente.
Nel caso in cui il paziente usasse colliri decongestionanti da banco per un lungo periodo di tempo, sarebbe opportuno invitarlo a rivolgersi ad uno specialista.
Considerazioni economiche
Le lacrime artificiali possono essere costose, anche se un uso adeguato del prodotto può contribuire a ridurne il costo. I prodotti monodose sono spesso più cari rispetto ai flaconi multidose ed il risparmio può essere considerevole.
Nel caso dei pazienti cui vengono applicati punctal plugs, un miglior rapporto costi/benefici può essere raggiunto ricorrendo al trattamento con ciclosporina topica prima dell’inserimento dei plugs. Uno studio recente di un ampio piano sanitario commerciale ha suggerito che l’uso di ciclosporina topica (fase 2) preliminarmente all’inserimento dei punctal plugs (fase 3) possa comportare un risparmio generale sui costi del trattamento30.
Circa al 21% dei pazienti cui vengono applicati punctal plugs viene successivamente somministrata ciclosporina, mentre soltanto all’11% dei pazienti che assumono ciclosporina vengono successivamente applicati punctal plugs. Uno studio retrospettivo di cartelle cliniche ha concluso che, dopo l’inizio della terapia a base di ciclosporina, i pazienti hanno registrato un miglioramento della colorazione corneale e dei sintomi della sindrome dell’occhio secco ed hanno usato meno medicinali topici31.
Le richieste generali di farmaci tra i pazienti che assumevano ciclosporina si sono ridotte del 55%. Inoltre, si è rilevato un uso minore di tutte le categorie di farmaci topici (lacrime artificiali, FANS, antibiotici più steroidi, steroidi, antibiotici ed antistaminici) (P=0,003) con l’eccezione dei farmaci per il glaucoma che non hanno registrato cambiamenti significativi.
Uno studio retrospettivo sull’uso effettivo della ciclosporina ha rilevato che la maggior parte dei pazienti (73%) usa una fiala al giorno piuttosto che la dose indicata di due fiale al giorno32. Questa diffusione reale dell’uso del farmaco può essere spiegata come un tentativo dei pazienti di ridurre i costi relativi ai farmaci prescritti.
Adesione dei pazienti a lungo termine
Dal momento che la ciclosporina allevia la fisiopatologia sottostante all’occhio secco, essa ha la potenzialità di fornire un miglioramento dei sintomi a lungo termine, soprattutto se o quando la malattia si aggrava.
I farmacisti devono pertanto sottolineare l’importanza della continuazione della terapia a base di ciclosporina anche in presenza di disturbi minori, quali bruciore o dolore.
Il veicolo contenente nelle preparazioni della ciclosporina nel trattamento della sindrome dell’occhio secco può fornire un immediato alleviamento sintomatico, esattamente come qualsiasi altro prodotto a base di lacrime artificiali.
Gli effetti farmacologici della ciclosporina possono richiedere da uno a sei mesi per un alleviamento totale, a seconda della gravità della patologia. Pertanto, i pazienti devono comprendere che, nel caso della ciclosporina, non si tratta di lacrime artificiali ma di un farmaco per il trattamento della malattia e che, alla fine, bruciore e dolore dovrebbero scomparire.
CONCLUSIONI
I pazienti che lamentano secchezza oculare possono chiedere aiuto al farmacista prima di rivolgersi ad uno specialista. La sindrome dell’occhio secco è una malattia cronica che può peggiorare o scomparire, ma che spesso si aggrava col tempo.
I farmacisti preparati sulle linee guida relative ai nuovi trattamenti possono aiutare i pazienti a curare la loro patologia ed eventualmente a rallentare la progressione della malattia. Il farmacista, inoltre, può intervenire nel caso in cui il paziente usi in modo non appropriato colliri o farmaci sistemici che possono provocare un aumento dei sintomi della malattia e portare ad un suo aggravamento.
Nel lungo periodo, il controllo dell’occhio secco è possibile ma l’adesione del paziente e la sua comprensione della terapia sono essenziali. Il farmacista si trova in una posizione ideale per fornire al paziente informazioni e consigli sulla sindrome dell’occhio secco.
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Nuovi approcci alla gestione a lungo termine della sindrome dell’occhio secco
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Questionario
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