2009-06

Nuove linee guida per la diagnosi e la gestione dell’asma

Revisione scientifica: Dott.ssa Elisa Calabrò, Pneumologo; Fondazione IRCCS Istituto Nazionale Tumori Milano- Divisione di Chirurgia Toracica.

Autori: Erin N. Adams, PharmD Assistant Professor of PharmacyPracticeShenandoahUniversity

Winchester, Virginia Alla Marks, PharmD, MBA Assistant Professor of Pharmacy Practice

Shenandoah University Winchester, Virginia

Alla Marks, PharmD, MBA Assistant Professor of PharmacyPracticeShenandoahUniversity

Winchester, Virginia

 OBIETTIVO:

Riesaminare l’epidemiologia dell’asma e le attuali linee guida aggiornate per la prevenzione ed il trattamento di questa patologia.

OBIETTIVI EDUCATIVI:

Dopo aver letto la seguente monografia di aggiornamento, il farmacista dovrà essere in grado di:

• spiegare l’epidemiologia dell’asma;
• identificare i fattori di rischio e i fattori scatenanti che predispongono i pazienti all’asma;
• identificare il trattamento più adatto per i pazienti asmatici mediante un approccio graduale.
• definire le tecniche di counseling da adottare con i pazienti.

Key Point: L’asma è un disordine infiammatorio cronico delle vie aeree, identificabile clinicamente attraverso episodi ricorrenti di respiro sibilante, dispnea, senso di costrizione toracica e tosse.

Keywords: Asma epidemiologia, asma linee guida, asma classificazione gravità, asma monitoraggio controllo, asma definizione, asma segni e sintomi, asma eziologia, asma fattori di rischio, asma fattori scatenanti

Si stima che più di 3 milioni di italiani soffrano di asma con un costo medio per paziente asmatico di circa 800 euro all’anno, cifra che aumenta fino a 4-5 mila euro nei casi più gravi, in cui sono necessarie ospedalizzazioni per riacutizzazione. La mortalità per l’asma è di circa mille morti all’anno.

Negli Stati Uniti più di 22 milioni di soggetti soffrono di asma¹.L’American Academy of Allergy, Asthma, and Immunology stima che a 9 milioni di bambini sia stata diagnosticata questa patologia, classificandola come la malattia cronica più comune in età infantile. L’asma non controllata può interferire con le attività quotidiane come il lavoro, la scuola  ed il sonno. Ai pazienti affetti da asma possono riferirsi 14,7 milioni di visite ambulatoriali ogni anno. Inoltre, l’asma è responsabile di 1,8 milioni di accessi al pronto soccorso e 497.000 ricoveri in ospedale. A causa dei criteri di ospedalizzazione, l’impatto finanziario include costi annuali diretti fino a 10 milioni di dollari. I costi collaterali per le ore di lavoro perse ed il trattamento possono poi arrivare quasi a 8 milioni di dollari in termini di costi indiretti attribuibili alla malattia asmatica. La conseguenza più estrema è che l’asma porta, nei soli Stati Uniti,  a più di 5.000 decessi all’anno^1,2.

Un comitato di esperti incaricato dal National Asthma Education and Prevention Program (NAEPP), coordinato dal National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI) del National Institutes of Health (NIH), ha definito le linee guida a livello nazionale per la diagnosi ed il trattamento dell’asma. Nell’agosto 2007, l’Expert Panel Report 3 (EPR-3) ha proceduto ad aggiornare le precedenti linee guida del 1997 e l’aggiornamento del 2002 e ha raccomandato i cambiamenti da apportare ai seguenti aspetti del trattamento dell’asma¹:

1. nuovo focus sul monitoraggio del controllo dell’asma come obiettivo per la terapia degli asmatici e distinzione tra la classificazione della gravità dell’asma ed il monitoraggio del controllo dell’asma;
2. nuovo focus sul peggioramento e sul rischio come i due fattori chiave della gravità e del controllo e sulle molteplici misure di valutazione;
3. modifiche dell’approccio graduale nella gestione a lungo termine dell’asma; 
4. nuova enfasi sui diversi approcci all’educazione del paziente ed al controllo dei fattori ambientali o delle condizioni di comorbilità che incidono sull’asma;
5. modifiche alle strategie di trattamento per la gestione dei casi di esacerbazione dell’asma.

Per una lettura più completa e approfondita si consiglia di consultare il sito Web http://www.ginasma.it/ Progetto Mondiale Asma – Linee Guida GINA, dove sono disponibili per il download le “Linee Guida Tascabili per il Trattamento, la Prevenzione e la Gestione dell’Asma nell’Adulto” e le “Linee Guida Tascabili per il Trattamento, la Prevenzione e la Gestione dell’Asma nel Bambino”.

La seguente discussione prenderà in esame l’epidemiologia dell’asma, considerando anche i fattori di predisposizione individuale a questa patologia e le raccomandazioni attuali sulla diagnosi, il trattamento e l’educazione del paziente asmatico.

L’asma è un disordine infiammatorio cronico delle vie aeree, identificabile clinicamente attraverso episodi ricorrenti di respiro sibilante, dispnea, senso di costrizione toracica e tosse. I sintomi possono presentarsi spontaneamente o in associazione con l’esercizio o con allergeni noti^3,4.L’esposizione aumentata o prolungata agli allergeni o agli stimoli può portare ad un peggioramento dell’ostruzione e dell’infiammazione delle vie aeree.

I fattori di rischio legati allo sviluppo dell’asma possono comprendere predisposizione genetica, razza/etnia (gli afroamericani e gli ispanici presentano un rischio maggiore rispetto ai caucasici) oltre che atopia ed ipersensibilità delle vie respiratorie³.Infezioni respiratorie, esposizione al fumo passivo, presenza di allergeni interni ed esterni, dimensione del nucleo familiare, presenza di contaminanti professionali ed inquinamento dell’aria sono tutti fattori che si sono mostrati in grado di aumentare la suscettibilità a sviluppare e perpetuare gli attacchi d’asma. I fattori scatenanti in grado di aggravare i sintomi comprendono fattori ambientali ed emotivi, attività fisica, farmaci, stati patologici ed infezioni, oltre che la presenza di agenti irritanti professionali e chimici^1,3.I fattori scatenanti più comuni sono elencati nella Tabella 1.

Esistono diversi fenotipi di asma, i quali possono essere caratterizzati da diverse tipologie di infiammazione che richiedono un approccio terapeutico differente. Si verifica un’interazione gene/ambiente nella quale l’ospite sensibile è esposto a fattori ambientali in grado di generare immunoglobuline IgE e sensibilizzazione. Non è stato ancora stabilito il perché le vie aeree di alcuni individui siano predisposte a questi eventi allergici. La broncocostrizione acuta indotta dall’allergene deriva dal rilascio IgE dipendente da parte dei mastociti di mediatori quali istamina, triptasi, leucotrieni e prostaglandine, che determinano una contrazione diretta della muscolatura liscia delle vie aeree. Il ruolo della genetica nella produzione di IgE, nell’ipersensibilità delle vie aeree e nella regolazione disfunzionale della generazione di mediatori infiammatori (quali citochine, chemochine e fattori della crescita) è attualmente oggetto di indagine¹.

Key Point: La diagnosi dell’asma dovrebbe essere basata sulla storia clinica del singolo paziente, l’esame fisico e la misurazione della funzionalità respiratoria mediante spirometria. I sintomi chiave dell’asma comprendono dispnea in corso o ricorrente, tosse che può aggravarsi nelle ore notturne, respiro sibilante e senso di oppressione al torace.

Keywords: Asma diagnosi, spirometria, asma segni e sintomi, asma diagnosi differenziale, volume espiratorio forzato in 1 secondo, FEV_1, capacità vitale forzata, FVC.

La diagnosi dell’asma dovrebbe essere basata sulla storia clinica del singolo paziente, l’esame fisico e la misurazione della funzionalità respiratoria mediante spirometria. I sintomi chiave dell’asma comprendono dispnea in corso o ricorrente, tosse che può aggravarsi nelle ore notturne, respiro sibilante e senso di oppressione al torace. I sintomi possono essere costanti o episodici e possono indurre il paziente a svegliarsi durante la notte. Essi, inoltre, possono presentarsi o aggravarsi a causa di fattori precipitanti o scatenanti. Andrebbe raccolta la storia clinica del paziente, includendo i sintomi passati e quelli attuali, le tendenze, i fattori precipitanti, la storia degli aggravamenti, lo sviluppo della malattia ed il trattamento della stessa, l’anamnesi familiare e fisiologica, oltre che la percezione da parte del paziente e della sua famiglia dell’impatto dei sintomi sulla qualità della vita. L’esame fisico del paziente deve includere i segni vitali, i quali possono evidenziare un aumento della fequenza respiratoria e cardiaca. L’auscultazione e l’esame del torace possono evidenziare dispnea, sibili e tosse, oltre che un’iperespansione del torace a causa dell’uso dei muscoli accessori. Possono inoltre essere evidenti sintomi allergici quali eczema, secrezioni nasali e polipi. Le linee guida cliniche più aggiornate raccomandano di usare la spirometria nei pazienti considerati asmatici. La spirometria dovrebbe prevedere le seguenti misurazioni: volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV_1,  Forced Expiratory Volume), volume espiratorio forzato in sei secondi (FEV₆), capacità vitale forzata (FVC, Forced Vital Capacity) e rapporto FEV₁/FVC^1-5.

Prima di formulare una diagnosi, il medico dovrebbe escluderne altre, quali rinite allergica, sinusite, aspirazione, ostruzione delle grandi vie aeree (ostruzione da corpo estraneo, disfunzione delle corde vocali, broncostenosi), ostruzione delle piccole vie aeree (fibrosi cistica, malattia cardiaca), broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), insufficienza cardiaca, embolia polmonare o tosse indotta da farmaci (ACE inibitori)¹.

Dopo la conferma della diagnosi di asma, la gravità del paziente alla prima visita medica dovrà essere classificata in base a tre specifici gruppi di età, come descritto nelle Tabella 2 e 3 di pag. 17 e 18. Tali gruppi di età sono classificati nel modo seguente: 0-4 anni, 5-11 anni e individui di età ≥12 anni. La gravità ed il controllo devono essere valutati in base alla frequenza e all’intensità dei sintomi avvertiti dal paziente, oltre che ai limiti che il paziente può trovarsi a dover affrontare a causa di un’asma non controllata. La passata categoria di gravità, indicata come asma intermittente lieve (riferibile ai pazienti con un numero di sintomi asmatici alla settimana <2), è stata aggiornata semplicemente in asma intermittente. Secondo l’EPR-3, tale cambiamento si è reso necessario per enfatizzare il fatto che i pazienti con asma intermittente possono presentare severi aggravamenti della loro condizione e dovrebbero pertanto essere adeguatamente monitorati e trattati¹.L’asma persistente è ancora classificata in base alle precedenti categorie di gravità: lieve, moderata o grave. Per raggiungere un adeguato trattamento dell’asma, la terapia dovrebbe essere affrontata in base ad un approccio graduale:

1. prevenire i sintomi;

 2. ridurre l’uso dei beta-agonisti a breve durata d'azione;

3. mantenere una normale funzionalità polmonare e prevenire il suo peggioramento;

 4. mantenere la qualità della vita anche in termini di lavoro, frequenza scolastica ed attività fisica;

5. soddisfare le aspettative del paziente e della famiglia in relazione al trattamento dell’asma;

6. prevenire le esacerbazioni dei sintomi e minimizzare le visite al pronto soccorso e/o le ospedalizzazioni;

7. Fornire una terapia farmacologica ottimale con effetti indesiderati minimi o nulli.

Le linee guida aggiornate hanno consolidato la terapia graduale a sei step (livelli) e modificato le opzioni di trattamento all’interno di ciascun step per i tre gruppi di età identificati. La progressione in base alla gravità dell’asma comprende:

• intermittente–Step 1,
• lieve persistente-Step 2,
• moderata persistente–Step 3 o 4;
• grave persistente – Step 5 o 6.

 L’obiettivo è quello di iniziare ed adattare la terapia al fine di ottenere il livello più basso di trattamento necessario per mantenere il controllo dell’asma. L’approccio graduale si propone di assistere piuttosto che sostituire il processo decisionale clinico per soddisfare i bisogni dei pazienti¹.La terapia farmacologica prevede l’uso di farmaci sintomatici per il sollievo dei sintomi (beta₂-agonisti a breve durata d'azione, corticosteroidi sistemici) e farmaci di fondo per la terapia a lungo termine (corticosteroidi inalatori, beta₂-agonisti a lunga durata d'azione, stabilizzatori dei mastociti, modificatori dei leucotrieni, immunomodulatori e metilxantine)^1,3,6. Le Tabelle 2 e 3 mostrano le raccomandazioni aggiornate in termini di classificazione della gravità e di approccio graduale alla terapia. Il dosaggio specifico dei farmaci in ciascuna fase viene riportato nelle Tabelle 4 e 5.

Farmaci antiasmatici sintomatici per il sollievo dei sintomi

Key Point: Per la loro rapidità d’azione, i farmaci sintomatici (o farmaci al bisogno o reliever) vengono usati per l’asma di qualsiasi gravità, al fine di tenerne sotto controllo le esacerbazioni acute.

Keywords: Asma terapia farmacologica, farmaci antiasmatici sintomatici, beta₂-agonista a breve durata d’azione, salbutamolo, pirbuterolo, levalbuterolo, corticosteroidi prednisone, metilprednisolone, prednisolone,

Per la loro rapidità d’azione, i farmaci sintomatici (o farmaci al bisogno o farmaci reliever) vengono usati per l’asma di qualsiasi gravità, al fine di tenerne sotto controllo le esacerbazioni acute. I beta₂-agonisti a breve durata d'azione, che sono dei broncodilatatori che rilassano la muscolatura liscia, rappresentano la scelta preferita per gli asmatici intermittenti¹.Inoltre, i broncospasmi indotti da attività fisica a qualsiasi livello di gravità possono essere prevenuti mediante somministrazione di un beta₂-agonista a breve durata d’azione 15 minuti prima dell’esercizio previsto⁴.Gli inalatori per la somministrazione di dosi controllate comprendono salbutamolo, pirbuterolo e levalbuterolo mentre per salbutamolo e levalbuterolo sono disponibili anche soluzioni da nebulizzare. L’uso di beta₂-agonisti orali e di beta₂-agonisti a breve durata d’azione inalatori ad intervalli regolari non è raccomandato a causa dell’aumento di effetti indesiderati e del limitato controllo dell’asma. L’uso di un beta₂-agonista a breve durata d’azione per più di due giorni alla settimana per alleviare i sintomi, escludendo i broncospasmi indotti da attività fisica, indica generalmente un inadeguato controllo dell’asma e la necessità di iniziare o intensificare una terapia di controllo a lungo termine¹.

Grazie alla loro capacità di inibire la migrazione e l’attivazione delle cellule infiammatorie, ridurre l’ipersensibilità delle vie aeree e bloccare la reazione tardiva all’allergene, i corticosteroidi sistemici orali (prednisone, metilprednisolone e prednisolone) possono essere somministrati a pazienti con peggioramento da moderato a grave nonostante l’uso di farmaci sintomatici o di fondo. I farmaci antinfiammatori possono prevenire la progressione dell’esacerbazione, accelerare il recupero e prevenire ulteriori ricadute, comportando pertanto una riduzione degli accessi al pronto soccorso¹.La riduzione progressiva dei corticosteroidi non è necessaria se il trattamento viene continuato per un periodo inferiore a due settimane. Nell’uso quotidiano di corticosteroidi sistemici orali per il rapido alleviamento dei sintomi è più probabile che si producano effetti collaterali a breve termine piuttosto che a lungo termine.  I trattamenti a breve termine a base di corticosteroidi sistemici orali possono portare ad irritazione gastrointestinale, rossore facciale, aumento dell’appetito, aumento ponderale, cefalea, cambiamenti dell’umore, iperglicemia, leucocitosi ed ipokaliemia. In un contesto caratterizzato dai suddetti effetti collaterali, i benefici dei corticosteroidi sistemici sono attualmente considerati maggiori dei rischi. Un adeguato controllo a lungo termine dell’asma può prevenire il peggioramento oltre che il bisogno di ricorrere ai corticosteroidi, riducendo pertanto gli effetti collaterali ad essi associati⁵.

Farmaci antiasmatici di fondo per la terapia a lungo termine

Key Point: L’uso giornaliero di farmaci antiasmatici (farmaci controller) per la terapia a lungo termine dell’asma è necessario per ottenere e mantenere il controllo dell’asma persistente, indipendentemente dal livello di gravità.

Keywords: Asma terapia farmacologica, farmaci antiasmatici, farmaci antinfiammatori, corticosteroidi inalatori, beclometasone, budesonide, flunisolide, fluticasone, mometasone, triamcinolone, corticosteroidi effetti indesiderati, modificatori dei leucotrieni, montelukast, zafirlukast, zileuton, modificatori dei leucotrieni effetti indesiderati

L’uso giornaliero di farmaci antiasmatici (farmaci controller) per la terapia a lungo termine dell’asma è necessario per ottenere e mantenere il controllo dell’asma persistente, indipendentemente dal livello di gravità. I farmaci in questione sono suddivisi in due categorie: i broncodilatatori e i farmaci antinfiammatori. I farmaci antinfiammatori comprendono i corticosteroidi per inalazione, i modificatori dei leucotrieni, il sodio cromoglicato ed il nedocromil. I broncodilatatori comprendono i beta₂-agonisti a lunga durata d'azione e le metilxantine. Man mano che la gravità dell’asma progredisce da intermittente a persistente, i farmaci vengono aggiunti al trattamento del paziente per ottenere il controllo della malattia e minimizzarne i sintomi. È essenziale sottolineare che per la terapia a lungo termine dell’asma generalmente gli effetti positivi dei farmaci non si producono prima che sia trascorso un intervallo di tempo da una a due settimane^1,3.

I corticosteroidi per inalazione rappresentano i farmaci per la terapia a lungo termine più coerentemente efficaci in tutte le fasi del trattamento dell’asma persistente, riducendo il peggioramento ed il rischio di aggravamento. I corticosteroidi per inalazione a basso dosaggio sono i farmaci quotidiani preferibili da somministrare ai pazienti la cui asma sia passata da asma intermittente ad asma lieve persistente¹.I corticosteroidi per inalazione per la terapia dell’asma comprendono beclometasone, budesonide, flunisolide, fluticasone, mometasone e triamcinolone. Gli effetti collaterali associati all’uso dei corticosteroidi per inalazione comprendono disfonia ed infezioni fungine orofaringee (candidiasi), le quali possono essere prevenute invitando il paziente ad utilizzare un dispositivo distanziatore insieme all’inalatore per somministrazione di dosi controllate, a sciacquarsi la bocca con acqua e a sputare dopo ogni dose^1,3,6.Per i pazienti asmatici nei quali i corticosteroidi per inalazione a basso dosaggio non consentano il controllo dei sintomi, può essere iniziata una terapia a base di corticosteroidi per inalazione a medio ed alto dosaggio; tuttavia, aumentare la dose di corticosteroidi per inalazione può accrescere il rischio per il paziente di effetti collaterali da corticosteroidi a lungo termine¹.Gli effetti collaterali a lungo termine associati all’uso continuativo dei corticosteroidi sistemici orali comprendono soppressione surrenalica, osteoporosi e cataratta. In uno studio condotto nel 2000, 56 donne asmatiche sottoposte a varie terapie a lungo termine con corticosteroidi inalatori sono state selezionate per essere sottoposte a densitometria minerale ossea al fine di determinare la diffusione della perdita di densità minerale ossea associata all’uso di corticosteroidi per inalazione. Gli autori dello studio hanno concluso che l’aumento della perdita di densità minerale ossea osservato in concomitanza con l’aumento della dose di corticosteroidi per inalazione (dosi medie ed alte) ha confermato la necessità di monitorare la densità minerale ossea ⁷.La Tabella 5 di pag. 21 mostra le dosi medie ed alte di alcuni corticosteroidi per inalazione selezionati.

I modificatori dei leucotrieni interferiscono con il percorso dei mediatori leucotrienici, i quali vengono rilasciati da mastociti, eosinofili e basofili e possono essere usati come alternativa, per quanto non preferita, nella terapia per il trattamento dei pazienti che sono classificati al livello 2 per un’asma lieve persistente, oltre che come terapia integrativa ai corticosteroidi per inalazione in specifici gruppi di età¹.Questi farmaci hanno anche mostrato la capacità di migliorare l’FEV₁ dopo l’attività fisica^1,3,8.I modificatori dei leucotrieni bloccano gli effetti dei cisteinil leucotrieni quali contrazione dei muscoli lisci, edema delle vie aeree e processi infiammatori. Gli attuali modificatori dei leucotrieni comprendono gli antagonisti del recettore montelukast e zafirlukast e l’inibitore della 5-lipossigenasi zileuton^3,5.Mentre in relazione a ciascun modificatore dei leucotrieni è possibile osservare diversi livelli di interazione farmaco-farmaco, il montelukast si caratterizza per la più bassa incidenza di tali interazioni. Lo zafirlukast può interagire con il warfarin aumentando il tempo di protrombina, potenziare l’effetto dell’acido acetilsalicilico e ridurre l’effetto di eritromicina e teofillina^4,6. I pazienti cui viene somministrato zafirlukast e che attualmente utilizzano o hanno in precedenza utilizzato corticosteroidi sistemici orali dovrebbero essere monitorati anche in relazione ad una forma di vasculite eosinofila – la sindrome di Churg-Strauss – nella quale i pazienti possono sviluppare rash, eosinofilia e crescenti sintomi polmonari, cardiaci e neurologici^1,4,8.Le interazioni con teofillina e warfarin sono state riportate anche in relazione allo zileuton; tuttavia, l’uso di quest’ultimo farmaco è ridotto a causa della sua epatotossicità. La Tabella 5 mostra il dosaggio dei modificatori dei leucotrieni.

Keywords: Asma terapia farmacologica, farmaci antiasmatici di fondo, farmaci antinfiammatori, sodio cromoglicato, nedocromil, broncodilatatori, beta₂-agonisti a lunga durata d’azione, salmeterolo o formoterolo, metilxantine, teofillina, omalizumab

Il sodio cromoglicato ed il nedocromil sono farmaci antinfiammatori che stabilizzano i mastociti ed inibiscono la risposta acuta ad attività fisica, allergeni e cambiamenti nella temperatura dell’aria^3,4,9.Secondo l’EPR-3, essi possono essere usati come alternativa ai corticosteroidi per inalazione a basso dosaggio al livello per il trattamento dell’asma lieve persistente o come trattamento preventivo prima dell’attività fisica o dell’esposizione agli allergeni¹.La dose consiste in un’inalazione orale da tre a quattro volte al giorno e non si evidenzia alcuna differenza di efficacia tra i due farmaci. Gli effetti collaterali più comuni del sodio cromoglicato e del nedocromil comprendono disfonia, irritazione della gola, capogiri, tosse, dispnea, nausea e cefalea. Il nedocromil può inoltre indurre sapore sgradevole e dolori al petto^3,4,9,10.

I beta₂-agonisti a lunga durata d’azione sono broncodilatatori che rilassano la muscolatura liscia dei bronchi mediante un’azione selettiva sui recettori beta₂, analogamente ai beta₂-agonisti a breve durata d’azione, ma a differenza di questi ultimi producono un effetto di almeno 12 ore^3,6. Gli effetti collaterali comprendono cefalea, tremore, tachicardia, palpitazioni e nervosismo. I beta₂-agonisti a lunga durata d’azione attualmente disponibili comprendono salmeterolo o formoterolo⁴.I beta₂-agonisti a lunga durata d’azione sono indicati per l’uso in combinazione con i corticosteroidi per inalazione nel controllo a lungo termine e nella prevenzione dei sintomi dell’asma persistente moderata o grave, soprattutto in pazienti di età pari a 12 anni o superiore. I beta₂-agonisti a lunga durata d’azione non devono essere utilizzati come monoterapia, salvo prima dell’attività fisica per prevenire i broncospasmi indotti dall’esercizio. L’uso frequente prima di svolgere attività fisica è sconsigliato a causa della ridotta durata dell’azione e della possibilità che un’asma persistente non adeguatamente controllata possa essere mascherata¹.Le combinazioni di prodotti contenenti un corticosteroide inalatorio ed un beta₂-agonisti a lunga durata d’azione includono fluticasone/salmeterolo e budesonide/formoterolo. Nel 2007, è stato condotto uno studio che ha posto a confronto le combinazioni fluticasone/salmeterolo e budesonide/formoterolo. Gli autori dello studio hanno concluso che un trattamento da ripetersi due volte al giorno con fluticasone/salmeterolo e budesonide/formoterolo migliora i sintomi e la funzionalità polmonare nei pazienti affetti da asma persistente. Inoltre si è osservato che la combinazione fluticasone/salmeterolo è in grado di ridurre significativamente la percentuale delle esacerbazioni da moderate a gravi¹¹.

La sicurezza della terapia a base di beta₂-agonisti a lunga durata d’azione è stata riesaminata dalla FDA in base allo studio Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial (SMART)¹².Un black box warning è stato aggiunto al foglio illustrativo di qualsiasi prodotto contenente un beta₂-agonista a lunga durata d’azione ¹³.I risultati dello studio SMART hanno rilevato un limitato ma statisticamente significativo aumento dei decessi e delle esperienze di rischio della vita per cause respiratorie nella popolazione che assume salmeterolo. Le analisi dei sottogruppi hanno suggerito che i rischi possono essere maggiori negli afroamericani rispetto ai caucasici. Non è stato identificato il meccanismo sottostante a tale maggiore rischio, ma in generale i soggetti afroamericani hanno registrato minori flussi di picco espiratorio iniziali, più alti tassi di ospedalizzazione ed un uso più ridotto di corticosteroidi per inalazione rispetto ai soggetti caucasici.¹⁴ Questa differenza su base etnica non ha contribuito al fatto che i soggetti reclutati durante la fase I attraverso una campagna pubblicitaria presentassero una probabilità tre volte maggiore di morire o di rischiare la vita rispetto ai soggetti della fase II, i quali sono stati reclutati direttamente attraverso i ricercatori dello studio ed avevano una relazione ben consolidata con il loro medico¹⁴.Gli studi non hanno identificato un maggior rischio di morte nei pazienti che usano sia i beta₂-agonisti a lunga durata d’azione che i corticosteroidi per inalazione¹⁴.Nonostante il black box warning, l’EPR-3 ha modificato le raccomandazioni del 2002 e ha concluso che all’opzione di aumentare la dose di corticosteroidi per inalazione si dovrebbe dare lo stesso peso attribuito all’aggiunta di un beta₂-agonista a lunga durata d’azione ad un corticosteroide inalatorio nei pazienti asmatici le cui condizioni non siano sufficientemente controllate mediante una monoterapia a base di un corticosteroide per inalazione¹.

Fra le metilxantine, la teofillina è un broncodilatatore da lieve a moderato, usato come terapia alternativa, non preferita, al livello 2 per il trattamento dell’asma lieve persistente o come terapia aggiuntiva ad un corticosteroide inalatorio in pazienti dai 5 anni in su¹.La teofillina causa una broncodilatazione bloccando la fosfodiesterasi, determinando di conseguenza un aumento dell’AMP ciclico e può avere blandi effetti antinfiammatori. La teofillina tende ad essere usata come terapia di ultima linea a causa della necessità di monitorare i livelli sierici  (la finestra terapeutica è 5-15 mcg/ml), oltre che a causa dell’elevata incidenza dell’interazione con altri farmaci. Gli effetti collaterali comprendono tachicardia, nausea, vomito e cefalea, oltre che stimolazione del sistema nervoso centrale. Inoltre, molti farmaci interagiscono con la teofillina, compresi gli induttori del CYP450 1A2 e del 3A4 quali la carbamazepina e la fenitoina, i quali possono ridurre i livelli di teofillina^1,3,4.

L’omalizumab è un anticorpo anti-IgE monoclonale ricombinante per il trattamento aggiuntivo dell’asma persistente non controllata da moderata a grave in pazienti a partire da 12 anni in su, positivi al test relativo ad un aeroallergene perenne. Attualmente in Italia questo farmaco è soggetto a prescrizione medica limitativa, utilizzabile esclusivamente in ambiente ospedaliero o in struttura ad esso assimilabile. La dose dipende dal peso del paziente e dal livello di IgE iniziale nel siero e viene somministrata ogni due/quattro settimane mediante iniezione sottocutanea. Per ogni sito di iniezione non possono essere somministrati più di 150 mg, pertanto i pazienti devono essere sottoposti a diverse iniezioni allo stesso tempo per raggiungere la dose appropriata¹⁵.In uno studio clinico comparativo di 19 studi precedenti, gli autori hanno concluso che l’omalizumab rappresenta un trattamento sicuro ed efficace nei pazienti con asma IgE mediata; tuttavia, è stato condotto un altro studio per determinare il rapporto costi/benefici del farmaco in questione¹⁶.Gli autori di quest’ultimo studio hanno concluso che a causa dei costi elevati del farmaco, l’omalizumab non è vantaggioso in termini di costo e che sarebbe opportuno esplorare altre alternative terapeutiche prima di servirsene¹⁷.I trattamenti a base di omalizumab hanno negli USA un costo che varia da $1000 a $2700 al mese a seconda della dose, cui vanno aggiunti anche i costi amministrativi e d’ufficio¹.Inoltre, nel 2007 la FDA ha richiesto al produttore dell’omalizumab di inserire nell’etichetta un black box warning che indichi la possibilità di sviluppare anafilassi dopo ogni dose del prodotto fino a 25 ore dall’iniezione¹⁹.Altri potenziali effetti collaterali comprendono reazioni nel sito dell’iniezione, cefalea, sinusite, faringite ed infezioni virali e del tratto respiratorio superiore^15,18.L’EPR-3 raccomanda soltanto l’omalizumab come terapia aggiuntiva in pazienti dai 12 anni in su che richiedono un trattamento corrispondente ai livelli 5 o 6 per un’asma persistente grave¹.

Vie di somministrazione e tecnica

Key Point: La via di somministrazione primaria per i farmaci antiasmatici, tanto per quelli sintomatici che per quelli di fondo, è rappresentata da un inalatore per somministrazione di dosi controllate o a polvere secca

Keywords: Asma terapia farmacologica, farmaci antiasmatici vie di somministrazione, farmaci antiasmatici formulazione farmaceutica, inalatori, clorofluorocarburi, CFC, idrofluoroalcani, HFA

La via di somministrazione primaria per i farmaci antiasmatici, tanto per quelli sintomatici che per quelli di fondo, è rappresentata da un inalatore per somministrazione di dosi controllate o a polvere secca. Al fine di assicurare la somministrazione di una dose adeguata è necessario un counseling efficace del paziente. Gli inalatori per somministrazione di dosi controllate richiedono una corretta sincronizzazione tra respirazione e regolazione della dose dalla bomboletta, mentre gli inalatori a polvere secca consistono in una dose misurata che richiede una minore coordinazione. I soggetti dai 5 anni in su possono generalmente usare entrambi i tipi di inalatore, mentre i bambini più piccoli richiedono l’uso di distanziatori (vedi Foto) con o senza maschera facciale per poter assumere la dose adeguata dall’inalatore predosato. I distanziatori si attaccano all’inalatore predosato e permettono al farmaco di essere distribuito all’interno di un’apposita camera, consentendo al paziente di inalare la sostanza quando è pronto²⁰.I distanziatori possono sempre essere usati con gli inalatori predosati di corticosteroidi per prevenire effetti collaterali come disfonia ed infiammazioni. È importante notare che gli inalatori predosati e quelli a polvere secca attivati dal respiro non possono essere usati in combinazione con un distanziatore. L’innesco dell’inalatore predosato è necessario per inalatori nuovi e quelli che non sono stati usati per diversi giorni, al fine di assicurare l’assunzione di una dose completa. Prima dell’uso di ciascun inalatore predosato, al paziente dovrà essere consigliato di togliere il tappo dell’inalatore, agitare l’inalatore, espirare e quindi inspirare lentamente mentre viene premuto l’erogatore per far fuoriuscire la dose. Il paziente, quindi, dovrà trattenere il respiro per 10 secondi o il più a lungo possibile^1,4,5 Per i farmaci a rapido sollievo, se viene assunta più di una dose alla volta, il paziente dovrebbe aspettare circa 15/30 secondi prima di assumere l’altra dose e quindi ripetere la procedura. Non c’è alcun bisogno di aspettare in relazione all’uso di altri medicinali¹.Gli azionatori degli inalatori predosati devono essere puliti frequentemente con acqua tiepida ed asciugati con cura prima dell’uso. Per quanto riguarda gli inalatori a polvere secca, i pazienti devono spostare la leva nella posizione di apertura dell’imboccatura, caricare la dose ed inalare energicamente e rapidamente, a differenza dell’inalazione lenta richiesta dagli inalatori predosati⁴.I pazienti non devono espirare direttamente all’interno dell’inalatore a polvere secca per evitare l’ingresso di umidità nell’inalatore. Alcuni farmaci sono disponibili in forma di soluzioni da nebulizzare le quali sono distribuite come una sottile condensa attraverso imboccature, maschere facciali o tubi a T. Le soluzioni da nebulizzare sono particolarmente utili per i pazienti non capaci o troppo giovani per usare correttamente gli inalatori predosati con un distanziatore ed una maschera facciale¹.

Inalatori a CFC e ad HFA

A causa degli effetti negativi sull’ozono, gli inalatori che utilizzano clorofluorocarburi (CFC) come propellenti sono attualmente in fase di ritiro dal mercato .²⁰ Gli inalatori con CFC come propellenti saranno sostituiti da inalatori che usano in alternativa idrofluoroalcani (HFA), i quali sono considerati più rispettosi dell’ambiente. Rispetto agli inalatori con CFC, gli inalatori con HFA presentano le seguenti caratteristiche: un getto più corto e meno energico, un odore ed un sapore diversi, date di scadenza più brevi ed una consistenza più appiccicosa che richiede una pulizia più frequente²¹.Si consiglia per questo motivo di consultare attentamente i foglietti illustrativi riguardo ai corretti dosaggi in relazione ai livelli di HFA impiegati per sostituire i CFC.

Consigliare i pazienti

Key Point: I pazienti asmatici devono essere in grado di valutare il controllo dell’asma ed il peggioramento dei sintomi e dei segnali della malattia, comprendere ed utilizzare un Piano di Azione contro l’asma, gestire correttamente i farmaci appropriati ed evitare fattori che possano peggiorare la loro malattia.

Keywords: Asma counseling, asma autocontrollo, picco di flusso espiratorio, PEF, picco di flusso espiratorio, asma  fattori scatenanti, asma prevenzione

L’EPR-3 mette particolare enfasi sull’educazione all’autogestione ed i pazienti asmatici devono essere in grado di valutare il controllo dell’asma ed il peggioramento dei sintomi e dei segnali della malattia, comprendere ed utilizzare un Piano di Azione contro l’asma, gestire correttamente i farmaci appropriati ed evitare fattori che possano peggiorare la loro malattia.

In base all’EPR-3, il controllo dell’asma può essere classificato in tre categorie:

• asma ben controllata,
• non ben controllata,
• mal controllata¹.

I componenti del controllo misurano il peggioramento del paziente e consistono nella frequenza dei sintomi respiratori, i risvegli notturni, l’interferenza con le normali attività, l’uso di un beta2-agonista a breve durata d’azione ed il FEV₁ o la misurazione del flusso di picco¹.Un paziente asmatico ben controllato è definito come un paziente con sintomi che compaiono non più di due giorni alla settimana, con risvegli notturni non più di una volta al mese, nessuna interferenza con le sue normali attività ed un uso di beta₂-agonisti a breve durata d’azione non più di due volte alla settimana. Per contro, un paziente con un pessimo controllo dell’asma presenterà sintomi della malattia durante tutto il giorno, risvegli notturni più di quattro volte alla settimana, avrà notevoli limitazioni alle sue normali attività ed userà il beta₂-agonista a breve durata d’azione diverse volte al giorno¹.

Il misuratore del picco di flusso espiratorio (PEF) è un dispositivo utile ed economico per valutare la gravità dell’asma, il controllo della stessa e la risposta alla terapia. Il paziente soffia rapidamente ed energicamente all’interno del dispositivo e produce una misura oggettiva della sua funzionalità polmonare. Il risultato letto dal misuratore verrà riportato attraverso un sistema ‘a semaforo’ con aree colorate in verde, giallo e rosso²².Il Piano di Azione contro l’Asma, al quale l’EPR-3 dà particolare enfasi, fornisce al paziente istruzioni sulla gestione della malattia in base alla zona indicata del misuratore¹.Il paziente ottiene una misurazione personale ottimale in un periodo di due settimane usando il misuratore due volte al giorno. Il massimo personale del paziente è il valore più alto ottenuto nel corso delle due settimane. La zona verde indica che la funzionalità polmonare del paziente (FEV₁) è compresa tra l’80% ed il 100% del suo valore massimo, che la terapia attuale è adeguata e che il paziente è ben controllato. Nel caso in cui il paziente abbia registrato risultati ricadenti nella zona verde per un certo periodo di tempo (almeno tre mesi), una riduzione della terapia può essere giustificata per ridurre il carico farmacologico. La zona gialla indica che la funzionalità polmonare del paziente è compresa tra il 50% e l’80% del suo valore massimo, che il paziente dovrebbe usare immediatamente un farmaco sintomatico e che può essere necessario aggiungere o regolare la terapia a lungo termine, dal momento che il paziente non è ben controllato. La zona rossa indica una situazione di allarme e che il paziente è mal controllato. All’interno di questa zona, la funzionalità polmonare è inferiore al 50% del valore massimo del paziente, al quale dovrebbe essere somministrato tempestivamente un farmaco sintomatico, ripetendo tale somministrazione ogni 20 minuti fino alla valutazione da parte di un medico. I farmaci di fondo per la terapia  a lungo termine del paziente dovranno essere rivisti per garantire un migliore controllo dell’asma, dal momento che il livello di gravità dell’asma del paziente in questione potrebbe deteriorarsi fino ad arrivare a un livello di un’asma persistente grave^1,5,6,23.

Come già indicato in precedenza, i fattori scatenanti dell’asma possono aggravarne i sintomi e ridurne il controllo. I singoli fattori scatenanti dovrebbero essere individuati tanto per gli allergeni interni che per quelli esterni. Dovrebbe essere enfatizzata la necessità di evitare il fumo ed il fumo passivo. Per determinare la sensibilità agli allergeni interni perenni è possibile ricorrere ai test cutanei o in vitro¹.I pazienti asmatici presentano un rischio maggiore di complicazioni influenzali se esposti ai virus. Pertanto, tali soggetti che abbiano compiuto almeno i sei mesi e non presentino controindicazioni alla vaccinazione dovrebbero essere immunizzati ogni anno¹.

Nel caso in cui i sintomi dell’asma dovessero aggravarsi, il paziente dovrebbe essere incoraggiato a farsi visitare da un medico. Le visite di follow-up dovrebbero essere programmate ad intervalli da due a sei mesi dopo l’inizio del trattamento, per verificare il controllo dei sintomi ed il mantenimento dello stato della malattia. Controlli regolari di follow-up da parte di un esperto dovrebbero essere effettuati ad intervalli da uno a sei mesi, per valutare periodicamente il controllo della malattia. Nel caso in cui un paziente sia stato sotto terapia e privo di sintomi per circa tre mesi consecutivi o più, può essere avviata una riduzione della terapia con controlli di follow-up ad intervalli da tre a sei mesi. In occasione di ogni visita da parte di un medico, dovranno essere sottoposti a rivalutazione il controllo dell’asma, la tecnica d’uso dell’inalatore e l’aderenza alla terapia, il controllo ambientale ed il trattamento delle comorbilità¹.

Popolazioni specifiche

Key Point: I benefici della terapia dell’asma nelle donne in gravidanza superano i rischi e le complicazioni di un’asma non controllata.

Keywords: Gravidanza asma e, salbutamolo, budesonide, asma etnologia.

Una particolare attenzione dovrà essere prestata alle pazienti asmatiche in gravidanza o ai pazienti asmatici appartenenti a particolari etnie. Le pazienti asmatiche in gravidanza devono essere monitorate per il controllo ad ogni visita prenatale, dal momento che il 33% dei sintomi dell’asma peggiorano nelle donne gravide¹.La terapia farmacologica dovrà essere adeguata in base alla classificazione corrente dell’asma, al fine di ridurre le complicanze tanto a carico della madre che del feto. Per quanto riguarda la madre, gli aggravamenti possono portare a preeclampsia, ospedalizzazione, perdita di giorni di lavoro e invalidità. Il feto, a sua volta, potrebbe soffrire di una ridotta crescita fetale e di mancanza di ossigeno con possibilità di morte. I benefici della terapia dell’asma nelle donne in gravidanza superano i rischi e le complicazioni di un’asma non controllata²⁴.

Inoltre, alle pazienti in gravidanza dovrebbe essere consigliato di smettere di fumare, dal momento che il fumo aumenta il rischio per il bambino di sviluppare l’asma entro i primi cinque anni di vita. Il salbutamolo è il beta₂-agonista a breve durata d’azione preferibile come farmaco antiasmatico sintomatico per un sollievo dei sintomi (Categoria Gravidanza C), mentre il budesonide è il corticosteroide inalatorio preferibile per la terapia a lungo termine (Categoria Gravidanza B), dal momento che questi farmaci sono quelli con il maggior numero di dati riguardanti la sicurezza in gravidanza. I corticosteroidi per somministrazione nasale possono essere utilizzati nelle pazienti gravide affette da asma con riniti allergiche, a causa del basso rischio di effetti collaterali sistemici. Le linee guida aggiornate prevedono che i modificatori dei leucotrieni possono essere utilizzati nella terapia a lungo termine, ma gli studi disponibili al riguardo in relazione alla gravidanza sono ancora limitati¹.

La consapevolezza delle differenze etniche e razziali in relazione alla predisposizione all’asma dovrebbe essere monitorata dai professionisti sanitari. Le minoranze spesso ricevono cure di livello inferiore rispetto ai caucasici ed i tassi di morbilità e di mortalità tra questi pazienti non sono migliorati, nonostante la disponibilità di farmaci efficaci per controllare lo stato della malattia. Una gran parte delle minoranze vive in grandi contesti urbani nei quali l’esposizione ai fattori scatenanti dell’asma e agli allergeni è estremamente alta. L’educazione relativa a questi fattori scatenanti dovrebbe essere promossa nel paziente asmatico e tra i componenti coabitanti della sua famiglia¹.

Il ruolo del farmacista

Keywords: Asma counseling, asma autocontrollo

Il farmacista occupa una posizione ottimale per fornire ai pazienti asmatici l’educazione all’autogestione enfatizzata dall’EPR-3. Si è dimostrato che l’educazione all’autogestione riduce le visite d’urgenza e le ospedalizzazioni¹.Un rapporto tra il farmacista ed il paziente asmatico o la persona che si occupa del bambino asmatico è necessario per un’efficace gestione della malattia. Indipendentemente dal contesto in cui il farmacista si ritrova ad operare, il primo passo per costruire il suddetto rapporto è quello di identificare i pazienti poco controllati, prendendo in considerazione i sintomi dell’asma durante l’intera giornata, risvegli notturni almeno da una a quattro volte alla settimana, interferenza con le normali attività ed un aumento nell’uso di un beta₂-agonista a breve durata d’azione diverse volte al giorno per il controllo dei sintomi¹.

Come parte di una squadra di professionisti sanitari, il farmacista può contribuire al miglioramento degli esiti:

1. assistendo il paziente nell’identificare e rimuovere i fattori scatenanti dell’asma;
2. educando il paziente sull’uso dei farmaci sintomatici e di fondo, compresa anche la tecnica appropriata per l’inalazione dei preparati;
3. educare il paziente sull’uso del misuratore del picco di flusso per monitorare il controllo dell’asma;
4. assistere il paziente nell’elaborazione e/o nell’uso di un Piano di Azione contro l’asma personale;
5. assistere il professionista sanitario cui si affida il paziente con una valutazione del controllo dell’asma; 
6. monitorare l’uso dei farmaci da parte del paziente e fissare intervalli per valutare il controllo dell’asma²³.

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Questionario ECM

1. L’asma può essere meglio descritta come:

            A.        Una reazione allergica acuta

B.        Un disordine infiammatorio cronico delle vie aeree

C.        Un’ostruzione bronchiale acuta

D.        Un’infezione respiratoria cronica

2. I fattori di rischio per lo sviluppo dell’asma comprendono:

            A.        Atopia

B.        Predisposizione genetica

C.        Iposensibilità delle vie aeree

D.        A e B

D.        Tutti quelli precedentemente indicati rappresentano fattori scatenanti  

4. Quale tra i seguenti non è un sintomo chiave dell’asma?

            A.        Respiro sibilante

B.        Tosse

C.        Senso di costrizione toracica

D.        Tutti quelli precedentemente indicati rappresentano sintomi chiave dell’asma

5. Dopo la conferma della diagnosi dell’asma, la gravità dei sintomi dovrebbe essere identificata secondo quali tra i seguenti tre gruppi di età?

            A.        0-3 anni, 4-9 anni e ≥10 anni

B.        0-4 anni, 5-11 anni e ≥12 anni

C.        0-6 anni, 7-14 anni e ≥15 anni

D.        0-8 anni, 9-16 anni e ≥17 anni

6. Quale tra le seguenti è una combinazione corretta per la terapia farmacologica dell’asma:

            A.        Sollievo dei sintomi: corticosteroidi inalatori; terapia a lungo termine: beta₂-agonisti a breve durata d’azione

B.        Sollievo dei sintomi: beta₂-agonisti a lunga durata d’azione; terapia a lungo termine: beta₂-agonisti a breve durata d’azione

C.        Sollievo dei sintomi: beta₂-agonisti a breve durata d’azione; terapia a lungo termine: corticosteroidi per inalazione

D.        Sollievo dei sintomi: beta₂-agonisti a breve durata d’azione; terapia a lungo termine: corticosteroidi sistemici per 2 settimane

7. Quale tra i seguenti farmaci è un beta₂-agonista a breve durata d’azione che può essere usato per le esacerbazioni acute:

            A.        Formoterolo

B.        Mometasone

C.        Pirbuterolo

D.        Montelukast

8. La riduzione progressiva dei corticosteroidi sistemici non è necessaria se la durata del trattamento è prevista per:

            A.        21 giorni

B.        10 giorni

C.        16 giorni

D.        24 giorni

9. La terapia di breve durata con corticosteroidi sistemici orali tende a causare:

            A.        Osteoporosi

B.        Aumento ponderale

C.        Riduzione dell’appetito

D.        Iperkaliemia

10. Quale tra i seguenti è un farmaco antinfiammatorio per la terapia a lungo termine:

            A.        Formoterolo

B.        Triamcinolone

C.        Levalbuterolo

D.        Salmeterolo

11. Il farmaco di prima scelta per il controllo a lungo termine dell’asma persistente lieve è:

            A.        Sodio cromoglicato per inalazione

B.        Prednisone orale

C.        Formoterolo inalatorio

D.        Beclometasone inalatorio

12. In che modo può essere prevenuta la candidosi dovuta ai cortecosteroidi per inalazione:

            A.        Sciacquando la bocca con acqua e sputando

B.        Riducendo la forza della dose

C.        Aumentando la frequenza della dose

D.        Nessuna delle soluzioni sopra riportate

13. L’uso dei corticosteroidi per inalazione a lungo termine può causare:

            A.        Dolori al petto

B.        Epatotossicità

C.        Osteoporosi

D.        Tachicardia

14. I modificatori dei leucotrieni possono essere descritti come:

            A.        Terapia alternativa antinfiammatoria a lungo termine

B.        Terapia alternativa broncodilatatrice a lungo termine

C.        Terapia preferita antinfiammatoria sintomatica

D.        Terapia preferita broncodilatatrice sintomatica

20. I farmaci di prima scelta per pazienti asmatiche in gravidanza comprendono:

            A.        Formoterolo e mometasone

B.        Salbutamolo e budesonide

C.        Salmeterolo e triamcinolone

D.        Pirbuterolo e beclometasone