2009-03

 

Il profilo lipidico: strategie per un controllo completo

 
Revisione scientifica: Prof. Stefano Bellosta, Laboratorio di Farmacologia cellulare dell'aterosclerosi, Dipartimento di Scienze Farmacologiche, Università degli studi di Milano
 
Gina J. Ryan, PharmD, BCPS, CDE, Clinical Associate Professor Director of Continuing Education
Department of Pharmacy Practice Mercer University, College of Pharmacy and Health Sciences, Atlanta, GA
 

OBIETTIVO:

 
Educare i farmacisti sull’importanza e sull’approccio al mantenimento di un controllo completo del profilo lipidico.
 
 

OBIETTIVI FORMATIVI:

 
Al termine delle seguente monografia di aggiornamento, il farmacista dovrebbe essere in grado di:  
 
  • descrivere l’importanza del raggiungimento dei valori obiettivo raccomandati di pressione arteriosa, glicemia, colesterolo-LDL, colesterolo-HDL  e trigliceridi;
  • elencare il meccanismo di azione, l’effetto sulle concentrazioni delle lipoproteine sieriche e gli effetti indesiderati più comuni di statine, fibrati, derivati dell’acido nicotinico, sequestranti degli acidi biliari, ezetimibe ed esteri etilici degli acidi omega-3;
  • indicare almeno un farmaco sperimentale usato per il trattamento delle dislipidemie;
  • descrivere gli effetti della terapia combinata per le dislipidemie;
  • elencare almeno tre modi in cui un farmacista può migliorare il trattamento delle dislipidemie.

 

Le malattie cardiovascolari rappresentano la principale causa di morte in Italia, essendo responsabili del 44% di tutti i decessi. In particolare la cardiopatia ischemica è la prima causa di morte, rendendo conto del 28% di tutte le morti, mentre gli accidenti cerebrovascolari sono al terzo posto con il 13%, dopo i tumori.

Ipertensione, iperglicemia e dislipidemie sono fattori di rischio riconosciuti per le malattie cardiovascolari1.Negli adulti, un aumento della pressione arteriosa sistolica di 20 mmHg o della pressione arteriosa diastolica di 10 mmHg raddoppia il rischio di sviluppare malattie cardiovascolari3.Il trattamento con farmaci antipertensivi riduce il rischio di infarto del miocardio, ictus ed insufficienza cardiaca del 20%-25%, del 35%-40% e del 50% rispettivamente4.In uno studio epidemiologico, ogni riduzione pari a 1% dei livelli di emoglobina glicata ha comportato una riduzione del 18% dell’infarto del miocardio fatale e non fatale in pazienti con diabete non controllato rispetto a quelli con un’emoglobina glicata prossima al valore obiettivo5 .Ci sono prove che evidenziano come il controllo della glicemia nei pazienti affetti da diabete di tipo 1 riduca il rischio di patologie cardiovascolari6.Tuttavia, in uno studio non è stata osservata alcuna riduzione statisticamente significativa del rischio di malattie cardiovascolari in pazienti affetti da diabete di tipo 1 in trattamento intensivo6.

Per quanto i livelli elevati di colesterolo nel sangue rappresentino un fattore di rischio per patologie cardiovascolari sul quale è possibile intervenire, il mancato controllo di tali livelli rimane prevalente nei pazienti a rischio. Un nuovo rapporto del Policy Analysis Centre (Westminster
London, UK) sulle linee guida per il controllo delle dislipidemie, presentato al meeting dell’European Atherosclerosis Society (EAS), mostra che l'aderenza alle linee guida europee varia da paese a paese. I risultati evidenziano un’inadeguata gestione dei casi ad alto rischio, un limitato screening del LDL-C (Low-Density Lipoprotein Cholesterol, colesterolo legato alle lipoproteine a bassa densità) e un uso insufficiente delle terapie ipolipemizzanti e dei nuovi farmaci, quali gli inibitori dell'assorbimento del colesterolo168. Il rapporto evidenzia che gli obiettivi per il LDL-C, in alcuni paesi, si collocano oltre il 30% sotto gli standard fissati dalle linee guida europee e oltre l'80% sotto il livello proposto dalle ultime linee guida del National Cholesterol Education Program-Adult Treatment Panel III (NCEP-ATPIII), nel caso dei pazienti ad alto rischio, come i diabetici o i coronaropatici.

I livelli di colesterolo totale comprendono il colesterolo legato alle lipoproteine ad alta densità (HDL-C, High-Density Lipoprotein Cholesterol), il colesterolo legato alle lipoproteine a bassa densità (LDL-C, Low-Density Lipoprotein Cholesterol), il colesterolo legato alle lipoproteine a bassissima densità (VLDL-C, Very-Low-Density Lipoprotein Cholesterol) e i trigliceridi (TG). Tutte le componenti che compongono il colesterolo totale sono trasportate nel sangue dalle lipoproteine. Le lipoproteine sono complessi macromolecolari idrosolubili che servono per trasportare i lipidi nel plasma ai vari tessuti per assolvere le loro funzioni. Esse possono essere distinte in base alla loro dimensione e alla loro funzione, oltre che in base alla percentuale di trigliceridi, colesterolo e fosfolipidi che contengono. Le lipoproteine normalmente monitorate sono tre: VLDL, LDL e HDL. Le VLDL contengono principalmente i trigliceridi (TG) che trasportano dal fegato ai tessuti periferici. Negli esami di laboratorio viene comunemente indicata la concentrazione ematica dei TG. Le LDL sono costituite principalmente da colesterolo trasportato dal fegato ai tessuti dove si trovano recettori specifici. Le HDL, simili alle LDL, sono ricche di colesterolo che trasportano dai tessuti periferici al fegato, un processo denominato trasporto inverso del colesterolo. 

IMPORTANZA DEL CONTROLLO DEL COLESTEROLO-LDL (LDL-C) 

Key Point: Numerosi studi hanno dimostrato che la riduzione dei livelli di LDL-C abbassa il rischio di malattie cardiovascolari e di morte.

Keywords: Colesterolo-LDL, LDL-C, colesterolo valori obiettivo, coronaropatia fattori di rischio, terapia ipolipemizzante.

Il più recente rapporto delNational Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III [ATP III]) fornisce delle raccomandazioni per il trattamento delle dislipidemie. L’ATP III raccomanda il monitoraggio di un profilo lipidico a digiuno consistente in LDL-C, HDL-C e VLDL-C e identifica il colesterolo-LDL come il bersaglio primario della terapia ipolipemizzante7,8.I valori obiettivo del trattamento ipolipemizzante sono basati sulla stratificazione del rischio (TABELLA 1).

LaTABELLA 2 indica i livelli di LDL-C raccomandati dall’ATP III in base ai livelli di rischio dei pazienti. Numerosi studi hanno dimostrato che la riduzione dei livelli di LDL-C abbassa il rischio di malattie cardiovascolari e di morte9-14.Una meta-analisi condotta su 14 studi ha mostrato che una riduzione di 39 mg/dl dei livelli di LDL-C comporta una riduzione del 23% negli eventi cardiovascolari più seri15.I dati aggregati suggeriscono che, per ogni riduzione di 39 mg/dl dei livelli di LDL-C, il rischio di morte per qualsiasi causa, morte correlata a coronaropatia e morte correlata a malattie cardiovascolari si riduce rispettivamente del 15,6%, 28% e 26,6%16.

Tabella 1

Adult Treatment Panel III
Categorie di rischio7,8

Livello di rischio

Numero di fattori di rischioa

Rischio di coronaropatia a 10 annib
 

Molto alto

Coronaropatia + fattori di rischio multipli

N/D

Alto

≥2 fattori di rischioc o
diagnosi di coronaropatia o equivalente di rischio di coronaropatia

>20%

Moderato-alto

≥2c

da 10% a 20%

Moderato

≥2c

<10%

Basso

0-1

<10%
 

a I fattori di rischio sono fumo, ipertensione, livelli di HDL-C 60 mg/dl riduce il rischio individuale di un fattore di rischio.
b Un programma per il calcolo del rischio di coronaropatia a dieci anni è disponibile presso il sito web del Progetto Cuore (www.cuore.iss.it)

c I pazienti con fattori di rischio ≥ 2 possono rientrare in uno dei tre gruppi di rischio  in funzione del rischio di coronaropatia a 10 anni.

 

Tabella 2

Valori obiettivo e trattamento secondo l’Adult Treatment Panel III7,8

Categoria di rischioa

Valore obiettivo LDL-C (mg/dl)

LDL-C (mg/dl)
Modifiche dello stile di vita

LDL-C (mg/dl)
Aggiungere farmacoterapia
 

Molto alto

<70

≥70

≥ 70

Alto

<100

≥100

≥100

Moderato-alto

<130

≥130

≥130

Moderato

<130

≥130

≥160

Basso

<160

≥160

≥190
 

a Per le categorie di rischio, vedi Tabella 1

IMPORTANZA DEL CONTROLLO DEI TRIGLICERIDI (TG)

Key Point: I risultati di numerose meta-analisi e studi di coorte suggeriscono un’associazione tra eventi cardiovascolari e livelli elevati di TG.

Keywords: Trigliceridi, TG, VLDL, trigliceridi valori obiettivo, coronaropatia fattori di rischio, terapia ipolipemizzante.

 

 

Una volta che i pazienti hanno raggiunto il loro obiettivo di LDL-C, il trattamento di valori elevati dei trigliceridi (TG) viene raccomandato come obiettivo secondario7,8.Secondo l’ATP III, un livello normale di TG è inferiore a 150 mg/dl. Se la concentrazione plasmatica dei TG supera i 200 mg/dl, andrebbe iniziata una terapia farmacologica. I risultati di numerosi meta-analisi e studi di coorte suggeriscono un’associazione tra eventi cardiovascolari e livelli elevati di TG. In particolare, una meta-analisi ha seguito circa 46.000 uomini e 10.000 donne per 8/11 anni. una volta che i risultati sono stati corretti per i livelli delle HDL, questo studio ha dimostrato un aumento del 37% nel rischio di patologie cardiovascolari per ogni aumento di 88 mg/dl dei TG tra le donne (p<0,05)17.Un aumento leggermente inferiore ma statisticamente significativo del rischio di malattie cardiovascolari pari al 14%  è stato osservato anche negli uomini (p<0,05)17.Una meta-analisi condotta su 29 studi per un totale di 262.525 pazienti ha rilevato un aumento del 72% del rischio di coronaropatia nel confronto fra il terzo superiore ed il terzo inferiore dei livelli di TG (p<0,05)18.

In uno studio di coorte prospettico condotto su 96.224 pazienti asiatici per 796.671 anni persona, livelli elevati di TG nel siero si sono rilevati un fattore di rischio indipendente di malattie cardiovascolari19.Nei 26 anni successivi ad uno studio di coorte prospettico condotto su 7.587 donne e 6.394 uomini, la categoria di TG più bassa è stata definita come equivalente a 88,5/176,1 mg/dl e quella più alta come > 442,5 mg/dl. Negli uomini della categoria di TG più bassa, il rischio di malattia ischemica cardiaca è cresciuto del 30% mentre in quelli della categoria più alta (p<0,001) l’aumento del rischio è stato del 50%. Nelle donne, il rischio di malattia ischemica cardiaca era dell’80% più elevato nella categoria di TG più bassa e 2,6 volte maggiore nella categoria di TG più alta (p<0,05). Analoghi risultati sono stati rilevati per l’infarto del miocardio ed il rischio di morte20.

Per quanto livelli elevati di TG siano associati ad un aumento del rischio di malattie cardiovascolari, i benefici della riduzione dei livelli di TG non sono stati completamente dimostrati. Diversi studi hanno dimostrato che i farmaci in grado di abbassare i livelli dei TG riducono il rischio di eventi cardiovascolari, ma tali studi non sono stati in grado di stabilire il beneficio indipendente della riduzione dei TG21-23.

IMPORTANZA DEL CONTROLO DEL COLESTEROLO-HDL (HDL-C)

Key Point: Il rischio di patologie cardiovascolari è inversamente correlato ai livelli plasmatici di colesterolo-HDL e  livelli di HDL-C superiori a 60 mg/dl vengono considerati un fattore di rischio negativo. Per questo motivo, l’HDL-C è spesso chiamato ‘colesterolo buono’.

Keywords: Colesterolo-HDL, HDL-C, colesterolo valori obiettivo, coronaropatia fattori di rischio, dislipidemie terapia, dislipidemie modifiche dello stile di vita

 

Il rischio di patologie cardiovascolari è inversamente correlato ai livelli plasmatici di HDL-C24,25.Per questo motivo, l’HDL-C è spesso chiamato ‘colesterolo buono’. Livelli di HDL-C inferiori a 40 mg/dl sono considerati bassi, mentre livelli di HDL-C superiori a 60 mg/dl vengono considerati un fattore di rischio negativo. Se il livello di HDL-C supera i 60 mg/dl, il numero totale dei fattori di rischio viene ridotto di uno (vedi Tabella 1, nota ‘a’).

L’HDL-C svolge un effetto ateroprotettivo mediante il trasporto inverso del colesterolo. L’HDL estrae il colesterolo dai macrofagi, dalle cellule schiumose e dalle placche arteriosclerotiche e lo riporta al fegato, dove viene eliminato sotto forma di sali biliari o di colesterolo biliare ed agli organi implicati nella steroidogenesi, dove il colesterolo funge da substrato per la produzione degli ormoni steroidei. Aumentando i livelli di HDL-C, si riduce il rischio di coronaropatia. Nell’Helsinki Heart Study, uno studio di prevenzione primaria randomizzato e in doppio cieco di cinque anni, un aumento dell’1% nei livelli di HDL-C si è dimostrato in grado di ridurre il rischio di malattie cardiovascolari del 3% nei pazienti (p<0,05)26.In uno studio di prevenzione secondaria, una riduzione dell’11% degli eventi di malattie cardiovascolari è stata associata ad ogni aumento di 5 mg/dl dei livelli di HDL-C (p=0,02)22,23.

Il cambiamento dello stile di vita e la terapia farmacologica sono i trattamenti primari per le dislipidemie. Per ridurre il rischio di patologie cardiovascolari, sarebbe opportuno ricorrere, se applicabili, ad interventi finalizzati ad aumentare l’attività fisica e favorire una riduzione del peso. La perdita di peso migliora il profilo lipidico e riduce il rischio di diabete mellito ed ipertensione. Anche una perdita modesta dal 5% al 10% di peso corporeo può ridurre i livelli di LDL-C. Idealmente, i pazienti dovrebbero svolgere attività fisica almeno per 150 minuti alla settimana o 30 minuti al giorno per 5 giorni alla settimana27.Tuttavia, nel caso in cui i livelli di LDL-C siano significativamente superiori alla soglia massima, è giustificabile il ricorso al trattamento farmacologico (vedi Tabella 2). Esistono attualmente sei classi di farmaci indicati per il trattamento delle dislipidemie (vedi Tabella 3 ).

 

Tabella 3

Effetti dei farmaci ipolipemizzanti sul profilo lipidico23,26,46-55,82,85,135,149-166

Farmaco

Dose giornaliera

Cambiamento dal valore iniziale in %
_____________________________________________________________________

Colesterolo totale

LDL-C

TG

HDL-C

Inibitori della HMG-CoA reduttasi (statine)
 

Atorvastatina

10-80 mg

↓29-45

↓39-60

↓19-37

↑5-9

Fluvastatina

20-80 mg

↓17-25

↓22-35

↓3-7

↑12-19

Lovastatina

10-80 mg

↓16-24

↓21-32

da ↑9 a↓10

↑2-8

Pravastatina

10-80 mg

↓16-27

↓22-34

↓15-24

↑7-12

Rosuvastatina

5-40 mg

↓33-46

↓46-63

↓10-35

↑10-13

Simvastatina

5-80 mg

↓19-36

↓26-47

↓12-33

↑8-16

Fibrati
 

Fenofibrato

48-145 mg

↓9-14

da ↓20 a ↑45a

↓44-55

↑11-23

Gemfibrozil

1200 mg

↓4

↑2

↓31

↑6

Sequestranti degli acidi biliari (resine)
 

Colestiramina

4-24 g

↓15-27

↓9-28

↑13-26

↑2-8

Colesevelamc

1,5-4,5 g

↓2-10

↓2-19

da ↓1 to ↑15

da ↓1 to ↑9

Colestipoloc

2-16 g

↓3-17

↓5-26

↓1

↑10-15

Derivati dell’acido nicotinico
 

Niacina ERb

500-2000 mg

↓ 4-10

↓2-18

↓3-36

↑8-26

Acidi grassi Omega-3

 

Omega-3

2-4 g

↓9

↑45

↓19- 45

↑9.1

Inibitori dell’assorbimento del colesterolo
 

Ezetimibe

10 mg

↓12

↓13

↓11

↑4
 

aI pazienti affetti da iperlipidemia di Fredrickson di tipo IV possono presentare un aumento delle concentrazioni di LDL-C dopo il trattamento con fenofibrato.
bNiacina ER= niacina a rilascio prolungato, non niacina a rilascio sostenuto, essendo quest’ultima associata ad una maggiore epatotossicità. cNon in commercio in Italia

IL RUOLO DELLA TERAPIA FARMACOLOGICA NEL CONTROLLO  DEL PROFILO LIPIDICO

Key Point: Gli effetti delle statine sul profilo lipidico variano a seconda del principio attivo e del dosaggio. Esse vengono usate principalmente per ridurre i livelli di LDL-C, per quanto dosi elevate di atorvastatina, rosuvastatina e simvastatina possano ridurre significativamente i livelli dei trigliceridi.

Keywords: Dislipidemie terapia farmacologica, inibitori della HMG-CoA reduttasi, statine, atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina, statine meccanismo d’azione, statine effetti indesiderati

 

Statine
La lovastatina è l’ultimo inibitore della HMG-CoA (3-idrossi-3-metilglutaril coenzima A) reduttasi (statina)  ad essere commercializzata in Italia ma è stata la prima statina ad essere approvata a livello internazionale. Attualmente, in commercio si trovano altre cinque statine (vedi Tabella 3). L’HMG CoA reduttasi è un enzima che catalizza la tappa limitante nella sintesi del colesterolo epatico. L’inibizione di questo enzima arresta la biosintesi epatica del colesterolo. Dal momento che il fegato ha bisogno del colesterolo per sintetizzare gli ormoni, la riduzione dei livelli di colesterolo induce il fegato ad aumentare il numero dei recettori LDL-C sulla superficie degli epatociti in modo da aumentare la captazione di colesterolo dal siero. Riassumendo, le statine riducono la sintesi del colesterolo ed aumentano il catabolismo dell’LDL-C28-31.

Gli effetti delle statine sul profilo lipidico variano a seconda del principio attivo e del dosaggio. Esse vengono usate principalmente per ridurre i livelli di LDL-C, per quanto dosi elevate di atorvastatina, rosuvastatina e simvastatina possano ridurre significativamente anche i livelli dei TG. Diversi studi randomizzati e controllati di vasta portata hanno evidenziato come le statine siano efficaci nel ridurre il rischio di eventi di malattie cardiovascolari (ictus e attacchi cardiaci) in pazienti senza precedenti di coronaropatia11,12,32,33.Quattro studi randomizzati e controllati di vasta portata hanno rilevato una significativa riduzione del rischio di morte cardiovascolare, ictus, infarto del miocardio e della necessità di procedure di rivascolarizzazione in pazienti con coronaropatia preesistente10,13,34,35.

Pazienti recentemente ospedalizzati con sindrome coronarica acuta sono stati esaminati con l’obiettivo di confrontare gli effetti di una riduzione dei livelli plasmatici di LDL-C a meno di 70 mg/dl con atorvastatina rispetto ad una riduzione del livello di LDL-C a meno di 100 mg/dl con pravastatina, evidenziando una riduzione pari al 16% del tasso di rischio in corrispondenza con l’obiettivo più basso di LDL-C (p<0,05)36.Questi risultati, insieme ad ulteriori dati dello studio, hanno comportato un aggiornamento della soglia del valore obiettivo di LDL-C attualmente previsto dall’ATP III per pazienti ad alto rischio (37-39.È stato anche provato che le statine sono efficaci per la prevenzione secondaria della coronaropatia.

In generale, le statine sono ben tollerate. Gli effetti indesiderati più frequenti ad esse associati comprendono cefalea ed insonnia (dallo 0,5% al 10%), aumento degli enzimi epatici (dall’1% al 2%), aumento dei livelli di creatinfosfochinasi (CPK, Creatine Kinase Levels) (dallo 0,1% al 5%), miopatia (dallo 0% al 2,7%) e disturbi gastrointestinali (2%)28-31,40.L’incidenza degli effetti indesiderati a livello del sistema nervoso centrale può essere leggermente più alta nel caso di molecole che attraversano la barriera emato-encefalica, quali lovastatina e simvastatina40.

La rabdomiolisi (consiste nella rottura delle cellule del muscolo scheletrico) è un effetto indesiderato raro ma grave associato alla terapia con statine. Miopatia e un aumento dei livelli di creatinfosfochinasi (10 volte maggiore del limite superiore normale) sono segnali di una possibile rabdomiolisi. È importante monitorare questi segni e sintomi. I pazienti che lamentano debolezza o dolore muscolare dovrebbero essere sottoposti ad un controllo dei livelli sierici di creatinfosfochinasi. Nel caso in cui i livelli fossero superiori a 10 volte il limite massimo normale, la terapia dovrebbe essere sospesa. Nel caso in cui il principio attivo responsabile fosse una statina idrofila (per esempio, lovastatina, pravastatina o rosuvastatina), potrebbe essere opportuno provare una statina lipofila (simvastatina, atorvastatina o fluvastatina). A tal riguardo, sono comunque necessari ulteriori studi.  

Fibrati

Key Point: I fibrati sono indicati per il trattamento dei livelli elevati di trigliceridi, ma comportano anche un aumento dei livelli di HDL-C ed una leggera riduzione dei livelli di LDL-C.

Keywords: Dislipidemie terapia farmacologica, fibrati, bezafibrato, gemfibrozil, fenofibrato, fibrati mecanismo d’azione, ipertrigliceridemia terapia farmacologica, fibrati effetti indesiderati

 

I fibrati (derivati dell’acido fibrico) quali il bezafibrato, il gemfibrozil ed il fenofibrato micronizzato sono indicati per il trattamento dei livelli elevati di TG, ma comportano anche un aumento dei livelli di HDL-C ed una leggera riduzione dei livelli di LDL-C (vedi Tabella 3). I fibrati sono agonisti dei recettori attivati dai proliferatori dei perossisomi (PPARα), che sono dei fattori di trascrizione coinvolti nella regolazione di diversi processi metabolici. L’attivazione dei PPARα porta ad un aumento nella produzione di lipoproteina lipasi, ovvero l’enzima che degrada i TG41.I fibrati aumentano l’espressione dei geni che codificano per importanti proteine contenute nelle HDL e, conseguentemente, aumentano i livelli di HDL-C. Dal momento che i fibrati aumentano l’affinità dei recettori LDL epatici, si osserva un’aumentata clearance dell’LDL-C42,43.

Il significativo effetto dei fibrati sui livelli di TG è il motivo per cui essi sono usati principalmente per il trattamento dell’ipertrigliceridemia. L’Helsinki Heart Study è uno studio preventivo primario controllato e randomizzato nel quale l’effetto di una dose di 600 mg di gemfibrozil due volte al giorno è stato confrontato con il placebo in 4.081 pazienti affetti da dislipidemia. Il gruppo trattato con gemfibrozil ha registrato un aumento dell’8,7% dei livelli di HDL-C, una riduzione del 34,5% dei livelli di TG ed una riduzione dell’8,3% dei livelli di LDL-C, laddove il gruppo placebo non ha sostanzialmente registrato alcun cambiamento in termini di profilo lipidico. Dopo 60 mesi, il gruppo trattato con gemfibrozil ha evidenziato una riduzione del 34% degli eventi cardiaci (p<0,05)44.In un altro studio randomizzato, in doppio cieco e placebo-controllato, 2.531 uomini con una storia clinica di coronaropatia e con bassi livelli di HDL-C e LDL-C sono stati trattati con gemfibrozil 1.200 mg/giorno o placebo per 5,1 anni23.Lo studio in questione ha evidenziato una riduzione del 24% del rischio combinato di morte da coronaropatia, infarto del miocardio non fatale ed ictus (p<0,001). Con il gemfibrozil, gli eventi di coronaropatia si sono ridotti dell’11% per ogni aumento di 5 mg/dl dei livelli di HDL-C (p=0,02)22.

È interessante sottolineare che, per quanto entrambi gli studi sopra menzionati riscontrassero una riduzione dei livelli di TG intorno al 30% imputabile al gemfibrozil, non è stato evidenziato alcun beneficio indipendente della riduzione dei TG. Per quanto elevati livelli iniziali di TG costituiscano un fattore di rischio indipendente per gli eventi di coronaropatia, sarebbero necessari ulteriori studi sui benefici della riduzione dei TG22,45.

Analogamente alle statine, i fibrati sono generalmente ben tollerati. Durante gli studi clinici, non sono state riscontrate differenze significative nelle percentuali di abbandono per i gruppi di trattamento rispetto al gruppo placebo44,46.Un aumento nei test di funzionalità epatica, intesa come aumento dei livelli delle transaminasi di 5,3% (AST e ALT) è stato l’effetto indesiderato più comunemente riportato come significativamente più elevato nei gruppi trattati con fenofibrato rispetto al gruppo placebo (1,5%)44,46.Gli effetti indesiderati verificatisi nei pazienti trattati con gemfibrozil significativamente più frequenti rispetto ai pazienti trattati con placebo sono stati dispepsia (19,6%), dolore addominale (9,8%), appendicite acuta (1,2%) e fibrillazione atriale (0,7%)47.I fibrati possono (raramente) causare miopatia e rabdomiolisi; pertanto, il dolore muscolare ed i livelli di creatinfosfochinasi dovrebbero essere monitorati46,47.Prima di iniziare il trattamento con fibrati, ai pazienti dovrà essere chiesto di segnalare al medico curante o al farmacista qualsiasi episodio di dolore o debolezza muscolare.  

Sequestranti degli acidi biliari

Key Point: I sequestranti degli acidi biliari sono resine che legano la bile ricca di colesterolo e ne aumentano l’eliminazione, determinando una riduzione dei livelli di colesterolo.

Keywords: Dislipidemie terapia farmacologica, sequestranti degli acidi biliari, colestiramina, colesevelam, colestipolo, sequestranti degli acidi biliari meccanismo d’azione, sequestranti degli acidi biliari effetti indesiderati

 

I sequestranti degli acidi biliari comprendono colestiramina, colesevelam e colestipolo, anche se si trova attualmente in commercio in Italia la sola colestiramina. Si tratta di resine che legano la bile ricca di colesterolo e ne aumentano l’eliminazione, determinando una riduzione dei livelli di colesterolo. Dal momento che il fegato ha bisogno del colesterolo per aumentare la produzione di bile, più recettori LDL vengono espressi a livello della superficie degli epatociti e conseguentemente la clearance dell’LDL-C aumenta. Il Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial è stato finora lo studio più importante (N=3,806) sull’efficacia della colestiramina nel ridurre il colesterolo e gli eventi primari di coronaropatia. In questo studio, i pazienti sono stati randomizzati, somministrando loro 24 g al giorno di colestiramina o placebo. I risultati hanno evidenziato nei pazienti trattati con colestiramina una riduzione del 20,3% dei livelli di LDL-C contro una riduzione del 12,6% registrata dai pazienti trattati con placebo (p<0,05). Dopo 7,4 anni, i pazienti trattati con colestiramina mostravano una riduzione del 19% (p<0,05) del rischio di morte cardiovascolare ed infarto del miocardio. Il gruppo trattato con colestiramina inoltre presentava una riduzione pari al 20% del rischio di angina ed una riduzione pari al 21% del numero di pazienti richiedenti un bypass aortocoronarico (p<0,05)48.

Gli effetti indesiderati a livello gastrointestinale, principalmente la stipsi, rappresentano la prima causa di abbandono della terapia con questi farmaci. Il Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial ha rilevato una stipsi da moderata a severa nel 39% dei pazienti cui era stata somministrata colestiramina e soltanto nel 10% dei pazienti trattati con placebo (p>0,05)38,48,49.Nei pazienti trattati con colesevelam, è stata rilevata stipsi nell’8,7% - 11% dei casi, dispepsia nel 4,1% - 8,3% e nausea nel 3,9% - 4,2% (p<0,05 rispetto al placebo)50-54.Il colesevelam viene somministrato con un dosaggio minore a causa della sua maggiore capacità di sequestrare la bile e, pertanto, è associato a meno effetti avversi a livello gastrointestinale55.

Derivati dell’acido nicotinico

Key Point: La niacina è l’unico agente con un effetto clinicamente significativo su tutte e tre le lipoproteine, HDL-C, LDL-C e TG.

Keywords: Dislipidemie terapia farmacologica, acido nicotinico, niacina, niacina meccanismo d’azione, niacina effetti indesiderati,

 

L’acido nicotinico (niacina o vitamina B3) riduce i livelli di TG perché blocca la lipolisi inibendo l’adenil ciclasi negli adipociti56.Dal momento che meno acidi grassi vengono estratti dal tessuto adiposo, la produzione epatica di VLDL-C si riduce comportando una riduzione dei livelli di LDL-C. La niacina aumenta i livelli di HDL-C nel siero inibendone l’assorbimento da parte del fegato, ma non attenua la rimozione del colesterolo dall’HDL-C57.Questo comporta un aumento dell’HDL-C circolante disponibile per portare il colesterolo dai tessuti periferici al fegato. La niacina è l’unico agente con un effetto clinicamente significativo su tutte e tre le lipoproteine, HDL-C, LDL-C e TG (vedi Tabella 3). Inoltre, essa riduce un’altra lipoproteina aterogenica, la lipoproteina-a, che è stata associata al rischio di coronaropatia58.

L’efficacia della niacina nella prevenzione degli eventi coronarici è stata dimostrata dal Coronary Drug Project59.In questo studio placebo-controllato della durata di 15 anni, 8.341 pazienti con una storia clinica di infarto del miocardio sono stati assegnati al trattamento con estrogeno, clofibrato, destrotiroxina, niacina o placebo. Dopo un periodo di follow-up di 15 anni, il gruppo trattato con niacina ha mostrato un tasso di mortalità dell’11% inferiore rispetto al gruppo placebo (p=0,0004). È stato rilevato che la niacina riduce i livelli di LDL-C del 2%-18% ed i livelli di TG del 3%-36% (vedi vedi Tabella 3).

Il maggior limite presentato dalla terapia a base di niacina è dato dal suo profilo di effetti indesiderati. In quasi tutti i pazienti si riscontrano episodi di arrossamento e prurito, solitamente entro due ore dalla somministrazione, che possono durare per ore60.Tali sintomi cutanei si riducono dopo alcune settimane di terapia continuata61.Un graduale aumento della dose riduce la gravità della reazione cutanea.  

L’arrossamento viene stimolato dalla velocità di assorbimento della niacina, dal momento che tale sintomo si presenta quando la concentrazione della molecola nel siero aumenta ma finisce una volta che questa si assesta62.In uno studio, il tasso di arrossamento indotto da niacina oscillava tra il 32% ed il 53% nei pazienti cui era stata somministrata niacina a rilascio immediato, rispetto all’intervallo 12% - 22% rilevato nei pazienti trattati con niacina a rilascio sostenuto63.Sfortunatamente, queste prime forme di niacina a rilascio sostenuto erano associate ad una certa epatossicità63,64.Ad una nuova forma di niacina da prescrizione a rilascio controllato e prolungato non è stata associata alcuna tossicità a livello epatico65-67.

L’arrossamento è il risultato dell’aumento indotto dalla niacina nel rilascio di prostaglandina D2 (PGD2) nella cute68.Un pretrattamento con acido acetilsalicilico può ridurre l’incidenza, la frequenza e l’intensità di questo sintomo. Oberwittler ha riesaminato le prove a favore dell’uso dell’acido acetilsalicilico per controllare l’arrossamento indotto dalla niacina. Il pre-trattamento con acido acetilsalicilico è stato associato ad una percentuale di abbandono più basso (7,7%) rispetto alla mancanza di pre-trattamento (40%)60.La dose ottimale di acido acetilsalicilico da somministrare nel pre-trattamento non è stata stabilita. È chiaro che 80 mg di acido acetilsalicilico possono non essere efficaci, ma 160 mg si sono dimostrati altrettanto efficaci rispetto ad una dose da 325 mg per la profilassi delle vampate69.Recentemente, la somministrazione combinata di laropiprant, un antagonista dei recettori della PGD2, ha rivelato la possibilità di ridurre l’arrossamento indotto dalla niacina in una percentuale di pazienti compresa tra il 47% ed il 74% rispetto a quelli cui viene somministrato placebo70,71.L’uso del laropiprant ha aumentato la tollerabilità permettendo un aumento del dosaggio più veloce.

Nel mese di luglio 2008, l’EMEA (Agenzia Europea del Farmaco) ha dato l'autorizzazione all'immissione in commercio valida in tutta l'Unione europea di un farmaco combinato composto da acido nicotinico e laropiprant. Il farmaco è disponibile in compresse a rilascio modificato. Ciascuna compressa a rilascio modificato contiene 1000 mg di acido nicotinico e 20 mg di laropiprant. Per 'rilascio modificato' si intende che i due principi attivi che si trovano in due strati vengono rilasciati dalla compressa a velocità diverse nel corso di qualche ora. Quando il paziente assume la compressa, laropiprant viene rilasciato per primo bloccando i recettori della PGD2. L'acido nicotinico viene rilasciato più lentamente dall'altro strato ed esercita l'azione ipolipemizzante. La dose iniziale è di una compressa una volta al giorno per quattro settimane, successivamente la dose viene aumentata a due compresse una volta al giorno. Il medicinale va assunto per via orale, insieme a cibo, la sera o prima di coricarsi. Le compresse devono essere deglutite intere e non devono essere divise, rotte, schiacciate o masticate.   

Gli studi a breve termine indicano che la niacina a rilascio immediato può aumentare la resistenza all’insulina72-75.Tuttavia, un aumento del 3% - 5% della glicemia è stato osservato durante la terapia a base di niacina in tre trial clinici59,65,66.Dati recenti hanno evidenziato un aumento dello 0,3% dei livelli di emoglobina glicatain pazienti diabetici trattati con niacina a rilascio prolungato rispetto a quelli trattati con placebo67,76.Indipendentemente da qualsivoglia aumento potenziale della glicemia, la niacina ha dimostrato di essere in grado di migliorare gli esiti cardiovascolari59.Occorre sottolineare che sono stati riportati casi di miopatia associata a niacina77,78.Tuttavia, la miopatia non è stata rilevata in studi clinici che prevedevano una monoterapia a base di niacina a rilascio prolungato65-67,79.

Inibitori dell’assorbimento del colesterolo

Key Point: L’inibitore dell’assorbimento del colesterolo approvato più di recente, l’ezetimibe, riduce l’assorbimento intestinale del colesterolo inibendo una proteina trasportatrice situata sull’orletto a spazzola.

Keywords: Dislipidemie terapia farmacologica, inibitori dell’assorbimento del colesterolo, ezetimibe

 

L’inibitore dell’assorbimento del colesterolo approvato più di recente, l’ezetimibe, riduce l’assorbimento intestinale del colesterolo inibendo una proteina trasportatrice situata sull’orletto a spazzola (degli enterociti)80,81.Al momento della redazione di questo articolo, non esistono studi pubblicati che indaghino sugli effetti della monoterapia a base di ezetimibe sugli eventi cardiovascolari o sulla mortalità. Questo farmaco è stato studiato in combinazione con statine e fenofibrato (vedi sezione sulla terapia combinata). L’effetto della monoterapia con ezetimibe è riportato nella Tabella 3. L’assorbimento dell’ezetimibe è molto limitato e le percentuali degli effetti indesiderati riportati sono simili a quelle del placebo81,82.

Esteri etilici degli acidi omega-3

Keywords: Dislipidemie terapia farmacologica, esteri etilici degli acidi omega-3, omega-3, squalene sintasi, proteina di trasferimento degli esteri del colesterolo, CETP, anacetrapib, torcetrapib

 

Gli esteri etilici degli acidi omega-3 sono stati approvati per il trattamento dell’ipertrigliceridemia. Possono essere usati in alternativa ai fibrati per ridurre i trigliceridi e in aggiunta a una statina nei pazienti con iperlipidemia combinata non controllata in modo adeguato con l’impiego della statina da sola. Il loro meccanismo di riduzione dei livelli sierici di TG non è chiaro. Le tre ipotesi avanzate sono:

  • gli omega-3 inibiscono gli enzimi chiave nella biosintesi dei TG,
  • l’ossidazione degli acidi omega-3 e la biosintesi dei TG competono tra di loro per l’uso degli acidi grassi come substrati;
  • gli omega-3 aumentano l’attività della lipoproteina lipasi, che aumenta la clearance dei TG83-85.

Gli effetti degli omega-3 sui tassi di mortalità e di eventi cambiano a seconda degli studi osservazionali86-92.Tuttavia, in uno studio aperto di vasta portata della durata di 3,5 anni, 11.324 pazienti con malattie cardiovascolari sono stati randomizzati con trattamenti a base di 300 mg di vitamina E, 850 mg di esteri etilici degli acidi omega-3, terapia combinata o placebo. Lo studio ha rilevato una riduzione del 15% negli esiti compositi di morte, infarto del miocardio non fatale ed ictus non fatale (p<0,02). Nel gruppo cui veniva somministrato l’integratore a base di olio di pesce, la mortalità per tutte le cause è stata del 20% inferiore (p<0,01) e la morte improvvisa del 45% inferiore (p<0,001)93,94.

Analogamente agli altri farmaci riduttori del colesterolo, gli esteri etilici degli acidi omega-3 sono ben tollerati. Negli studi clinici, i principali effetti indesiderati associati alle dosi prescritte sono stati ‘sapore di pesce’ in bocca (2,7%) ed eruttazione (4,9%)95.È importante notare che è stata riconosciuta la capacità degli esteri etilici degli acidi omega-3 di aumentare in modo significativo i livelli di LDL-C95,96.

Farmaci in fase di sperimentazione

Diversi agenti sono attualmente in fase di studio per le loro proprietà di riduzione del colesterolo. Squalene sintasi, un altro enzima della produzione epatica nella via di sintesi del colesterolo, è stato studiato come bersaglio farmacologico. Un suo inibitore (TAK-475) ha evidenziato una certa capacità di ridurre i livelli di LDL-C ed è attualmente oggetto di studi clinici di fase III97,98.

La proteina di trasferimento degli esteri del colesterolo (CETP, Cholesteryl Ester Transfer Protein) è un enzima chiave nel metabolismo dell’HDL-C. Due inibitori della proteina CETP, l’anacetrapib ed il torcetrapib, hanno mostrato la capacità di causare un aumento compreso tra il 30% ed il 60% dei livelli di HDL-C e una riduzione tra il 17% ed il 38% dei livelli di LDL-C99-102.Tuttavia, in uno studio randomizzato in doppio cieco di vasta portata (N=15.067) il torcetrapib ha causato un aumento del rischio di eventi cardiovascolari (p=0,001) e di morte (p=0,006)103.Ovviamente, dovrà essere valutata la sicurezza dell’anacetrapib per stabilire se i risultati dello studio sul torcetrapib sono dovuti ad un ’effetto di classe’.

Terapia combinata

Key Point:  La riduzione dei livelli di LDL-C raccomandata non può sempre essere ottenuta mediante una monoterapia con statine, che è considerato la terapia di prima linea Inoltre, può non aumentare i livelli di HDL-C e ridurre significativamente i livelli di TG. Pertanto, in alcuni pazienti può essere consigliabile ricorrere ad una terapia farmacologica combinata.

Keywords: Dislipidemie terapia combinata, inibitori della HMG-CoA reduttasi, statine, acido nicotinico, niacina, ezetimibe, fibrati, sequestranti degli acidi biliari, esteri etilici degli acidi omega-3, omega-3

 

L’uso delle statine è considerato la terapia di prima linea per il trattamento dell’LDL-C nella prevenzione primaria e secondaria della coronaropatia8.La significativa riduzione dei livelli di LDL-C raccomandata dall’ATP III non può sempre essere ottenuta mediante una monoterapia con statine. Inoltre, la monoterapia con una statina può non aumentare i livelli di HDL-C e ridurre significativamente i livelli di TG (vedi Tabella 3). Pertanto, in alcuni pazienti può essere consigliabile ricorrere ad una terapia farmacologica combinata8.Gli effetti di una terapia combinata con statine sul profilo lipidico a digiuno sono riportati nella Tabella 4.

Tabella 4

Effetti dell’inizio simultaneo di una terapia combinata con statine53,104,117,122,124,129,131-133,135,136,167

Farmaco

Cambiamento dal valore iniziale in %
______________________________________

LDL-C

TG

HDL-C
 

Niacina

↓51-57

↓25-47

↑7-24

Fibrati

↓31

↓49

↑19

Ezetimibe

↓33-70

↓19-44

↑8-10

Sequestranti degli acidi biliari

↓21-48

↓12-↑18

↓3-↑4

Esteri etilici degli acidi omega-3

↑0,7

↓30-40

↑3

L’aggiunta di niacina alla terapia con statine offre il vantaggio di una riduzione del livello di TG, più alti livelli di HDL-C ed un’aumentata riduzione del livello di LDL-C (vedi Tabella 4). Si è rilevato inoltre che questa combinazione ha effetti positivi sugli esiti dei pazienti. In uno studio di tre anni randomizzato, in doppio cieco e placebo-controllato su 160 pazienti con coronaropatia, l’endpoint composito primario era rappresentato da morte per cause coronariche, infarto del miocardio o ictus confermato o rivascolarizzazione per il peggioramento di sintomi ischemici. La combinazione di simvastatina e niacina ha ridotto il rischio dell’endpoint composito primario rispetto al placebo (p=0,03)104.  

Esiste qualche preoccupazione in merito alla tossicità sovrapposta nel caso di una combinazione di niacina e di una statina, dal momento che entrambe possono causare miopatia ed aumentare gli enzimi epatici. Tuttavia, diversi studi hanno mostrato che tale combinazione è ben tollerata105-112.

Gli effetti della terapia combinata ezetimibe-statina sui profili lipidici sono stati ampiamente studiati113-122.Una meta-analisi ha rilevato che tale combinazione è efficace nel migliorare la riduzione dell’LDL-C da parte della terapia con statine123.Uno studio di due anni, in doppio cieco, placebo-controllato e randomizzato (studio ENHANCE) ha posto a confronto gli effetti della simvastatina con quelli della combinazione di simvastatina ed ezetimibe in 720 pazienti con una storia di ipercolesterolemia familiare, un raro disordine genetico caratterizzato da alti livelli di LDL-C. Per quanto la somministrazione di ezetimibe comportasse una riduzione aggiuntiva del 16,5% del livello di  LDL-C (p<0,01), non è stata rilevata alcuna differenza nello spessore dell’arteria carotidea, un marcatore surrogato di coronaropatia124.Questi risultati hanno sollevato alcune perplessità circa i benefici della terapia con ezetimibe. Tuttavia, gli esperti raccomandano che se la terapia con statine non dovesse ridurre i livelli di LDL-C fino alla soglia fissata, sarebbe opportuno aggiungere acido nicotinico, fibrati o sequestranti degli acidi biliari, dal momento che questi principi attivi hanno mostrato negli studi clinici di ridurre il rischio di eventi cardiovascolari. L’ezetimibe può essere aggiunto nel caso in cui i livelli di LDL-C non siano ancora quelli fissati125.Attualmente, l’ezetimibe viene studiato in pazienti affetti da stenosi aortica degenerativa, malattia renale cronica e sindrome coronarica acuta126. L’ezetimibe si trova attualmente in commercio in Italia in associazione alla simvastatina.

Le altre terapie combinate non sono state altrettanto studiate e mancano dati di esiti positivi. La combinazione di un fibrato ed una statina è particolarmente efficace nei pazienti affetti da sindrome metabolica o diabete nei quali i livelli di TG sono spesso elevati, i livelli di HDL-C sono normalmente bassi ed i livelli di LDL-C non sono quelli auspicabili  (vedi Tabella 4 per gli effetti). È attualmente in corso uno studio prospettico su larga scala (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes [ACCORD]) che prende in esame una combinazione fenofibrato-statina.127 Si prevede che lo studio in questione si concluda nel 2009. I fibrati e le statine sono accomunati dal causare miopatie ed effetti avversi sugli enzimi epatici. È stato rilevato che l’incidenza effettiva dell’aumentata tossicità è minima, ma è minore nel caso del fenofibrato (0,5%) rispetto al gemfibrozil (8,6%, nessun valore p riportato)128.

I sequestranti degli acidi biliari in combinazione con le statine possono determinare un aumento della capacità di riduzione dell’LDL-C (vedi Tabella 4)129-133.Tuttavia, ci sono dati minimi sugli esiti di una terapia combinata resina-statina. Gli studi dimostrano che non ci sono rischi di un’aumentata tossicità.  

Anche gli esteri etilici degli acidi omega-3 possono essere impiegati in combinazione con una terapia statinica. Tale combinazione comporta un potenziamento della riduzione dei TG, anche se i livelli di LDL-C possono essere influenzati negativamente dall’omega-3 (vedi Tabella 4)134-136.Non sono stati pubblicati studi sugli esiti clinici di questa combinazione.

CASO CLINICO

 

 

CASE STUDY

MS, un maschio di 56 anni si presenta in farmacia con una prescrizione di metoprololo, 50 mg per os due volte/die ed amlodipina, 10 mg per os 1 volta/die. Il paziente afferma di aver avuto un attacco di cuore qualche mese prima. L’unico altro farmaco assunto è il fluticasone.

Quali sono la vostra valutazione ed approccio iniziali?

  • I pazienti con una storia di infarto del miocardio e sindrome coronarica acuta dovrebbero essere sottoposti ad un trattamento con un beta-bloccante, un ACE-inibitoreed acido acetilsalicilico per la prevenzione secondaria1.L’obiettivo di LDL-C di MS è meno di 70 mg/dl2.Pertanto, è probabile che il paziente richieda una terapia farmacologica per raggiungere tale obiettivo.  
  • Il vostro primo intervento è il controllo del suo profilo lipidico. I risultati sono LDL-C 190 mg/dl, HDL-C 24 mg/dl, TG 325 mg/dl e colesterolo totale 279 mg/dl.

Qual è il prossimo passo?
Consigliate al paziente di presentarsi dal medico curante, il quale prescrive simvastatina, 20 mg al giorno la sera.

Quali punti per l’educazione del paziente affrontereste con MS in relazione alla simvastatina?

  • Assumerla la sera prima di coricarsi per migliorarne l’efficacia
  • Evitare di assumerla assieme a succo di pompelmo, dal momento che quest’ultimo può aumentarne i livelli sierici
  • Riferire ogni dolore o debolezza muscolare non spiegabile
  • Questo farmaco causa raramente danni al fegato ma può incidere sui livelli degli enzimi epatici. Continuare a rivolgersi al medico per il controllo degli esami del sangue.  

Ritenete che una dose di simvastatina pari a 20 mg al giorno consentirà al colesterolo di MS di arrivare ai livelli fissati come obiettivo?
È improbabile che questa dose possa ridurre i livelli di LDL-C di 100 mg/dl (89%). La simvastatina 20 mg riduce l’LDL-C di circa il 25%.3

Otto mesi dopo, mentre MS ritira i farmaci prescritti, vi rendete conto che sta ancora assumendo simvastatina 20 mg al giorno. Vi ricordate che il suo livello di colesterolo era piuttosto alto e vi chiedete se abbia raggiunto il suo obiettivo di LDL-C. Procedete quindi ad effettuare un altro controllo del profilo lipidico. Questa volta i risultati sono LDL-C 160 mg/dl, HDL-C 26 mg/dl, TG 289 mg/dl, e colesterolo totale 244 mg/dl.

Come dovreste procedere?
Dopo aver rilevato che MS segue la terapia con simvastatina e non riferisce alcun effetto indesiderato, consigliate al paziente di far presente al medico curante che i livelli di LDL-C sono sempre alti. Il medico prescrive quindi al paziente simvastatina 40 mg al giorno. MS assume la dose prescritta per sei mesi, ma dal momento che il livello di LDL-C non arriva all’obiettivo fissato, la dose viene aumentata a 80 mg al giorno. Dopo altri due mesi di terapia, il profilo lipidico a digiuno di MS è LDL-C 98 mg/dl, HDL-C 25 mg/dl, TG 243 mg/dl e colesterolo totale 172 mg/dl.

Che altre possibilità ha MS per migliorare il suo profilo lipidico?
La niacina è una possibile opzione, ma il medico curante di MS ha qualche perplessità, avendo sentito dire in particolare che la niacina può essere epatotossica e nutrendo qualche dubbio sulla combinazione della stessa con la simvastatina. Inoltre, il medico non è sicuro che MS possa tollerare i fenomeni di vasodilatazione associati all’uso della niacina.

Come rispondereste al medico che ha in cura MS?

  • Le opzioni sono aggiungere alla terapia un fibrato o la niacina.
  • L’aggiunta della niacina inciderà di più sui livelli di LDL-C ed HDL-C che l’aggiunta di un fibrato (Tabella 4)
  • La niacina riduce anche le concentrazioni della lipoproteina-a
  • Ci sono prove documentate che la combinazione tra niacina ed una statina riduce gli eventi cardiovascolari4.Lo studio ACCORD sta attualmente prendendo in esame i risultati di una terapia combinata statina-fenofibrato, ma i risultati non sono ancora disponibili5.
  • La combinazione di niacina e statine si è dimostrata essere ben tollerata6-13.
  • Recentemente è entrato in commercio un farmaco combinato che è composto da niacina e laropiprant. Il farmaco è disponibile in compresse a rilascio modificato, dove la prima molecola ad entrare in circolo è il  laropiprant che blocca i recettori della PGD2 attenuando in tale maniera i fenomeni di vasodilatazione.

_

BIBLIOGRAFIA PER IL CASE STUDY

  1. Anderson JL, Adams CD, et al. ACC/AHA 2007 guidelines for the management of patients with unstable angina/non-ST-Elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 2002 Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/Non-ST-Elevation Myocardial Infarction) developed in collaboration with the American College of Emergency Physicians, the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, and the Society of Thoracic Surgeons endorsed by the American Association of Cardiovascular and Pulmonary Rehabilitation and the Society for Academic Emergency Medicine. J Am Coll Cardiol. 2007;50(7):e1-e157.
  2. Grundy SM, Cleeman JI, et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines. Circulation. 2004;110:227-239.
  3. Merck & Company, Inc. Zocor Package Insert. Whitehouse Station, NJ. May 2007.
  4. Brown BG, Zhao XQ, et al. Simvastatin and niacin, antioxidant vitamins, or the combination for the prevention of coronary disease. N Engl J Med. 2001;345:1583-1592.
  5. Buse JB, Bigger JT, et al. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) trial: design and methods. Am J Cardiol. 2007;99(12A):21i-33i.

6. Alsheikh-Ali AA, Karas RH. Safety of lovastatin/extended release niacin compared with lovastatin alone, atorvastatin alone, pravastatin alone, and simvastatin alone (from the United States Food and Drug Administration adverse event reporting system). Am J Cardiol. 2007;99:379-381.

7.Bays HE, DujovneCA, et al. Comparison of once-daily, niacin extended-release/lovastatin with standard doses of atorvastatin and simvastatin (the ADvicor Versus Other Cholesterol-Modulating Agents Trial Evaluation [ADVOCATE]). Am J Cardiol. 2003;91:667-672.

8. Sharma M, Sharma DR, et al. Evaluation of efficacy and safety of fixed dose lovastatin and niacin(ER) combination in Asian Indian dyslipidemic patients: a multicentric study. Vasc Health Risk Manag. 2006;2:87-93.

9. Kashyap ML, McGovern ME, et al. Long-term safety and efficacy of a once-daily niacin/lovastatin formulation for patients with dyslipidemia. Am J Cardiol. 2002;89:672-678.

10. Capuzzi DM, Morgan JM, et al. Beneficial effects of rosuvastatin alone and in combination with extended-release niacin in patients with a combined hyperlipidemia and low high-density lipoprotein cholesterol levels. Am J Cardiol. 2003;91:1304-1310.

11. Gupta EK, Ito MK. Lovastatin and extended-release niacin combination product: the first drug combination for the management of hyperlipidemia. Heart Dis. 2002;4(2):124-137.

12. Glueck CJ, Aregawi D, et al. Rosuvastatin 5 and 10 mg/d: a pilot study of the effects in hypercholesterolemic adults unable to tolerate other statins and reach LDL cholesterol goals with nonstatin lipid-lowering therapies. Clin Ther. 2006;28:933-942.

13. Zhao XQ, Morse JS, et al. Safety and tolerability of simvastatin plus niacin in patients with coronary artery disease and low high-density lipoprotein cholesterol (The HDL Atherosclerosis Treatment Study). Am J Cardiol. 2004;93:307-312.

14. Oberwittler H, Baccara-Dinet M. Clinical evidence for use of acetyl salicylic acid in control of flushing related to nicotinic acid treatment. Int J Clin Pract. 2006;60:707-715.

15. McKenney JM, Proctor JD, et al. A comparison of the efficacy and toxic effects of sustained- vs immediate-release niacin in hypercholesterolemic patients. JAMA. 1994;271:672-677.

16. Henkin Y, Johnson KC, Segrest JP. Rechallenge with crystalline niacin after drug-induced hepatitis from sustained-release niacin. JAMA. 1990;264:241-243.

17. Goldberg AC. Clinical trial experience with extended-release niacin (Niaspan): dose-escalation study. Am J Cardiol. 1998;82(12A):35U-38U; discussion 39U-41U.

18. Morgan JM, Capuzzi DM, Guyton JR. A new extended-release niacin (Niaspan): efficacy, tolerability, and safety in hypercholesterolemic patients. Am J Cardiol. 1998;82(12A):29U-34U; discussion 39U-41U.

19. Grundy SM, Vega GL, et al. Efficacy, safety, and tolerability of once-daily niacin for the treatment of dyslipidemia associated with type 2 diabetes: results of the assessment of diabetes control and evaluation of the efficacy of Niaspan trial. Arch Intern Med. 2002;162:1568-1576.

 

IL RUOLO DEL FARMACISTA NEL CONTROLLO COMPLETO DEL PROFILO LIPIDICO

Il farmacista deve sapere e rendere i pazienti consapevoli del fatto che il controllo delle dislipidemie è direttamente correlato con il controllo totale della glicemia, dell’ipertensione e di altri fattori di rischio cardiovascolari. Dal momento che la correzione delle dislipidemie viene ottenuta in primo luogo mediante terapia farmacologica, il ruolo del farmacista è essenziale in questo processo. Assistere pazienti nell’assunzione dei farmaci più opportuni e nel raggiungimento degli obiettivi fissati è soltanto un aspetto di un quadro più generale. Informare il paziente sull’uso corretto dei farmaci e sugli effetti indesiderati più significativi è importante per ottenere una terapia sicura ed efficace. I pazienti che assumono statine o fibrati dovrebbero essere invitati a segnalare qualsiasi episodio di dolore o debolezza muscolare. Ai pazienti dovrebbe essere consigliato di non assumere atorvastatina, lovastatina e simvastatina assieme a prodotti a base di pompelmo che possono causare un aumento dei livelli sierici delle statine con un conseguente possibile aumento del rischio di tossicità. Il farmacista dovrebbe informare il paziente sui possibili effetti o sulla mancanza di effetti imputabili al cibo sulla terapia con statine. I pazienti trattati con niacina dovrebbero essere informati sulla possibilità di arrossamento cutaneo e sul fatto che il farmaco composto da niacina e laropiprant possa ridurre questo effetto collaterale. 

L’impatto del farmacista sulla terapia ipolipemizzante è stato documentato sia in contesti istituzionali sia comunitari137-146. Due studi retrospettivi hanno posto a confronto i profili dei dati lipidici di pazienti i cui lipidi sono stati trattati da un farmacista ospedaliero e da altri professionisti sanitari nelle cliniche dei Veteran’s Affairs (VA). I valori iniziali non presentavano differenze statisticamente rilevanti. Tuttavia, in uno dei due studi i pazienti trattati dal farmacista presentavano un livello di LDL-C inferiore del 12%.145 Il secondo studio ha portato a risultati analoghi; il livello medio di LDL-C del gruppo trattato da farmacisti era di 34 mg/dl inferiore rispetto a quello del gruppo trattato da altri professionisti sanitari141.

In uno studio prospettico controllato condotto presso un centro della salute HMO (Health Maintenance Organization), 481 pazienti affetti da coronaropatia e con livelli elevati di LDL-C sono stati affidati ad una clinica nella quale un farmacista ospedaliero collaborava con i medici o ad una clinica senza farmacisti (trattamento ordinario). I pazienti sottoposti a trattamento ordinario presentavano una riduzione media di LDL-C del 4,6% rispetto alla riduzione pari al 27,5% rilevata nei pazienti del gruppo assistito dal farmacista ospedaliero (p<0,001)144.

In uno studio randomizzato controllato condotto presso 9 centri medici dei Veteran’s Affairs, 437 pazienti sono stati sottoposti a trattamento assistito da un farmacista o a trattamento ordinario. I pazienti assistiti dal farmacista hanno registrato una riduzione dei livelli di LDL-C pari a 23 mg/dl contro ad una riduzione di 12,8 mg/dl rilevata nei pazienti appartenenti al gruppo di controllo (p=0,042)139.

I farmacisti di comunità operano in una posizione ideale per individuare ed assistere i pazienti ad alto rischio di malattie cardiovascolari. Gli effetti di un’educazione farmacologica standardizzata, di un controllo continuo da parte di un farmacista e della somministrazione di farmaci in blister con un calendario sono stati studiati in uno studio randomizzato controllato su 200 pazienti presso un centro medico dell’esercito statunitense147, rilevando un aumento della adesione alla terapia durante il periodo nel quale i pazienti erano inseriti nel programma di assistenza farmaceutica. 

Lo studio SCRIP (Study of Cardiovascular Risk Intervention by Pharmacists), uno studio randomizzato controllato, ha esaminato l’effetto di un programma farmaceutico di comunità sulla gestione del profilo lipidico in 675 pazienti. I pazienti appartenenti al gruppo di intervento ricevevano informazioni sui fattori di rischio cardiovascolari, ottenevano il controllo del profilo lipidico, erano invitati a consultare il loro medico curante ed erano seguiti assiduamente. Il risultato primario è stato una misurazione composita del profilo lipidico a digiuno da parte di un medico o l’aggiunta o l’aumento del dosaggio nella terapia ipolipemizzante. Lo studio è stato interrotto prematuramente a causa del notevole effetto dell’intervento. Dopo quattro mesi, il 57% dei pazienti nel gruppo di intervento avevano registrato un miglioramento dell’outcome primario rispetto al solo 31% dei pazienti appartenenti al gruppo sottoposto a trattamento ordinario (p<0,001)148.Una pubblicazione successiva ha evidenziato che l’assistenza di follow-up prolungata ha continuato ad avere effetti benefici sui livelli di LDL-C146.

 

Bibliografia

 

  1. American Heart Association. Heart Disease and Stroke Statistics -2008 Update. Dallas, TX: American Heart Association; 2008.
  2. De Frances C, Hall M. 2005 National Discharge Data, 2007.
  3. Lewington S, Clarke R, Qizilbash N. Age-specific relevance of unusual blood pressure on vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet.2002;360:1903-1913.
  4. Neal B, MacMahon S, Chapman N. Effects of ACE inhibitors and calcium antagonist and other blood-pressure-lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomised trials. Blood Pressure Lowering Treatment Trialist. Lancet. 2006;356:1955-1964.
  5. Stratton IM, Adler AI, et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ. 2000;321:405-412.
  6. Diabetes Control and Complications Trial Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med. 1993;329:979-986.
  7. Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report. Circulation. 2002;106:3143-3421.
  8. Grundy SM, Cleeman JI, et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines. Circulation. 2004;110:227-239.
  9. Brown G, Albers JJ, et al. Regression of coronary artery disease as a result of intensive lipid-lowering therapy in men with high levels of apolipoprotein B. N Engl J Med. 1990;323:1289-1298.
  10. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet. 1994;344:1383-1389.
  11. Shepherd J, Cobbe SM, et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hyper-cholesterolemia. West of Scotland Coronary Prevention Study Group. N Engl J Med. 1995;333:1301-1307.
  12. Sever PS, Dahlof B, et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial--Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2003;361:1149-1158.
  13. Heart Protection Study Collaborative Group MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol loweing with simvastin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-contolled trial. Lancet. 2002;360:7-22.
  14. Shepherd J, Blauw GJ, et al. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial. Lancet. 2002;360:1623-1630.
  15. Baigent C, Keech A, et al. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet. 2005;366:1267-1278.
  16. Gould AL, Davies GM, et al. Cholesterol reduction yields clinical benefits: meta-analysis including recent trials. Clin Ther. 2007;29:778-794.
  17. Hokanson JE, Austin MA. Plasma triglyceride level is a risk factor for cardiovascular disease independent of high-density lipoprotein cholesterol level: a meta-analysis of population-based prospective studies. J Cardiovasc Risk. 1996;3:213-219.
  18. Sarwar N, Danesh J, et al. Triglycerides and the risk of coronary heart disease: 10,158 incident cases among 262,525 participants in 29 Western prospective studies. Circulation. 2007;115:450-458.
  19. Patel A, Barzi F, et al. Serum triglycerides as a risk factor for cardiovascular diseases in the Asia-Pacific region. Circulation. 2004;110:2678-2686.
  20. Nordestgaard BG, Benn M, et al. Nonfasting triglycerides and risk of myocardial infarction, ischemic heart disease, and death in men and women. JAMA. 2007;298:299-308.
  21. Haim M, Benderly M, et al. Decrease in triglyceride level by bezafibrate is related to reduction of recurrent coronary events: a Bezafibrate Infarction Prevention substudy. Coron Artery Dis. 2006;17:455-461.
  22. Robins SJ, Collins D, et al. Relation of gemfibrozil treatment and lipid levels with major coronary events--VA-HIT: a randomized controlled trial. JAMA. 2001;285:1585-1591.
  23. Rubins HB, Robins SJ, et al. Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high-density lipoprotein cholesterol. Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial Study Group. N Engl J Med. 1999;341:410-418.
  24. Abbott RD, Donahue RP, et al. The impact of diabetes on survival following myocardial infarction in men vs women. The Framingham Study. JAMA. 1988;260:3456-3460.
  25. Wilson PW, D'Agostino RB, et al. Prediction of coronary heart disease using risk factor categories. Circulation. 1998;97:1837-1847.
  26. Manninen V, Elo MO, et al. Lipid alterations and decline in the incidence of coronary heart disease in the Helsinki Heart Study. JAMA. 1988;260:641-651.
  27. Physical activity and public health: updated recommendation for adults from the AmericanCollege of Sports Medicine and the American Heart Association. Circulation. 2007;116:1081-1093.
  28. Henwood JM, Heel RC. Lovastatin: a preliminary review of its pharmacodynamic properties and therapeutic use in hyperlipidaemia. Drugs. 1988;36:429-454.
  29. Plosker GL, McTavish D. Simvastatin: a reappraisal of its pharmacology and therapeutic efficacy in hypercholesterolaemia. Drugs. 1995;50:334-363.
  30. Plosker GL, Wagstaff AJ. Fluvastatin: a review of its pharmacology and use in the management of hypercholesterolaemia. Drugs. 1996;51:433-459.
  31. Lea AP, McTavish D. Atorvastatin: a review of its pharmacology and therapeutic potential in the management of hyperlipidaemias. Drugs. 1997;53:828-847.
  32. Colhoun HM, Betteridge DJ, et al. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2004;364:685-696.
  33. Downs JR, Clearfield M, et al. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/TexCAPS. Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study. JAMA. 1998;279:1615-1622.
  34. Sacks FM, Pfeffer MA, et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. Cholesterol and Recurrent Events Trial investigators. N Engl J Med. 1996;335:1001-1009.
  35. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. The Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357.
  36. Cannon CP, Braunwald E, et al. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504.
  37. de Lemos JA, Blazing MA, et al. Early intensive vs a delayed conservative simvastatin strategy in patients with acute coronary syndromes: phase Z of the A to Z trial. JAMA. 2004;292:1307-1316.
  38. LaRosa JC, Grundy SM, et al. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435.
  39. Pedersen TR, Faergeman O, et al. High-dose atorvastatin vs usual-dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction: the IDEAL study: a randomized controlled trial. JAMA.2005;294:2437-2445.
  40. Hsu I, Spinler SA, Johnson NE. Comparative evaluation of the safety and efficacy of HMG-CoA reductase inhibitor monotherapy in the treatment of primary hypercholesterolemia. Ann Pharmacother. 1995;29:743-759.
  41. Staels B, Dallongeville J, et al. Mechanism of action of fibrates on lipid and lipoprotein metabolism. Circulation. 1998;98:2088-2093.
  42. Adkins JC, Faulds D. Micronised fenofibrate: a review of its pharmacodynamic properties and clinical efficacy in the management of dyslipidaemia. Drugs. 1997;54:615-633.
  43. Todd PA, Ward A. Gemfibrozil: a review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic use in dyslipidaemia. Drugs. 1988;36:314-339.
  44. Frick MH, Elo O, et al. Helsinki Heart Study: primary-prevention trial with gemfibrozil in middle-aged men with dyslipidemia. Safety of treatment, changes in risk factors, and incidence of coronary heart disease. N Engl J Med. 1987;317:1237-1245.
  45. Austin MA, Hokanson JE, Edwards KL. Hypertriglyceridemia as a cardiovascular risk factor. Am J Cardiol. 1998;81:7B-12B.
  46. Abbott Laboratories. Tricor Package Insert. North Chicago, IL. October 2007.
  47. Pfizer, Inc. Lopid Package Insert. New York, NY. September 2006.
  48. The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial results. I. Reduction in incidence of coronary heart disease. JAMA. 1984;251:351-364.
  49. The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial results. II. The relationship of reduction in incidence of coronary heart disease to cholesterol lowering. JAMA. 1984;251:365-374.
  50. Brensike JF, Levy RI, et al. Effects of therapy with cholestyramine on progression of coronary arteriosclerosis: results of the NHLBI Type II Coronary Intervention Study. Circulation. 1984;69:313-324.
  51. Davidson MH, Dillon MA, et al. Colesevelam hydrochloride (cholestagel): a new, potent bile acid sequestrant associated with a low incidence of gastrointestinal side effects. Arch Intern Med.1999;159:1893-1900.
  52. Dorr AE, Gundersen K, et al. Colestipol hydrochloride in hypercholesterolemic patients--effect on serum cholesterol and mortality. J Chronic Dis. 1978;3:5-14.
  53. Hunninghake DB, Stein EA, et al. Dose--response study of colestipol tablets in patients with moderate hypercholesterolemia. Am J Ther. 1995;2:180-189.
  54. Insull W, Jr., Toth P, et al. Effectiveness of colesevelam hydrochloride in decreasing LDL cholesterol in patients with primary hypercholesterolemia: a 24-week randomized controlled trial. Mayo Clin Proc. 2001;76:971-982.
  55. Daiichi Sankyo, Inc. Welchol Package Insert. Parsippany, NJ. September 2006.
  56. Tunaru S, Kero J, et al. PUMA-G and HM74 are receptors for nicotinic acid and mediate its anti-lipolytic effect. Nat Med. 2003;9(3):352-355.
  57. Jin FY, Kamanna VS, Kashyap ML. Niacin decreases removal of high-density lipoprotein apolipoprotein A-I but not cholesterol ester by Hep G2 cells: implication for reverse cholesterol transport. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1997;17(10):2020-2028.
  58. Danesh J, Collins R, Peto R. Lipoprotein(a) and coronary heart disease: meta-analysis of prospective studies. Circulation. 2000;102:1082-1085.
  59. Canner PL, Berge KG, et al. Fifteen year mortality in Coronary Drug Project patients: long-term benefit with niacin. J Am Coll Cardiol. 1986;8:1245-1255.
  60. Oberwittler H, Baccara-Dinet M. Clinical evidence for use of acetyl salicylic acid in control of flushing related to nicotinic acid treatment. Int J Clin Pract. 2006;60:707-715.
  61. Guyton JR, Goldberg AC, et al. Effectiveness of once-nightly dosing of extended-release niacin alone and in combination for hypercholesterolemia. Am J Cardiol. 1998;82:737-743.
  62. Svedmyr N, Harthon L, Lundholm L. The relationship between the plasma concentration of free nicotinic acid and some of its pharmacologic effects in man. Clin Pharmacol Ther. 1969;10(4):559-570.
  63. McKenney JM, Proctor JD, et al. A comparison of the efficacy and toxic effects of sustained- vs immediate-release niacin in hypercholesterolemic patients. JAMA. 1994;271:672-677.
  64. Henkin Y, Johnson KC, Segrest JP. Rechallenge with crystalline niacin after drug-induced hepatitis from sustained-release niacin. JAMA. 1990;264:241-243.
  65. Goldberg AC. Clinical trial experience with extended-release niacin (Niaspan): dose-escalation study. Am J Cardiol. 1998;82(12A):35U-38U; discussion 39U-41U.
  66. Morgan JM, Capuzzi DM, Guyton JR. A new extended-release niacin (Niaspan): efficacy, tolerability, and safety in hypercholesterolemic patients. Am J Cardiol. 1998;82(12A):29U-34U; discussion 39U-41U.
  67. Grundy SM, Vega GL, et al. Efficacy, safety, and tolerability of once-daily niacin for the treatment of dyslipidemia associated with type 2 diabetes: results of the assessment of diabetes control and evaluation of the efficacy of niaspan trial. Arch Intern Med. 2002;162:1568-1576.
  68. Morrow JD, Awad JA, et al. Identification of skin as a major site of prostaglandin D2 release following oral administration of niacin in humans. J Invest Dermatol. 1992;98:812-815.
  69. Whitney EJ, Krasuski RA, et al. A randomized trial of a strategy for increasing high-density lipoprotein cholesterol levels: effects on progression of coronary heart disease and clinical events. Ann Intern Med. 2005;142:95-104.
  70. Lai E, De Lepeleire I, et al. Suppression of niacin-induced vasodilation with an antagonist to prostaglandin D2 receptor subtype 1. Clin Pharmacol Ther. 2007;81:849-857.
  71. Paolini JF, Mitchel YB, et al. Effects of laropiprant on nicotinic acid-induced flushing in patients with dyslipidemia. Am J Cardiol. 2008;101:625-630.
  72. Kelly JJ, Lawson JA, et al. Effects of nicotinic acid on insulin sensitivity and blood pressure in healthy subjects. J Hum Hypertens. 2000;14:567-572.
  73. Alvarsson M, Grill V. Impact of nicotinic acid treatment on insulin secretion and insulin sensitivity in low and high insulin responders. Scand J Clin Lab Invest. 1996;56(6):563-570.
  74. Rasouli N, Hale T, et al. Effects of short-term experimental insulin resistance and family history of diabetes on pancreatic beta-cell function in nondiabetic individuals. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:5825-5833.
  75. Chang AM, Smith MJ, et al. Impaired beta-cell function in human aging: response to nicotinic acid-induced insulin resistance. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:3303-3309.
  76. Elam MB, Hunninghake DB, et al. Effect of niacin on lipid and lipoprotein levels and glycemic control in patients with diabetes and peripheral arterial disease--the ADMIT study: a randomized trial. Arterial Disease Multiple Intervention Trial. JAMA. 2000;284:1263-1270.
  77. Gharavi AG, Diamond JA, et al. Niacin-induced myopathy. Am J Cardiol. 1994;74:841-842.
  78. LitinSC, Anderson CF. Nicotinic acid-associated myopathy: a report of three cases. Am J Med. 1989;86:481-483.
  79. Cefali EA, Simmons PD, et al. Improved control of niacin-induced flushing using an optimized once-daily, extended-release niacin formulation. Int J Clin Pharmacol Ther. 2006;44:633-640.
  80. van Heek M, France CF, et al. In vivo metabolism-based discovery of a potent cholesterol absorption inhibitor, SCH58235, in the rat and rhesus monkey through the identification of the active metabolites of SCH48461. J Pharmacol Exp Ther. 1997;283:157-163.
  81. van Heek M, Farley C, et al. Comparison of the activity and disposition of the novel cholesterol absorption inhibitor, SCH58235, and its glucuronide, SCH60663. Br J Pharmacol. 2000;129:1748-1754.
  82. Merck & Co. Zetia Package Insert. North Wales, PA. February 2008.
  83. Berge RK, Madsen L, et al. In contrast with docosahexaenoic acid, eicosapentaenoic acid and hypolipidaemic derivatives decrease hepatic synthesis and secretion of triacylglycerol by decreased diacylglycerol acyltransferase activity and stimulation of fatty acid oxidation. Biochem J. 1999;343 Pt 1:191-197.
  84. Halminski MA, Marsh JB, Harrison EH. Differential effects of fish oil, safflower oil and palm oil on fatty acid oxidation and glycerolipid synthesis in rat liver. J Nutr. 1991;121:1554-1561.
  85. Chan DC, Watts GF, et al. Randomized controlled trial of the effect of n-3 fatty acid supplementation on the metabolism of apolipoprotein B-100 and chylomicron remnants in men with visceral obesity. Am J Clin Nutr. 2003;77:300-307.
  86. Daviglus ML, Stamler J, et al. Fish consumption and the 30-year risk of fatal myocardial infarction. N Engl J Med. 1997;336:1046-1053.
  87. Zhang J, Sasaki S, et al. Fish consumption and mortality from all causes, ischemic heart disease, and stroke: an ecological study. Prev Med. 1999;28:520-529.
  88. Hu FB, Bronner L, et al. Fish and omega-3 fatty acid intake and risk of coronary heart disease in women. JAMA. 2002;287:1815-1821.
  89. Ascherio A, Rimm EB, et al. Dietary intake of marine n-3 fatty acids, fish intake, and the risk of coronary disease among men. N Engl J Med. 1995;332:977-982.
  90. Albert CM, Hennekens CH, et al. Fish consumption and risk of sudden cardiac death. JAMA. 1998;279:23-28.
  91. Kromhout D, Bloemberg BP, et al. Alcohol, fish, fibre and antioxidant vitamins intake do not explain population differences in coronary heart disease mortality. Int J Epidemiol. 1996;25:753-759.
  92. Guallar E, Aro A, et al. Omega-3 fatty acids in adipose tissue and risk of myocardial infarction: the EURAMIC study. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1999;19:1111-1118.
  93. Dietary supplementation with n-3 polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial infarction: results of the GISSI-Prevenzione trial. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarto miocardico. Lancet. 1999;354:447-455.
  94. Marchioli R, Barzi F, et al. Early protection against sudden death by n-3 polyunsaturated fatty acids after myocardial infarction: time-course analysis of the results of the Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarto Miocardico (GISSI)-Prevenzione. Circulation. 2002;105:1897-1903.
  95. Reliant. Lovaza Package Insert. Durham, NC. August 2007.
  96. Malinowski JM, Metka K. Elevation of low-density lipoprotein cholesterol concentration with over-the-counter fish oil supplementation. Ann Pharmacother. 2007;41:1296-1300.
  97. Burnett JR. Drug evaluation: TAK-475--an oral inhibitor of squalene synthase for hyperlipidemia. Curr Opin Investig Drugs. 2006;7:850-856.
  98. Davidson MH. Squalene synthase inhibition: a novel bersaglio for the management of dyslipidemia. Curr Atheroscler Rep. 2007;9:78-80.
  99. McKenney JM, Davidson MH, et al. Efficacy and safety of torcetrapib, a novel cholesteryl ester transfer protein inhibitor, in individuals with below-average high-density lipoprotein cholesterol levels on a background of atorvastatin. J Am Coll Cardiol. 2006;48:1782-1790.
  100. Krishna R, Anderson MS, et al. Effect of the cholesteryl ester transfer protein inhibitor, anacetrapib, on lipoproteins in patients with dyslipidaemia and on 24-h ambulatory blood pressure in healthy individuals: two double-blind, randomised placebo-controlled phase I studies. Lancet. 2007;370:1907-1914.
  101. Davidson MH, McKenney JM, et al. Efficacy and safety of torcetrapib, a novel cholesteryl ester transfer protein inhibitor, in individuals with below-average high-density lipoprotein cholesterol levels. J Am Coll Cardiol. 2006;48:1774-1781.
  102. Bots ML, Visseren FL, et al. Torcetrapib and carotid intima-media thickness in mixed dyslipidaemia(RADIANCE 2 study): a randomised, double-blind trial. Lancet. 2007;370:153-160.
  103. Barter PJ, Caulfield M, et al. Effects of torcetrapib in patients at high risk for coronary events. N Engl J Med. 2007;357:2109-2122.
  104. Brown BG, Zhao XQ, et al. Simvastatin and niacin, antioxidant vitamins, or the combination for the prevention of coronary disease. N Engl J Med. 2001;345:1583-1592.
  105. Alsheikh-Ali AA, Karas RH. Safety of lovastatin/extended release niacin compared with lovastatin alone, atorvastatin alone, pravastatin alone, and simvastatin alone (from the United States Food and Drug Administration adverse event reporting system). Am J Cardiol. 2007;99:379-381.
  106. Bays HE, DujovneCA, et al. Comparison of once-daily, niacin extended-release/lovastatin with standard doses of atorvastatin and simvastatin (the ADvicor Versus Other Cholesterol-Modulating Agents Trial Evaluation [ADVOCATE]). Am J Cardiol. 2003;91:667-672.
  107. Sharma M, Sharma DR, et al. Evaluation of efficacy and safety of fixed dose lovastatin and niacin(ER) combination in Asian Indian dyslipidemic patients: a multicentric study. Vasc Health Risk Manag. 2006;2(1):87-93.
  108. Kashyap ML, McGovern ME, et al. Long-term safety and efficacy of a once-daily niacin/lovastatin formulation for patients with dyslipidemia. Am J Cardiol. 2002;89:672-678.
  109. Capuzzi DM, Morgan JM, et al. Beneficial effects of rosuvastatin alone and in combination with extended-release niacin in patients with a combined hyperlipidemia and low high-density lipoprotein cholesterol levels. Am J Cardiol. 2003;91:1304-1310.
  110. Gupta EK, Ito MK. Lovastatin and extended-release niacin combination product: the first drug combination for the management of hyperlipidemia. Heart Dis. 2002;4(2):124-137.
  111. Glueck CJ, Aregawi D, et al. Rosuvastatin 5 and 10 mg/d: a pilot study of the effects in hypercholes-terolemic adults unable to tolerate other statins and reach LDL cholesterol goals with nonstatin lipid-lowering therapies. Clin Ther. 2006;28:933-942.
  112. Zhao XQ, Morse JS, et al. Safety and tolerability of simvastatin plus niacin in patients with coronary artery disease and low high-density lipoprotein cholesterol (The HDL Atherosclerosis Treatment Study). Am J Cardiol. 2004;93:307-312.
  113. Davidson MH, McGarry T, et al. Ezetimibe coadministered with simvastatin in patients with primary hypercholesterolemia. J Am Coll Cardiol. 2002;40:2125-2134.
  114. Feldman T, Ose L, et al. Efficacy and safety of ezetimibe/simvastatin versus simvastatin monotherapy in hypercholesterolemic patients with metabolic syndrome. Metab Syndr Relat Disord. 2007;5:13-21.
  115. McKenney JM, Jones PH, et al. Comparative effects on lipid levels of combination therapy with a statin and extended-release niacin or ezetimibe versus a statin alone (the COMPELL study). Atherosclerosis. 2007;192:432-437.
  116. Alvarez-Sala LA, Cachofeiro V, et al. Effects of fluvastatin extended-release (80 mg) alone and in combination with ezetimibe (10 mg) on low-density lipoprotein cholesterol and inflammatory parameters in patients with primary hypercholesterolemia: a 12-week, multicenter, randomized, open-label, parallel-group study. Clin Ther. 2008;30:84-97.
  117. Ballantyne CM, Weiss R, et al. Efficacy and safety of rosuvastatin 40 mg alone or in combination with ezetimibe in patients at high risk of cardiovascular disease (results from the EXPLORER study). Am J Cardiol. 2007;99:673-680.
  118. Catapano AL, Davidson MH, et al. Lipid-altering efficacy of the ezetimibe/simvastatin single tablet versus rosuvastatin in hypercholesterolemic patients. Curr Med Res Opin. 2006;22:2041-2053.
  119. Reckless JP, Henry P, et al. Lipid-altering efficacy of ezetimibe/simvastatin 10/40 mg compared with doubling the statin dose in patients admitted to the hospital for a recent coronary event: the INFORCE study. Int J Clin Pract. 2008;62:539-554.
  120. Simons L, Tonkon M, et al. Effects of ezetimibe added to on-going statin therapy on the lipid profile of hypercholesterolemic patients with diabetes mellitus or metabolic syndrome. Curr Med Res Opin. 2004;20:1437-1445.
  121. Stein EA, Ballantyne CM, et al. Efficacy and tolerability of fluvastatin XL 80 mg alone, ezetimibe alone, and the combination of fluvastatin XL 80 mg with ezetimibe in patients with a history of muscle-related side effects with other statins. Am J Cardiol. 2008;101:490-496.
  122. Kerzner B, Corbelli J, et al. Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with lovastatin in primary hypercholesterolemia. Am J Cardiol. 2003;91:418-424.
  123. Mikhailidis DP, Sibbring GC, et al. Meta-analysis of the cholesterol-lowering effect of ezetimibe added to ongoing statin therapy. Curr Med Res Opin. 2007;23:2009-2026.
  124. Kastelein JJ, Akdim F, et al. Simvastatin with or without ezetimibe in familial hypercholesterolemia. N Engl J Med. 2008;358:1431-1443.
  125. American College of Cardiology statement on ENHANCE trial. January 15, 2008. Available at: www.acc.org/enhance.htm. Accessed: May 29, 2008.
  126. Padial LR. Ezetimibe plus simvastatin cardiovascular outcomes study program. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2008;6:17-25.
  127. Buse JB, Bigger JT, et al. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) trial: design and methods. Am J Cardiol. 2007;99(12A):21i-33i.
  128. Jones PH, Davidson MH. Reporting rate of rhabdomyolysis with fenofibrate + statin versus gemfibrozil + any statin. Am J Cardiol. 2005;95:120-122.
  129. Ballantyne CM, Miller E, Chitra R. Efficacy and safety of rosuvastatin alone and in combination with cholestyramine in patients with severe hypercholesterolemia: a randomized, open-label, multicenter trial. Clin Ther. 2004;26:1855-1864.
  130. Bays HE, Davidson M, et al. Effects of colesevelam hydrochloride on low-density lipoprotein cholesterol and high-sensitivity C-reactive protein when added to statins in patients with hypercholesterolemia. Am J Cardiol. 2006;97:1198-1205.
  131. Simons LA. Comparison of atorvastatin alone versus simvastatin +/- cholestyramine in the management of severe primary hypercholesterolaemia (the six cities study). Aust N Z J Med. 1998;28:327-333.
  132. Simons LA, Sullivan D, et al. Effects of atorvastatin monotherapy and simvastatin plus cholestyramine on arterial endothelial function in patients with severe primary hypercholesterolaemia. Atherosclerosis. 1998;137:197-203.
  133. Knapp HH, Schrott H, et al. Efficacy and safety of combination simvastatin and colesevelam in patients with primary hypercholesterolemia. Am J Med. 2001;110:352-360.
  134. Davidson MH, Stein EA, et al. Efficacy and tolerability of adding prescription omega-3 fatty acids 4 g/d to simvastatin 40 mg/d in hypertriglyceridemic patients: an 8-week, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Clin Ther. 2007;29:1354-1367.
  135. Durrington PN, Bhatnagar D, et al. An omega-3 polyunsaturated fatty acid concentrate administered for one year decreased triglycerides in simvastatin treated patients with coronary heart disease and persisting hypertriglyceridaemia. Heart. 2001;85:544-548.
  136. Hong H, Xu ZM, et al. Effects of simvastain combined with omega-3 fatty acids on high sensitive C-reactive protein, lipidemia, and fibrinolysis in patients with mixed dyslipidemia. Chin Med Sci J.2004;19:145-149.
  137. Bozovich M, Rubino CM, Edmunds J. Effect of a clinical pharmacist-managed lipid clinic on achieving National Cholesterol Education Program low-density lipoprotein goals. Pharmacotherapy. 2000;20:1375-1383.
  138. DonaldsonAR, Andrus MR. Pharmacist-run lipid management program in rural Alabama. Am J Health Syst Pharm. 2004;61:493-497.
  139. Ellis SL, Carter BL, et al. Clinical and economic impact of ambulatory care clinical pharmacists in management of dyslipidemia in older adults: the IMPROVE study. Impact of Managed Pharmaceutical Care on Resource Utilization and Outcomes in Veterans Affairs Medical Centers. Pharmacotherapy. 2000;20:1508-1516.
  140. John EJ, Vavra T, et al. Workplace-based cardiovascular risk management by community pharmacists: impact on blood pressure, lipid levels, and weight. Pharmacotherapy. 2006;26:1511-1517.
  141. Mazzolini TA, Irons BK, et al. Lipid levels and use of lipid-lowering drugs for patients in pharmacist-managed lipid clinics versus usual care in 2 VA Medical Centers. J Manag Care Pharm. 2005;11:763-771.
  142. McKenney JM, Bradberry JC, et al. National survey of pharmacists about coronary heart disease, hypercholesterolemia, nonprescription statin therapy, and pharmacists' services. J Am Pharm Assoc. 2004;44(5):562-568.
  143. Simpson SH, Johnson JA, Tsuyuki RT. Economic impact of community pharmacist intervention in cholesterol risk management: an evaluation of the study of cardiovascular risk intervention by pharmacists. Pharmacotherapy. 2001;21:627-635.
  144. Straka RJ, Taheri R, et al. Achieving cholesterol bersaglio in a managed care organization (ACTION) trial. Pharmacotherapy. 2005;25:360-371.
  145. Till LT, Voris JC, Horst JB. Assessment of clinical pharmacist management of lipid-lowering therapy in a primary care setting. J Manag Care Pharm. 2003;9:269-273.
  146. Yamada C, Johnson JA, et al. Long-term impact of a community pharmacist intervention on cholesterol levels in patients at high risk for cardiovascular events: extended follow-up of the second study of cardiovascular risk intervention by pharmacists (SCRIP-plus). Pharmacotherapy. 2005;25:110-115.
  147. Lee JK, Grace KA, Taylor AJ. Effect of a pharmacy care program on medication adherence and persistence, blood pressure, and low-density lipoprotein cholesterol: a randomized controlled trial. JAMA. 2006;296:2563-2571.
  148. Tsuyuki RT, Johnson JA, et al. A randomized trial of the effect of community pharmacist intervention on cholesterol risk management: the Study of Cardiovascular Risk Intervention by Pharmacists (SCRIP). Arch Intern Med. 2002;162:1149-1155.
  149. Pfizer, Inc. Colestid Package Insert. New York, NY. June 2006.
  150. Abbott Laboratories. Niaspan Package Insert. North Chicago, IL. September 2007.
  151. Novartis Pharmaceutical Corporation. Lescol Package Insert. East Hanover, NJ. October 2006.
  152. Astra Zeneca. Crestor Package Insert. Wilmington, DE. November 2007.
  153. Bristol-Myers Squibb Company. Pravachol Package Insert. Princeton, NJ. March 2007.
  154. Merck & Company, Inc. Mevacor Package Insert. Whitehouse Station, NJ. December 2007.
  155. Pfizer, Inc. Lipitor Package Insert. New York, NY. November 2007.
  156. Merck & Company, Inc. Zocor Package Insert. Whitehouse Station, NJ. May 2007.
  157. Ast M, Frishman WH. Bile acid sequestrants. J Clin Pharmacol. 1990;30:99-106.
  158. Levy RI, Brensike JF, et al. The influence of changes in lipid values induced by cholestyramine and diet on progression of coronary artery disease: results of NHLBI Type II Coronary Intervention Study. Circulation. 1984;69:325-337.
  159. Westphal S, Orth M, et al. Postprandial chylomicrons and VLDLs in severe hypertriacylglycerolemia are lowered more effectively than are chylomicron remnants after treatment with n-3 fatty acids. Am J Clin Nutr. 2000;71:914-920.
  160. Pownall HJ, Brauchi D, et al. Correlation of serum triglyceride and its reduction by omega-3 fatty acids with lipid transfer activity and the neutral lipid compositions of high-density and low-density lipoproteins. Atherosclerosis. 1999;143:285-297.
  161. Mackness MI, Bhatnagar D, et al. Effects of a new fish oil concentrate on plasma lipids and lipoproteins in patients with hypertriglyceridaemia. Eur J Clin Nutr. 1994;48:859-865
  162. Harris WS, Ginsberg HN, et al. Safety and efficacy of Omacor in severe hypertriglyceridemia. JCardiovasc Risk. 1997;4(5-6):385-391.
  163. Eritsland J, Arnesen H, et al. Effect of dietary supplementation with n-3 fatty acids on coronary artery bypass graft patency. Am J Cardiol. 1996;77:31-36.
  164. Calabresi L, Villa B, et al. An omega-3 polyunsaturated fatty acid concentrate increases plasma high-density lipoprotein 2 cholesterol and paraoxonase levels in patients with familial combined hyperlipidemia. Metabolism. 2004;53:153-158.
  165. Calabresi L, Donati D, et al. Omacor in familial combined hyperlipidemia: effects on lipids and low density lipoprotein subclasses. Atherosclerosis. 2000;148:387-396.
  166. Borthwick L. The effects of an omega-3 ethyl ester concentrate on blood lipid concentrations in patients with hyperlipidaemia. Clin Drug Investig. 1998;15:397-404.

167. Bays H, Rhyne J, et al. Lipid-lowering effects of colesevelam HCl in combination with ezetimibe.Curr Med Res Opin. 2006;22:2191-2200.

168. Hockley T, et al. A Policy Analysis Centre Study on Cholesterol Guidelines. European Cholesterol Guidelines Report, June 2007

 

 

 

 

 

Il profilo lipidico: strategie per un controllo completo

 

Questionario

1. La più diagnosi più frequente alla dimissione dall’ospedale è:

Diabete

Malattie cardiovascolari

Polmonite

Pielonefrite

 

 

2. Un fattore di rischio riconosciuto per le malattie cardiovascolari è:

Ipertensione

Iperglicemia

Dislipidemie

Tutte le risposte precedenti sono corrette

 

 

3. Che percentuale di americani presenta livelli di colesterolo superiori alla soglia raccomandata?

10%-20%

20%-30%

30%-40%

> 40%

 

 

4. Scegliere l’affermazione corretta. Le lipoproteine:

Sono secrete dai reni

Non sono importanti nella malattia cardiaca coronarica

Sono sfere idrosolubili che trasportano i lipidi nel plasma

Trasportano gli ormoni fino ai loro siti bersaglio

 

 

5. L’HDL-C è costituito principalmente da ______, che trasporta da ____________ a ___________.

Colesterolo, fegato, tessuti periferici

Trigliceridi, tessuti periferici, fegato

Colesterolo, tessuti periferici, fegato

Trigliceridi, fegato, tessuti periferici

 

 

6. Il VLDL-C è costituito principalmente da ______, che trasporta da ____________ a ___________.

Colesterolo, fegato, tessuti periferici

Trigliceridi, tessuti periferici, fegato

Colesterolo, tessuti periferici, fegato

Trigliceridi, fegato, tessuti periferici

 

 

7. L’LDL-C è costituito principalmente da ______, che trasporta da ____________ a ___________.

Colesterolo, fegato, tessuti periferici

Trigliceridi, tessuti periferici, fegato

Colesterolo, tessuti periferici, fegato

Trigliceridi, fegato, tessuti periferici

 

 

8. Il bersaglio primario della terapia ipolipemizzante dovrebbe essere:

L’LDL-C

L’HDL-C

I TG

B e C

 

 

9. Secondo l’ATP III, i livelli di TG dovrebbero essere trattati quando sono superiori a ______ mg/dl.

50

100

200

300

 

 

10. Secondo l’ATP III, i livelli di HDL-C sono da considerarsi bassi quando sono inferiori a ____ mg/dl.

10

20

30

40

 

 

11. Un cambiamento di stile di vita che può migliorare i profili lipidici comporta:

Attività fisica e perdita di peso

Riduzione del sodio

Riduzione del consumo di caffeina

Tutte le risposte precedenti sono corrette

 

 

12. Gli inibitori della HMG-CoA reduttasi (statine) riducono i livelli di colesterolo:

Inibendone l’assorbimento

Sequestrando gli acidi biliari ricchi di colesterolo ed aumentandone la secrezione

Inibendo la tappa limitante nella via di sintesi del colesterolo

Aumentando l’attività della lipoproteina lipasi

 

 

13. L’indicazione primaria per il trattamento con una statina è rappresentato da:

Livelli elevati di LDL-C

Livelli elevati di HDL-C

Livelli elevati di VLDL-C

Tutte le risposte precedenti sono corrette.

 

 

14. I fibrati riducono i livelli di trigliceridi:

Inibendone l’assorbimento

Sequestrando gli acidi biliari ricchi di colesterolo ed aumentandone la escrezione

Inibendo la tappa limitante nella via di sintesi del colesterolo

Mediante attivazione dei PPARα

 

 

15. I sequestranti degli acidi biliari riducono i livelli di colesterolo:

Inibendone l’assorbimento

Sequestrando gli acidi biliari ricchi di colesterolo ed aumentandone la escrezione

Inibendo la tappa limitante nella via di sintesi del colesterolo  

Mediante attivazione dei PPARα

 

 

16. I sequestranti degli acidi biliari riducono i livelli di ______, ma possono aumentare i livelli di ______ e di _____.

TG; HDL-C; LDL-C

LDL-C; HDL-C; TG

HDL-C; HDL-C; TG

Nessuna delle risposte precedenti è corretta.

 

 

17. Il motivo principale per cui venne interrotto l’uso della colestiramina nei trial clinici è:

Aumento degli enzimi epatici

Arrossamento

Stipsi

Aumento della pressione arteriosa

 

 

18. La niacina aumenta i livelli di ______ e riduce i livelli di ___________.

HDL-C; LDL-C

HDL-C; LDL-C, TG e lipoproteina-a

LDL-C; TG

TG; LDL-C e HDL-C

 

 

19. Quale tra le seguenti affermazioni sulla terapia a base di niacina è falsa?

Le formulazioni a rilascio prolungato di ultima generazione non sono associate a tossicità epatica.

L’effetto collaterale dell’arrossamento può essere prevenuto mediante l’uso di inibitori della prostaglandina.

Non dovrebbe essere usata in combinazione con una statina.

Il suo effetto sulla glicemia è minimo.

 

 

20. Quale tra le seguenti affermazioni sugli esteri etilici degli acidi omega-3 è vera?

Riducono i livelli di TG ma possono aumentare i livelli di LDL-C.

Aumentano i livelli di lipoproteina-a.

Riducono l’attività della lipoproteina lipasi.

Aumentano gli enzimi epatici.

 

 
   

 

 

.