LA FARMACOTERAPIA PER IL CALO PONDERALE

Secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità (Oms) l’obesità rappresenta uno dei principali problemi di salute pubblica nel mondo. Ci troviamo infatti di fronte a una vera e propria epidemia, che si sta diffondendo in molti Paesi e che può causare, in assenza di interventi mirati, problemi sanitari molto gravi.

A partire dagli anni Ottanta, la prevalenza dell’obesità è triplicata in molti Paesi europei e continua a crescere. La tendenza è allarmante soprattutto fra bambini e adolescenti: attualmente la prevalenza di obesità giovanile è dieci volte maggiore rispetto agli anni Settanta. In Europa sono in sovrappeso il 20% dei bambini, con picchi del 33,6% tra i maschi e del 34,6% tra le femmine di età compresa fra 6 e 9 anni.

Secondo il rapporto sulla salute europea del 2005, nel 2002 le morti attribuibili a sovrappeso e obesità sono state 57 mila, il 10% del totale.

In Italia attualmente non esiste un sistema di sorveglianza su obesità e sovrappeso, per cui i dati epidemiologici sono piuttosto lacunosi. Al momento, i dati più aggiornati in proposito sono quelli forniti da:

• l’indagine multiscopo dell’Istat “Condizioni di salute, fattori di rischio e ricorso ai servizi sanitari”, pubblicata nel marzo 2007 e riferita all’anno 2005 (consultabile al Sito Web http://www.istat.it/salastampa/comunicati/non_calendario/20070302_00/);
• il Progetto Cuore, che riporta dati misurati, a differenza di quelli Istat che erano invece riferiti. Le misure sono state effettuate in campioni di popolazione italiana di età compresa tra 35 e 74 anni (9.712 soggetti, 4.908 uomini e 4.804 donne), tra il 1998 e il 2002 (consultabile al Sito Web http://www.cuore.iss.it/fattori/obesita.asp).

Secondo l’Istat, gli adulti obesi in Italia sono circa 4,7 milioni, il 9% in più rispetto all’indagine effettuata nel 1999-2000. Dei 120 mila individui intervistati, il 34,2% ha dichiarato di essere in sovrappeso e il 9,8% di essere obeso (sulla base dell’indice di massa corporea).

Il Progetto Cuore, che al contrario dell’Istat riporta invece dati misurati, parla di stime più alte. Infatti, sono risultati in sovrappeso il 50% degli uomini (obesi il 18%) e il 34% delle donne (obese il 22%), contro, rispettivamente il 42% degli uomini (9% obesi) e il 34% (22% obese) delle donne dell’indagine Istat.

L’indagine Istat è certamente la più rappresentativa tra le indagini sinora effettuate in Italia, ma probabilmente i dati risultanti sono una sottostima di quelli reali. L’indagine nell’ambito del Progetto Cuore, invece, per quanto molto accurata, è poco rappresentativa, perché condotta su un campione piuttosto piccolo. Da qui la necessità di costruire un sistema di sorveglianza nazionale per raccogliere dati omogenei e confrontabili.

 L’obesità è una condizione caratterizzata da un eccessivo accumulo di grasso corporeo, in genere a causa di un’alimentazione scorretta e di una vita sedentaria. È definita come un eccesso di grasso corporeo in relazione alla massa magra, in termini sia di quantità assoluta, sia di distribuzione in punti precisi del corpo. L’analisi della distribuzione del grasso corporeo può essere effettuata con diversi metodi, dalla misura, della circonferenza della vita, al rapporto tra la circonferenza della vita e dei fianchi, o con tecniche più sofisticate come gli ultrasuoni, la Tac o la risonanza magnetica.

La classificazione della popolazione in base al peso viene fatta utilizzando l’indice di massa corporea (BMI, Body Mass Index), considerato il più rappresentativo della presenza di grasso corporeo in eccesso. Il BMI si calcola dividendo il peso in kg per l’altezza espressa in metri elevata al quadrato (vedi Tabella 1). Utlizzando questo sistema è definito sovrappeso il soggetto con un BMI tra 25 e 29,9 kg/m², e obeso il soggetto con BMI uguale o superiore a 30 kg/m²(vedi Tabella 2).

Tabella 1

L’indice di massa corporea

La formula del BMI:

peso (kg)

BMI =___________

altezza (m)²

Tabella 2

La classificazione del sovrappeso e dell’obesità

Fonte: www.epicentro.iss.it/problemi/obesita/obesita.asp e www.epicentro.iss.it/problemi/obesita/epid.asp

STATI PATOLOGICI ASSOCIATI A SOVRAPPESO E OBESITÀ

Keywords: Ipertensione e obesità, coronaropatia e obesità, osteoartrite e obesità, gotta e obesità, colecistopatie e obesità, apnee notturne e obesità

Key point: Obesità e sovrappeso aumentano il rischio di morbilità e mortalità in tutta una serie di disturbi e patologie.

Obesità e sovrappeso aumentano il rischio di morbilità e mortalità in tutta una serie di disturbi e patologie. Negli obesi la probabilità di sviluppare ipertensione è doppia rispetto ai soggetti con peso nella norma, e il colesterolo HDL tende ad attestarsi sui livelli più bassi con una frequenza  due-tre volte superiore rispetto agli individui con BMI inferiore a 25 kg/m². Gli adulti con BMI superiore a 40 kg/m² inoltre corrono un rischio sino a 7 volte maggiore di sviluppare diabete di tipo 2. Il maggior rischio di ipertensione, dislipidemia e diabete di tipo 2 contribuisce a sua volta ad aumentare la morbilità e la mortalità associate a coronaropatia.

Colelitiasi, colecistite e colecistectomia sono più frequenti negli obesi che nei soggetti con peso normale; entrambi obesità e sovrappeso espongono a un rischio più elevato di osteoartrite, probabilmente dovuto alla maggior sollecitazione cui sono soggette le articolazioni. L'aumento di peso rappresenta un fattore di rischio per gotta e iperuricemia, e le apnee ostruttive notturne sono più diffuse nei soggetti con BMI superiore a 30 kg/m²  che nel resto della popolazione.

La correlazione tra eccesso di peso e alcune forme di tumore è ormai ben determinata³⁹. Le neoplasie più direttamente associate con l'eccesso ponderale sono il tumore della mammella, della prostata e dell'endometrio; ad essi si aggiungono il tumore al colon, all’esofago, al pancreas, all’ovaio, oltre alla leucemia, al mieloma multiplo e al linfoma non-Hodgkin.

OPPORTUNITÀ TERAPEUTICHE CONTRO SOVRAPPESO E OBESITÀ

Keywords: Calo ponderale, dieta, esercizio fisico, terapia comportamentale, farmaci antiobesità, chirurgia bariatrica

Keypoint: Per il calo ponderale la sola dieta si è dimostrata più efficace del solo esercizio fisico, ma l'ideale è la combinazione dei due elementi.

Il calo ponderale si ottiene quando l'energia consumata è superiore a quella introdotta. La maggior parte delle linee-guida raccomandano dieta ed esercizio fisico come approcci di prima linea per la gestione del sovrappeso e dell'obesità; la sola dieta si è dimostrata più efficace del solo esercizio fisico, ma l'ideale è la combinazione dei due elementi, anche perché l'esercizio fisico è utile nel mantenimento del peso a lungo termine.

Anche la terapia comportamentale, associata ad altri tipi d'intervento, si è dimostrata efficace nel favorire il calo ponderale a breve termine¹. Nell'ambito di un recente studio, gli adulti obesi randomizzati al trattamento con il farmaco antiobesità sibutramina abbinato a 30 sedute di gruppo, sotto la guida di uno psicologo, per la correzione dello stile di vita hanno perso oltre il doppio del peso, nell'arco di un anno, rispetto al gruppo trattato con la sola sibutramina³. I pazienti che hanno ricevuto solo il counseling per le modifiche dello stile di vita o hanno assunto la sibutramina in associazione con un breve counseling sulla modificazione degli stili di vita hanno perso una percentuale di peso intermedia.

La farmacoterapia andrebbe riservata ai pazienti obesi che hanno tentato per almeno 6 mesi senza successo dieta, attività fisica e terapia comportamentale¹, e non dovrebbe essere  comunque utilizzata come unico mezzo di controllo del peso. La farmacoterapia va riservata ai soggetti con BMI di 30 kg/m² o più che non presentano comorbilità e ai soggetti con BMI di 27 kg/m² o più che presentano comorbilità specifiche quali ipertensione, dislipidemia, coronaropatia, diabete di tipo 2 o apnee notturne¹. Il presente articolo si focalizza sugli unici farmaci regolarmente registrati e approvati per un utilizzo cronico nella terapia dell’obesità (orlistat, sibutramina e il recentemente introdotto rimonabant) e passa in rassegna i farmaci approvati dall’agenzia americana FDA per favorire il calo ponderale, ulteriori agenti raccomandati nelle varie linee-guida per la pratica clinica⁵, nonché il nuovo agente rimonabant..

Chirurgia bariatrica
L’approccio che garantisce il maggior successo nel controllo a lungo termine del peso è l'intervento chirurgico. Candidati idonei per la chirurgia per la perdita di peso (chirurgia bariatrica) sono considerati i soggetti esenti da comorbilità con BMI pari ad almeno 40 kg/m² e i soggetti con BMI tra  35 e  40 kg/m² che presentano  comorbilità ad alto rischio che non hanno beneficiato di ripetuti tentativi dietetico-farmacologici¹. In molti pazienti, oltre al massiccio  calo ponderale, la chirurgia bariatrica porta alla scomparsa o al miglioramento di patologie quali diabete di tipo 2, iperlipidemia, ipertensione e apnea ostruttiva nel sonno. L'approccio chirurgico per il trattamento dell’obesità grave è in continua espansione, sia su scala nazionale sia mondiale. Una review pubblicata su JAMA ha preso in considerazione tutti gli articoli pubblicati in materia tra il 1990 e il 2003 e i risultati sono del tutto favorevoli all’approccio chirurgico, considerato che l’eccesso di peso è stato ridotto nel 61,2% dei casi e che la mortalità non supera lo 0,1% per le procedure di restrizione gastrica, che sono le più diffuse in Italia. Anche le condizioni di comorbidità hanno riscontri favorevoli dopo gli interventi⁴⁰.

Tali interventi si suddividono in due tipologie principali:

• interventi di tipo restrittivo gastrico (gastroplastica nelle diverse varianti tecniche e bendaggio gastrico regolabile);
• interventi di tipo malassorbitivo (by-pass digiuno-ileale, by-pass biliointestinale, diversione bilio-pancreatica e elettrostimolazione gastrica).

Le prime tecniche chirurgiche si basano su un comune principio anatomo-funzionale: la creazione di un serbatoio gastrico prossimale di volume minimo che comunica con il restante stomaco attraverso un canale inestensibile, che limitata l'introito alimentare attraverso una sensibile riduzione della capacità gastrica.

Le seconde tecniche si basano sull'esclusione funzionale dal transito alimentare di alcune porzioni della superficie intestinale assorbente, cui consegue un malassorbimento globale e quindi il calo ponderale. I by-pass intestinali danno luogo a perdite ponderali mediamente superiori a quelle ottenibili con gli interventi a livello gastrico, ma a costo di una importante sindrome da malassorbimento intestinale che costringe il paziente a continui e ripetuti controlli ambulatoriali. Per tale ragione la chirurgia della grande obesità ha cominciato a concentrare i propri interessi prevalentemente sugli interventi di restrizione gastrica.

Farmaci con indicazione specifica per il trattamento dell’obesità

Keywords: Obesità terapia a lungo termine, orlistat, sibutramina, sibutramina effetti indesiderati, lipasi gastrica, lipasi pancreatica, orlistat effetti indesiderati, fentermina, fenfluramina, dexfenfluramina, amfepramone, dietilpropione, benzfetamina, fendimetrazina

Keypoint: Gli unici farmaci di prescrizione per il trattamento dell’obesità approvati per l'impiego a lungo termine sono orlistat e sibutramina

Per il trattamento a breve termine di sovrappeso e obesità è disponibile una vasta gamma di prodotti, ma la crescente consapevolezza delle conseguenze dell'obesità sullo stato di salute dell'individuo, unita alla constatazione che buona parte di coloro che ottengono un significativo calo ponderale tendono a riacquistare tutto o quasi il peso perduto, ha indotto a porre l'accento  sulla terapia a lungo termine. Per il momento gli unici farmaci di prescrizione per il trattamento dell’obesità approvati per l'impiego a lungo termine (ovvero, per più di tre mesi) sono orlistat e sibutramina.

Sibutramina: la sibutramina è un inibitore della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina. Può avere effetto termogenico. Il farmaco viene ben assorbito, e il dosaggio tipico è pari a 10 mg al giorno. La sibutramina è soggetto a ricetta limitativa non ripetibile (RNRL) e la sua prescrizione è riservata agli specialisti in cardiologia, diabetologia, endocrinologia, medicina interna e scienza dell’alimentazione. La prescrizione deve essere accompagnata da una scheda informativa che lo specialista dovrà consegnare al paziente, dove il paziente dovrà annotare il proprio peso, pressione arteriosa e frequenza cardiaca durante il trattamento. Il potenziale d'abuso della sibutramina appare basso. 

In letteratura sono state pubblicate svariate revisioni sistematiche o meta-analisi di trial randomizzati contro placebo, con un periodo di studio di almeno 12 mesi, condotti sulla sibutramina utilizzata per favorire il calo ponderale^6-8. I dati così raccolti indicano, in generale, che nell'arco di un anno i pazienti che assumono sibutramina perdono 4-5 kg in più rispetto a chi riceve il placebo, ed il 4-5% del peso corporeo di partenza. Il massimo calo ponderale si concentra nei primi sei mesi, e l'assunzione continuata del farmaco aiuta a mantenere la perdita di peso sino al 24esimo mese⁹.

La riduzione nei livelli di colesterolo LDL è risultata analoga in entrambi i gruppi sibutramina e placebo^6,7. Nei soggetti che assumono il farmaco, tuttavia, il colesterolo HDL tende ad aumentare di 1-5 mg/dl, e i trigliceridi a diminuire anche di 20 mg/dl^6,7.

La sibutramina è stata studiata anche come trattamento per il calo ponderale nei soggetti con diabete di tipo 2, e dalle indagini è emerso che questi pazienti tendono a perdere meno peso rispetto ai non diabetici; in generale, tuttavia, i soggetti diabetici che assumono sibutramina perdono più peso rispetto al gruppo placebo. Una meta-analisi condotta su una serie di studi a 12-26 settimane ha evidenziato una riduzione dello 0,7% nei livelli di emoglobina glicata e una riduzione di 38 mg/dl in quelli della glicemia a digiuno¹⁰.

Dagli studi inclusi nella meta-analisi in oggetto, tuttavia, è emersa un'enorme variabilità;  un'altra meta-analisi ha rilevato diminuzioni più modeste dei valori¹¹. La sibutramina riduce la resistenza all'insulina nei soggetti con e senza diabete.

Diversi trial clinici hanno valutato gli effetti della sibutramina negli adolescenti^12,13. Il farmaco  è approvato per l'uso in individui di almeno 16 anni d'età. La perdita di peso è risultata significativa, ma la questione della sicurezza in questo gruppo d'età è tuttora aperta.

Trattandosi di un agente serotoninergico, sussiste qualche preoccupazione riguardo a potenziali danni a carico delle valvole cardiache e al rischio di ipertensione polmonare. Va detto, tuttavia, che la sibutramina è diversa dalla fenfluramina e dalla dexfenfluramina, in quanto blocca la ricaptazione della serotonina. Diversi studi indicano, inoltre, che la sibutramina non è associata ad alterazioni delle valvole cardiache o della pressione dell'arteria polmonare.

Tra gli effetti indesiderati della sibutramina figura l'aumento della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca. Il calo della pressione dovrebbe conseguentemente accompagnarsi a quello del peso, ma in molti pazienti l'aumento della pressione arteriosa è correlato alle proprietà adrenergiche del farmaco. Le meta-analisi hanno evidenziato aumenti della pressione sistolica sino a 6 mmHg e di quella diastolica sino a 4 mmHg^6,7. Poiché l'effetto ipertensivo è difficile da prevedere, è importante che chi assume la sibutramina tenga sotto controllo la pressione e cessi di assumere il farmaco in caso di significativi aumenti di pressione.  

Nonostante il potenziale ipertensivo, la sibutramina è stata studiata anche nei soggetti ipertesi e nel momento in cui l'ipertensione veniva tenuta sotto controllo con l'ausilio di diuretici  tiazidici, inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE inibitori), beta-bloccanti e calcio-antagonisti, la sibutramina appariva generalmente ben tollerata e l'aumento della pressione minimo o del tutto assente. La frequenza cardiaca presentava aumenti più uniformi rispetto alla pressione arteriosa.

Altri effetti indesiderati associati alla sibutramina sono secchezza delle fauci, insonnia, stipsi e cefalea. Il farmaco è sconsigliato in soggetti che assumono inibitori delle monoaminossidasi (I-MAO). Tra le altre controindicazioni figurano l'ipersensibilità, i disturbi alimentari gravi e l'uso di altri inibitori della fame ad azione centrale; la sibutramina andrebbe altresì evitata nei pazienti con coronaropatia, insufficienza cardiaca, aritmie o ictus, e somministrata con cautela ai soggetti  con glaucoma ad angolo chiuso, con storia clinica di convulsioni o con predisposizione alle emorragie. La sibutramina è sconsigliata infine in gravidanza e durante l'allattamento. In caso di uso concomitante di altri agenti serotoninergici è opportuno tenere il soggetto sotto controllo per evitare l'insorgere di sindrome serotoninergica.

Sebbene la sibutramina favorisca il calo ponderale e un BMI inferiore sia associato a un calo di  morbilità e mortalità, non è stato ancora possibile stabilire una correlazione diretta tra perdita di peso ottenuta con la sibutramina e riduzione della morbilità e della mortalità. A breve la questione sarà oggetto d'approfondita analisi nell'ambito dello studio SCOUT (Sibutramine Cardiovascular OUTcome)¹⁴.

Orlistat: l'orlistat è approvato per il trattamento a lungo termine dell'obesità. Inibisce in maniera reversibile la lipasi gastrica e pancreatica. Si assume per via orale e viene assorbito in misura minima. La dose raccomandata è di 120 mg tre volte al giorno, prima dei pasti; in tale dosaggio il farmaco inibisce l'assorbimento del 30% circa dei grassi alimentari. La dose va  opportunamente ridotta se il paziente salta un pasto oppure consuma cibi privi di grassi. L'orlistat è disponibile come farmaco di prescrizione, sotto forma di capsule rigide da 120 mg.

In generale l'orlistat determina un calo ponderale più modesto rispetto a quello che si ottiene con la sibutramina. Secondo le meta-analisi, nell'arco di un anno la perdita di peso media con l'orlistat è pari a 3 kg, ovvero il calo ponderale rispetto al peso corporeo di partenza è superiore del 3% rispetto a quello prodotto dal placebo^6,10,15.

I dati d'efficacia a due anni indicano che il 40% dei soggetti che assumono orlistat perde oltre il  5% del peso corporeo iniziale¹⁶, con il massimo del calo ponderale concentrato nei primi sei mesi di terapia. Gli stessi dati confermano che il farmaco, associato a una dieta di mantenimento, è utile anche per mantenere il nuovo peso¹⁷.

Con interventi anche solo minimi in termini di dieta e counseling per i cambiamenti dello stile di vita, a 1-2 anni i soggetti trattati con orlistat e seguiti dal medico hanno perso 3-4 kg in più rispetto al gruppo placebo¹⁸. Il calo ponderale associato all'orlistat potrebbe essere riconducibile, tra le altre cose, agli effetti collaterali a livello gastrointestinale (più avanti trattati), che indurrebbero i pazienti a moderare il consumo di grassi.

Tra i diabetici di tipo 2, i soggetti trattati con orlistat hanno riportato un calo dei livelli di emoglobina glicata dello 0,4% maggiore rispetto al gruppo placebo¹⁵ e la glicemia a digiuno ha fatto registrare una diminuzione di circa 15 mg/dl superiore a quella del gruppo placebo.¹⁵

È dimostrato che l'orlistat migliora la sensibilità all'insulina e diversi studi hanno rilevato una minor necessità di terapia ipoglicemica nei pazienti con diabete di tipo 2. Il farmaco potrebbe inoltre prevenire o ritardare l'insorgere del diabete di tipo 2 nei soggetti con ridotta tolleranza al glucosio. Nell'ambito dello studio XENical, durato 4 anni, sulla prevenzione del diabete nei soggetti obesi, nei pazienti con ridotta tolleranza al glucosio che sono stati trattati con orlistat abbinato alla modifica dello stile di vita, la probabilità di sviluppare diabete di tipo 2 è risultata del 42% inferiore rispetto al gruppo sottoposto a terapia con placebo più modifica dello stile di vita¹⁹.

Il calo ponderale associato all'orlistat si ripercuote sui livelli di lipidi nel sangue. Da una meta-analisi di studi a un anno è risultato che nei pazienti trattati con orlistat il calo del colesterolo totale era da 9 a 14 mg/dl superiore rispetto a quello del gruppo placebo²⁰, e il livello di  colesterolo LDL e HDL era, rispettivamente,  sceso di 7-10 mg/dl e aumentato di 1 mg/dl. Nel gruppo trattato con orlistat, infine, il livello dei trigliceridi era diminuito sino a 18 mg/dl in più rispetto ai soggetti trattati con placebo. La riduzione del colesterolo LDL associata al farmaco potrebbe essere correlata al calo ponderale, ma non è da escludere un effetto indipendente associato al minor assorbimento di grassi. In alcuni studi l'orlistat è stato abbinato agli inibitori della HMG-CoA riduttasi; da uno di essi è emerso che l'orlistat associato alla fluvastatina potrebbe esercitare un'azione sinergica sul profilo lipidico²¹, mentre un altro studio ha registrato un calo ponderale maggiore con l'abbinamento orlistat più simvastatina rispetto a quello ottenuto con il solo orlistat²².

Alcuni studi sull'orlistat riportano modesti cali della pressione sistolica e diastolica, probabilmente riconducibili alla perdita di peso.

L'orlistat è approvato per l'uso in soggetti a partire dai 12 anni, per i bambini sotto i 12 anni il trattamento deve essere iniziato solo sotto controllo specialistico¹⁵; l'approvazione per il suo impiego negli adolescenti si deve principalmente ai risultati di uno studio randomizzato in doppio cieco orlistat versus placebo. A tutti i partecipanti è stato chiesto di seguire una dieta ipocalorica, fare esercizio fisico e seguire una terapia comportamentale²³. Dopo un anno l'aumento di peso era pari a 0,53 kg nel gruppo dell'orlistat e a 3,14 kg nel gruppo placebo; anche circonferenza della vita e BMI risultavano più favorevoli nel gruppo trattato con orlistat. Un piccolo studio su bambini fortemente obesi di età compresa tra gli 8 e i 12 anni, inoltre, ha concluso che il farmaco, associato alla terapia comportamentale, potrebbe favorire il calo ponderale anche nei soggetti appartenenti a questa  fascia d'età; si attende, tuttavia, conferma da parte di studi più ampi e rigorosi²⁴.

L'orlistat potrebbe ostacolare l'assorbimento delle vitamine liposolubili. Nei soggetti che assumono il farmaco è più frequente che i livelli di vitamina A, D, E e di beta-carotene nel sangue siano al di sotto della media rispetto al gruppo placebo¹⁵. Chi fa uso di orlistat dovrebbe assumere anche, una volta al giorno e ad almeno due ore di distanza dall'assunzione dell’orlistat, un integratore multivitaminico di vitamine liposolubili¹⁵.Nelle donne, inoltre, un forte calo ponderale tende a ridurre la densità minerale delle ossa, e un ridotto assorbimento di vitamina  D associato all'assunzione dell'orlistat potrebbe ulteriormente compromettere l'integrità ossea. Uno studio a un anno ha misurato il contenuto minerale e la densità minerale ossea  a livello dell’organismo in toto e della colonna lombare in particolare, durante l'assunzione di orlistat, senza registrare alcuna alterazione, mentre i marker di riassorbimento osseo risultavano aumentati²⁵.

Nonostante lo scarso assorbimento dell'orlistat riduca al minimo il rischio d'interazione con altri farmaci, sussiste una certa preoccupazione riguardo all'interazione tra orlistat e warfarin per via degli effetti che il primo esercita sull'assorbimento della vitamina liposolubile K e, sebbene uno studio su volontari sani sia giunto alla conclusione che l'orlistat a dosaggio normale non altera in misura significativa la farmacocinetica né la farmacodinamica del warfarin in dose singola di 30 mg, è dimostrato che i soggetti che assumono orlistat presentano un calo di vitamina K¹⁵. Per tale motivo si raccomanda di tenere sotto stretto controllo il livello vitaminico secondo l'INR (International Normalized Ratio) nei soggetti che assumono contemporaneamente orlistat e warfarin.

L'orlistat può provocare non trascurabili effetti collaterali a livello gastrointestinale, tra cui perdita di piccole quantità di materiale oleoso, flatulenza con emissione di feci, urgenza fecale, feci grasse o oleose, evacuazioni oleose, aumento della massa fecale e incontinenza fecale¹⁵, che aumentano in misura proporzionale all'assunzione dei grassi, i quali andrebbero, per questo, omogeneamente distribuiti fra i tre pasti principali. Tali effetti collaterali si manifestano, di norma, entro tre mesi dall'inizio della terapia; la metà circa di essi ha durata inferiore a sette giorni e la maggior parte si risolve nel giro di 4 settimane¹⁵. Lo psyllium (Plantago psyllium) assunto insieme a ciascuna dose di orlistat o prima di andare  a dormire è utile nel ridurre le complicanze associate al farmaco²⁶, così come la concomitante assunzione di loperamide contribuisce a ridurre i problemi d'incontinenza   provocati dall'orlistat²⁷.

Dagli studi sull'assunzione combinata di sibutramina e orlistat emerge, in generale, un calo ponderale simile a quello ottenuto con la sibutramina da sola ma superiore a quello prodotto dal solo orlistat^28,30.

Altri farmaci utilizzati per il calo ponderale

Altri farmaci per il trattamento dell'obesità comprendono molecole nuove, recentemente entrate in commercio, come il rimonabant o molecole studiate e utilizzate in passato ma ancora in commercio in alcuni paesi, compresi gli Stati Uniti. I farmaci utilizzati per il trattamento dell’obesità sono classificati in varie categorie: soppressori dell’appetito ad azione centrale (anoressizzanti), agenti termogenetici e farmaci che agiscono sull’apparato gastointestinale (Tabella 3). Gli agenti adrenergici ad azione centrale, i serotoninergici in particolare, agiscono principalmente diminuendo l'appetito o aumentando il senso di sazietà attraverso la modulazione dei neurotrasmettitori.

Tabella 3

Farmaci utilizzati nel trattamento dell'obesità

Principio attivo
Dose raccomandata

Soppressori dell’appetito ad azione centrale

Adrenergici

Amfepramone (dietilpropione)†
25 mg tre volte al giorno

Benzfetamina*
25-50 mg da una a tre volte al giorno 

Fendimetrazina† 
35 mg due-tre volte al giorno

Fentermina*
8 mg tre volte al giorno o 15-37,5 mg una volta al giorno 

Serotoninergici

Fluoxetina^§
60 mg al giorno 

Zonisamide^§
400 mg al giorno

Agenti ad azione combinata adrenergica  e serotoninergica

Sibutramina 
10-15 mg al giorno 

Agenti ad azione combinata adrenergica, serotoninergica e dopaminergica

Bupropione^§
200 mg due volte al giorno‡

Antagonisti dei recettori CB1

Rimonabant⁺
20 mg al giorno 

Agenti termogenici

Topiramato^§
100 mg due volte al giorno

Farmaci che agiscono sull’apparato gastrointestinale 

Orlistat 
120 mg tre volte al giorno

* vietato l’utilizzo sia come medicinale industriale che come galenico magistrale
† non in commercio come medicinale industriale ma disponibile come galenico magistrale 
‡ Disponibile nella forma a rilascio prolungato 
§ Farmaco di prescrizione con uso off-label per il calo ponderale 
+ attualmente non in commercio in Italia

Rimonabant (attualmente non in commercio in Italia): nel 2007 la commissione Europea ha concesso l’autorizzazione alla commercializzazione del rimonabant in dose di 20 mg/die in tutti e 25 gli Stati membri. Il rimonabant è un antagonista dei recettori CB1 che agisce sul sistema endocannabinoide che è coinvolto nella regolazione centrale e periferica del bilancio energetico, nel metabolismo glucolipidico e nel tabagismo: un sistema iperattivo indurrebbe a mangiare di più e ad accumulare lipidi, oppure a sviluppare dipendenza dal tabacco. Al sistema endocannabinoide fanno capo due tipi di recettori, il tipo 1 (CB1) e il tipo 2 (CB2); i recettori del  primo tipo sono localizzati in massima parte nel cervello e la loro inibizione sembra sopprimere l'appetito³⁵.

Nell'ambito dello studio RIO-Europe — uno dei quattro trial clinici di fase III inclusi nel programma Rimonabant in Obesity (RIO) — alcuni pazienti obesi con dislipidemia, ipertensione o entrambe sono stati randomizzati per ricevere il placebo oppure il rimonabant in dose da 5 o da 20 mg al giorno per un anno³⁶. Al termine dei 12 mesi i soggetti del gruppo placebo avevano perso 1,8 kg, mentre in quelli trattati con rimonabant 5 o 20 mg il calo ponderale risultava di 3,4 e 6,6 kg, rispettivamente. Il gruppo trattato con rimonabant 20 mg, in particolare, spiccava per aumento del colesterolo HDL, riduzione, della circonferenza della vita, calo dei trigliceridi e miglioramento della resistenza all'insulina. 

Un altro trial, lo studio RIO-Lipids, ha randomizzato pazienti sovrappeso e obesi con dislipidemia, tutti sottoposti a dieta ipocalorica, a 5 o 20 mg di rimonabant o placebo³⁷. A 12 mesi, il gruppo del rimonabant a 20 mg aveva perso 5,4 kg in più rispetto al gruppo placebo, e nel gruppo che assumeva 5 mg di rimonabant il calo ponderale era di 1,6 kg maggiore rispetto al gruppo placebo. Entrambi i gruppi trattati con il farmaco, inoltre, presentavano un calo di peso statisticamente maggiore rispetto al gruppo placebo; circonferenza della vita e livelli di colesterolo LDL, infine, risultavano notevolmente diminuiti in entrambi i gruppi di trattamento, mentre i trigliceridi avevano subito un netto calo nel gruppo dei 20 mg, ma non in quello dei 5, e la pressione sistolica e diastolica erano entrambe significativamente minori con il dosaggio maggiore ma non con quello più basso.

I più comuni effetti collaterali del rimonabant sono nausea, vertigini, infezioni del tratto respiratorio superiore, diarrea. Particolare attenzione va rivolta a sintomi di ansia e depressione.

Fentermina (non in commercio in Italia): la fentermina è un “vecchio” farmaco adrenergico indicato per la terapia a breve termine (non più di tre mesi consecutivi), la cui efficacia nel management del sovrappeso è stata riconosciuta solo nei primi anni '90. La cosiddetta ‘combinazione fen-fen’ (fenfluramina più fentermina) ha trovato ampio utilizzo sino al 1997, quando la fenfluramina è stata ritirata dal mercato. Siccome sono state associate a valvulopatie cardiache e al rischio raro, ma grave, di ipertensione polmonare, la fentermina, la fenfluramina e la dexfenfluramina non si tovano più in commercio in Italia come medicinali industriali né sono disponibili come galenici magistrali. Una meta-analisi recentemente pubblicata ha preso in considerazione sei studi randomizzati sulla fentermina somministrata per il calo ponderale³¹. I pazienti hanno assunto da 15 a 30 mg/die di farmaco per un massimo di 24 settimane e la maggior parte di essi ha modificato le proprie abitudini alimentari o si è sottoposta a esercizio fisico. In coloro che assumevano la fentermina si è registrata una perdita di peso media di 3,6 kg maggiore rispetto a quella del gruppo placebo. L'effetto della fentermina in rapporto al calo ponderale è risultato modesto ma statisticamente  — e, non si esclude, clinicamente — significativo. Nella meta-analisi, tuttavia, non è stato preso in considerazione il fattore effetti indesiderati. Trattandosi di un agonista adrenergico, è lecito aspettarsi un aumento della frequenza cardiaca e della pressione arteriosa, nonché palpitazioni ed effetti a carico del tratto gastrointestinale e del sistema nervoso, oltre al rischio d'abuso.

Altri farmaci: amfepramone (dietilpropione), benzfetamina e fendimetrazina sono agenti adrenergici anch'essi indicati per la terapia a breve termine del sovrappeso. Mentre l’amfepramone e la fendimetrazina non si trovano in commercio in Italia come medicinali industriali ma sono disponibili come galenici magistrali, l’utilizzo della benzfetamina è vietato sia come medicinale industriale che come galenico magistrale.
Dalla meta-analisi di nove studi randomizzati di durata compresa tra 6 e 52 settimane è emerso che coloro che assumevano dietilpropione (75 mg/die) hanno perso, in media, 3 kg in più rispetto al gruppo placebo³². Un'altra meta-analisi, condotta su tre studi controllati di durata media pari a 9 settimane, ha rilevato che i partecipanti che avevano ricevuto da 100 a 150 mg/die di benzfetamina avevano perso 3,3 kg in più rispetto al gruppo placebo³¹. Mancano, per il momento, meta-analisi sulla fendimetrazina. Gli effetti indesiderati di questi due farmaci dovrebbero essere analoghi a quelli della fentermina.

Farmaci di prescrizione utilizzati off label per il trattamento dell’obesità

Keywords: Fluoxetina, sertralina, bupropione, farmaci antidepressivi e obesità, zonisamide, topiramato, farmaci antiepilettici e obesità

Fluoxetina: la fluoxetina è un inibitore selettivo del reuptake della serotonina (SSRI). Una  recente meta-analisi ha preso in considerazione tredici studi — di cui sette con risultati a 6 mesi e sei a 12 mesi³².  La dose tipica somministrata per promuovere il calo ponderale era di 60 mg al giorno. A nove mesi la perdita di peso nei pazienti che assumevano fluoxetina risultava da 0,9 a 9,1 kg superiore rispetto al gruppo placebo, e a 12 mesi oscillava da 0 a 14,5 kg, con alcuni casi di aumento ponderale pari a 0,4 kg. Solo la metà degli studi riportava un calo ponderale significativamente maggiore, a livello statistico, nel gruppo della fluoxetina rispetto a quello del placebo. Tra gli effetti indesiderati si sono registrati nervosismo, aumento della sudorazione e tremore³².

Sertralina: una meta-analisi sulla sertralina (anch'essa appartenente alla categoria SSRI) utilizzata contro l'obesità ha identificato un solo trial clinico controllato che riportava risultati relativi al calo ponderale dopo 6 mesi³². Dallo studio sul mantenimento del peso ottenuto attraverso la dieta e la terapia comportamentale, la sertralina non risultava di alcuna utilità.

Bupropione: il bupropione è un antidepressivo atipico con effetto inibitorio sul reuptake  della  dopamina, della noradrenalina e della serotonina. È stato usato come coadiuvante nelle terapie di  disassuefazione dal fumo; nell'ambito dei trial clinici sulla disassuefazione dal fumo, i pazienti che assumevano il farmaco tendevano ad acquistare meno peso rispetto al gruppo placebo. Da una meta-analisi di tre studi, di cui due a 6 mesi e uno a 12, sul bupropione (400 mg/die), è emerso che i pazienti che ricevevano il farmaco hanno perso 2,8 kg in più rispetto al gruppo placebo³². Effetti collaterali a livello cardiovascolare hanno indotto a sospendere il suo utilizzo nella terapia dell’obesità.

Zonisamide: diversi studi hanno valutato i farmaci antiepilettici per il trattamento dell’obesità. Lo zonisamide è uno di questi, ad azione serotoninergica e dopaminergica. In un trial randomizzato a 12 settimane, i pazienti hanno ricevuto placebo o zonisamide con dosaggio a partire da 100 mg/die, gradualmente aumentato a 400-600 mg/die³³. Il gruppo dello zonisamide ha perso, in media, 5 kg in più rispetto al gruppo placebo. In un'estensione a 16 settimane a singolo cieco, il calo ponderale è proseguito e, al termine della 32esima settimana, il gruppo dello zonisamide aveva perso 7,7 kg in più rispetto a quello placebo. L'effetto indesiderato più comune dello zonisamide risulta essere la spossatezza.

Topiramato: il topiramato è stato tra gli antiepilettici, il più studiato in rapporto al calo ponderale. Una meta-analisi di sei studi sul topiramato a vario dosaggio³², di durata minima pari a sei mesi aveva rilevato nei partecipanti che ricevevano 192 mg/die di topiramato un calo ponderale del 6,5% superiore a quello fatto registrare dal gruppo placebo. Parestesie e alterazioni del gusto sono stati riportati con maggior frequenza da coloro che assumevano topiramato, oltre ad altri disturbi a carico del sistema nervoso, stipsi, secchezza delle fauci, sintomi addominali e spossatezza. Uno degli studi inclusi nella meta-analisi aveva rilevato un netto calo di peso  e di pressione diastolica nei soggetti obesi e ipertesi trattati con topiramato³⁴. I marcati effetti collaterali accennati ne hanno in realtà impedito uno sviluppo come farmaco anti-obesità. Attualmente i trial clinici sono stati sospesi.

Integratori alimentari
Per gli integratori alimentari sono previsti controlli meno severi rispetto ai farmaci, siano essi da banco o di prescrizione. Spesso, tuttavia, questi prodotti contengono più ingredienti la cui sicurezza nella combinazione specifica non è accertata, e nemmeno le interazioni con i farmaci sono state valutate a fondo. Nel 2001 la Federal Trade Commission (FTC) statunitense, che ha il compito di monitorare la commercializzazione di questi preparati, ha reso noti i risultati di un’indagine secondo cui quasi la metà degli effetti pubblicizzati per integratori alimentari e prodotti per uso topico destinati a favorire il calo ponderale non rispondevano a verità. Di conseguenza, nel 2003, la stessa FTC ha esortato i mezzi di comunicazione a effettuare controlli più rigorosi sui messaggi pubblicitari e a mettere al bando quelli evidentemente ingannevoli. Un’indagine di follow-up effettuata nel 2004 ha rilevato che il 15% di queste pubblicità era ingannevole³⁸, un indubbio passo avanti rispetto a tre anni prima che tuttavia, considerato il bombardamento pubblicitario cui è esposto il consumatore, non basta a garantire sufficiente tutela contro rischi e truffe.

CONCLUSIONI
Quella contro il peso è per molti un’eterna battaglia. La maggior consapevolezza riguardo ai molteplici rischi di patologia cronica associati all’eccesso di peso e all’obesità, unita alla vera e propria epidemia di sovrappeso che affligge la nostra società da alcuni anni a questa parte, ha fatto sì che l’eccesso di peso sia ormai considerato stato patologico cronico. I metodi d’elezione per promuovere il calo ponderale sono e rimangono il ridotto consumo di cibo e l’esercizio fisico che, tuttavia, risultano difficili da applicare con costanza in una realtà di automazione e sovrabbondanza di cibo come quella che caratterizza la società industriale avanzata.

Non esistono ‘bacchette magiche’ farmacologiche per tenere sotto controllo il peso, né è  probabile che ne vengano messe a punto a breve. Ciononostante, la farmacoterapia come soluzione di lungo termine contro l’obesità si sta progressivamente diffondendo. I soli farmaci approvati a tale scopo sono, per il momento, sibutramina, orlistat e rimonabant. La scelta tra i tre va operata sulla base delle preferenze e dei parametri specifici per il singolo paziente quale, ad esempio, la pressione arteriosa. Il paziente deve essere consapevole che il calo ponderale sarà probabilmente modesto e concentrato in massima parte nei primi sei mesi di terapia; a molti soggetti, tuttavia, i farmaci offrono un aiuto a non riacquistare i chili perduti. Il farmacista può contribuire ad aumentare l’aderenza al regime alimentare e terapeutico educando il paziente alle giuste aspettative.
L’efficacia degli ingredienti presenti negli integratori alimentari per il calo ponderale è stata  valutata  solo superficialmente. È importante che chi assume integratori a più ingredienti in concomitanza con altri farmaci sia consapevole dei rischi di reazione avversa e/o interazione che ciò comporta; per questo è opportuno scoraggiare il ricorso a tali prodotti e promuovere, invece, un’alimentazione equilibrata ed esercizio fisico regolare.

È importante infine sottolineare che, nei soggetti idonei a questa terapia, l’approccio che garantisce il maggior successo nel controllo a lungo termine del peso è l'intervento chirurgico.

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Questionario

1. Quale dei seguenti valori di BMI è classificato come sovrappeso?

A. Da 20 a 24,9 kg/m² 

B. Da 25 a 29,9 kg/m² 
C. Da 30 a 34,9 kg/m² 

D. Da 35 a 39,9 kg/m² 



2. Un soggetto senza comorbilità è considerato un candidato ideale alla chirurgia bariatrica se il suo BMI è di almeno...
A. ... 30 kg/m²2 
B. ... 35 kg/m²2 
C. ... 37 kg/m²2 
D. ... 40 kg/m²² 


3. I farmaci attualmente in commercio in Italia atti a favorire il calo ponderale si dividono nelle seguenti categorie:

A. antagonisti dei recettori dei cannabinoidi, soppressori dell’appetito ad azione centrale (anoressizzanti) e agenti termogenici
B. soppressori dell’appetito ad azione centrale (anoressizzanti) e farmaci che agiscono sull’apparato gastrointestinale
C. agenti termogenici, farmaci che agiscono sull’apparato gastrointestinale e antagonisti dei recettori dei cannabinoidi
D. farmaci che agiscono sull’apparato gastrointestinale, antagonisti dei recettori dei cannabinoidi e soppressori dell’appetito ad azione centrale (anoressizzanti)



4. Quali farmaci hanno l’indicazione specifica e l’approvazione per il trattamento dell’obesità?
A. fentermina e orlistat
B. benzfetamina e sibutramina
C. orlistat, sibutramina e romonabant
D. fentermina e benzfetamina



5. Quale delle seguenti affermazioni riguardo alla sibutramina è la più corretta?
A. il calo ponderale che si ottiene con la sibutramina è generalmente inferiore a quello prodotto dalla terapia con orlistat
B. il calo ponderale è massimo nei primi sei mesi di terapia
C. dopo i primi sei mesi di terapia la sibutramina non è utile al mantenimento del calo ponderale
D. i rischi connessi al potenziale d’abuso superano i vantaggi in termini di calo ponderale, nonostante la perdita di peso sia significativa  




6. Quale delle seguenti affermazioni sulla sibutramina è la più corretta?
A. il farmaco è controindicato nei pazienti ipertesi perché aumenta la pressione e la frequenza cardiaca
B. il farmaco è controindicato nei soggetti sottoposti a farmacoterapia contro l’ipertensione
C. il farmaco può essere somministrato in tutta sicurezza ai soggetti ipertesi perché il calo ponderale da esso prodotto ha effetto ipotensivo 
D. nei soggetti che assumono il farmaco la pressione va tenuta sotto stretto controllo



7. Alle dosi raccomandate l’orlistat inibisce l’assorbimento dei grassi alimentari in quale percentuale?
A. 10%
B. 30%
C. 50%
D. 70%
       

8. Quale delle seguenti raccomandazioni è più adatta ai pazienti in terapia con orlistat?

A. assumere un integratore multivitaminico di vitamine liposolubili in concomitanza con ciascuna dose di orlistat
B. assumere un integratore multivitaminico di vitamine idrosolubili una volta al giorno, in concomitanza con una dose di orlistat
C. assumere un integratore multivitaminico di vitamine idrosolubili due ore prima di ciascuna dose di orlistat
D. assumere un integratore multivitaminico di vitamine liposolubili una volta al giorno, due ore prima di una dose di orlistat





9. Il farmaco entiepilettico per il quale è stato pubblicato il maggior numero di studi in rapporto al calo ponderale è:

A. la carbamazepina
B. il topiramato
C. lo zonisamide
D. la fenitoina


10. Quale delle seguenti affermazioni riguardo al rimonabant risponde a verità?

A. opera un blocco selettivo dei recettori di tipo 2 dei cannabinoidi (CB2) all’interno del sistema endocannabinoide
B. sembra essere d’ausilio nel calo ponderale e nella disintossicazione da fumo con minime ripercussioni sul livello dei lipidi nel sangue
C. ai fini del calo ponderale la dose da 5 mg al giorno è efficace quanto quella da 20 mg e ha il vantaggio di comportare meno effetti collaterali
D. il farmaco sembra agire positivamente sul livello di lipidi nel sangue e sulla sensibilità all’insulina