2008-03

Sindrome dell'intestino irritabile: aggiornamento sulla terapia e sull'impiego dei probiotici

Revisione scientifica: Prof. Albero Lanzini, Professore associato di Gastroenterologia Università di Brescia. Direttore Unità dipartimentale di Gastroenterologia. Spedali Civili di Brescia.
 
Autore: Dr. Rosemary R. Berardi, PharmD, FCCP, FASHP, FaPhA Professore in Farmacia, University of Michigan College of Pharmacy. Specialista di Farmacia Clinica, patologie epatiche e gastrointestinali

University of Michigan Health System Ann Arbour (MI), USA

 

SCOPO DELL'ATTIVITA’

Offrire una panoramica in materia di epidemiologia, eziologia, presentazione clinica e diagnosi della sindrome dell'intestino irritabile (SII), fornendo ai partecipanti dati aggiornati in merito alla gestione della patologia, ivi compresi i regimi farmaceutici e l'impiego dei probiotici.

 

OBIETTIVI

 

Al termine di questa monografia di aggiornamento il farmacista dovrebbe essere in grado di:

 

  • definire epidemiologia, eziologia, presentazione clinica e diagnosi della SII;
  • valutare le strategie di terapia sintomatica delle principali manifestazioni della SII (dolore e fastidio addominale, diarrea e stipsi), ovvero le terapie a base di antispastici, antidepressivi, antidiarroici, fibre dietetiche, lassativi osmotici nonchè le potenzialità terapeutiche degli antagonisti dei recettori 5-HT3, degli agonisti de recettori 5-HT4 e degli attivatori dei canali del cloro;    
  • discutere i benefici di probiotici e antibiotici nel trattamento dei pazienti con SII e specificare l'evidenza a favore del loro utilizzo;
  • illustrare il ruolo del farmacista nell'ottimizzare gli esiti terapeutici associati al trattamento della SII, ivi comprese le strategie volte all'educazione, all'orientamento e al monitoraggio del paziente con SII, nonché nel consigliare sulla necessità di ottenere un parere medico.

 

Key Point: La sindrome dell'intestino irritabile è una disfunzione, a carattere cronico e ricorrente, del tratto gastrointestinale, caratterizzata da una costellazione di sintomi che comprendono dolore e/o fastidio addominale associati ad alterazioni della funzione peristaltica (diarrea, stipsi o associazione di entrambe)

 

La sindrome dell'intestino irritabile (SII), o sindrome del colon irritabile (SCI) è una comune disfunzione, a carattere cronico e ricorrente, del tratto gastrointestinale, caratterizzata da una costellazione di sintomi che comprendono dolore e/o fastidio addominale associati ad alterazioni della funzione peristaltica (diarrea, stipsi o associazione di entrambe)1-4. Per “disfunzione gastrointestinale” si intende tutta una serie di disturbi a carico del tratto gastrointestinale, caratterizzati da fastidio addominale cronico non riconducibile a una causa strutturale o biochimica tale da giustificare i sintomi e per i quali, dunque, non è facile stabilire una terapia efficace1,2. Le disfunzioni gastrointestinali vengono identificate solo in base alla sintomatologia, che compromette la qualità di vita del paziente e alla quale possono concorrere fattori fisiologici e psicologici (vedi Figura 2).

I soggetti con disfunzioni quali la SII tentano spesso la strada dell'autoterapia, oppure si rivolgono al medico. Nonostante la vasta gamma di informazioni disponibili a medico e paziente, riguardo a questa categoria di disturbi, molti medici continuano a non riconoscere come tale la disfunzione e tendono ad assumere un atteggiamento negativo nei confronti del paziente; altri medici, viceversa, intraprendono tutta una serie di inutili sforzi diagnostici nel tentativo di identificare una “reale” patologia. I criteri diagnostici per la disfunzione gastrointestinale sono stati recentemente rivisti e aggiornati, parallelamente alle raccomandazioni terapeutiche1. Ciò ha permesso alla diagnosi di SII di evolvere da  diagnosi d'esclusione a diagnosi positiva fondata su criteri standard di natura esclusivamente clinica.

La presente monografia vuole essere un aggiornamento sulla gestione clinica della SII e sull'uso dei probiotici, e non pretende in alcun modo di esaurire l'argomento; il lettore viene, al contrario, invitato  a  consultare ulteriori pubblicazioni che trattino in maniera più approfondita il tema della terapia farmacologica  e dei probiotici in rapporto alla SII3,5-8.               

 

Keywords: Sindrome dell’intestino irritabile epidemiologia, sindrome dell’intestino irritabile incidenza, sindrome dell’intestino irritabile  e qualità di vita

 

Key Point:La sindrome dell’intestino irritabile è uno dei disturbi più noti al Medico di Medicina Generale e uno dei motivi più frequenti per cui l'individuo decide di rivolgersi a un gastroenterologo

 

EPIDEMIOLOGIA, QUALITÀ DELLA VITA E IMPATTO ECONOMICO 
La SII è uno dei disturbi più noti al Medico di Medicina Generale e uno dei motivi più frequenti per cui il paziente decide di rivolgersi a un gastroenterologo4. I risultati degli studi sulla prevalenza della SII vanno interpretati con cautela poichè la maggior parte dei pazienti opta per l’autoterapia e per i farmaci da banco e non si rivolge al medico, per cui le statistiche di prevalenza basate sulle diagnosi ambulatoriali rappresentano necessariamente una sottostima. Inoltre, la prevalenza della SII varia notevolmente a seconda dei criteri   adottati per la diagnosi, con stime che vanno dal 3% al 25%; per i paesi occidentali e gli USA la percentuale riportata dalla maggior parte degli studi si attesta intorno al 10%.4,9 Il rapporto femmine-maschi è di circa 2:19, alcuni studi registrano una maggior prevalenza nei soggetti al di sotto dei 45 anni, ma le differenze d'età appaiono tutto sommato minime9. Negli USA, l'incidenza complessiva della SII clinicamente diagnosticata si calcola in 196 casi su 100.000 individui-anno9. Sino al 45% dei soggetti con SII presenta anche sintomi congrui con quelli  di altre disfunzioni gastrointestinali a carattere non ulcerativo, quali dispepsia funzionale e riflusso gastroesofageo non erosivo, e nel 20% circa dei casi la  diagnosi di SII non viene confermata dal gastroenterologo10. Il sovrapporsi dei sintomi e una diagnosi imprecisa possono risultare in inutili interventi chirurgici sull'addome1,11.

La SII compromette la qualità di vita del paziente e comporta costi sanitari elevati12,13. La maggior parte di coloro che soffrono di questo disturbo lamenta, nonostante una terapia adeguata, la presenza dei sintomi per oltre 5 anni e una conseguente compromissione della qualità di vita (difficoltà a svolgere le attività quotidiane, gestire il disturbo, dormire), e si assenta con maggior frequenza dal lavoro12,13. Non sorprende, pertanto, che i costi complessivi per l'assistenza ai pazienti con SII (visite ambulatoriali, ricoveri, esami di laboratorio, radiologia, prescrizione di farmaci) siano superiori del 51% a quelli dei soggetti senza SII, né che i suddetti costi aumentino in misura proporzionale al grado di dolore e fastidio addominali13. 

 

Keywords: Sindrome dell’intestino irritabile eziologia, serotonina, asse cervello-intestino, ipersensibilità viscerale, flora batterica intestinale, disturbi psicosociali

 

PATOGENESI, EZIOLOGIA E FATTORI DI RISCHIO  
La patogenesi della SII, al pari di quella di altre disfunzioni gastrointestinali, è complessa e in continua evoluzione, il che limita la comprensione del meccanismo da cui i sintomi traggono origine. L'eziologia è di tipo multifattoriale: predisposizione genetica e fattori ambientali (quali intolleranza a determinati cibi o infezioni gastrointestinali acute) concorrono con fattori fisiologici e psicosociali (alterazioni della motilità colonica, ipersensibilità viscerale, infiammazione, infezione, alterazione della  flora batterica) all'insorgere di disfunzioni a carico dell'asse cervello-intestino (vedi Figura 2)3,4,14, una complessa serie di eventi correlati che coinvolgono lume intestinale, mucosa, sistema nervoso enterico (SNE) e sistema nervoso centrale (SNC), determinando alterazioni a carico della sensibilità, della motilità e della funzione immunitaria. La serotonina, localizzata principalmente all'interno del tratto gastrointestinale, è un importante neurotrasmettitore del SNE e dell'asse cervello-intestino, e svolge un ruolo di primo piano nella modulazione della motilità gastointestinale3. L'evidenza mostra che, nei soggetti con SII, un deficit di  serotonina è associato alla stipsi, mentre un eccesso della stessa sostanza si accompagna a diarrea15. È ragionevole ipotizzare, quindi, che i soggetti in cui Ia SII provoca stipsi presentino anomalie nel rilascio della serotonina mentre, in chi soffre di diarrea, l'origine del problema risieda in un difetto a carico del reuptake  della serotonina una volta che questa è stata rilasciata.15 Gli agonisti dei recettori della 5-idrossitriptamina 4 (5-HT4) accelerano il transito intestinale, mentre gli antagonisti dei recettori della 5-HT3 lo ritardano. L'alterazione della motilità gastrointestinale è riconosciuta già da tempo come uno dei fattori responsabili dei sintomi della SII, ma la specificità delle anomalie è tuttora oscura. Anche il fenomeno dell'ipersensibilità viscerale (una percezione eccessiva o alterata degli eventi viscerali) appare diffuso tra i soggetti con SII, tanto da aver dato origine al concetto di disfunzione gastrointestinale da ipervigilanza14. Diversamente dal passato, tuttavia, oggi si tende ad attribuire all'infiammazione e alle infezioni del tratto gastrointestinale un potenziale ruolo di primo piano nell'eziologia della SII14.  Prove concrete del legame tra SII e infiammazione non mancano e sono di natura epidemiologica e morfologica, ma le anomalie immunopatologiche non appaiono associate né all'insorgere, né alla durata del disturbo14. Il rischio di sviluppare la SII potrebbe essere correlato a sottili variazioni qualitative o quantitative della flora batterica intestinale di natura post-infettiva, dovute cioè  a un'infezione gastrointestinale pregressa, quale gastroenterite, contaminazione batterica intestinale o alterazioni della risposta immunitaria intestinale4,14,16,17. È stata stabilita inoltre una diretta correlazione tra attivazione immunitaria, bassi livelli d'infiammazione della mucosa colonica e intensità del dolore addominale4,14.

Anche i disturbi psicosociali quali ansia, depressione, attacchi di panico, disadattamento, disturbi del sonno e stress sono associati alla SII14 ma, sebbene giochino un ruolo nell'esacerbazione dei sintomi, resta ancora da chiarire la reale natura del legame tra questi e la sindrome dell'intestino irritabile. D'altro canto, considerata la diffusione di molte di queste problematiche tra la popolazione generale, può anche darsi  che sia stata attribuita loro un'importanza eccessiva14. È dimostrato invece che alla SII sono spesso associati gli abusi subiti nell'infanzia14.

Sebbene i soggetti con SII riportino spesso un aggravarsi dei sintomi in seguito all'assunzione di  determinati cibi o bevande, solo in una piccola percentuale di pazienti si riscontrano comprovate allergie alimentari14.  La dieta d'esclusione non risulta efficace nel ridurre in misura sostanziale la sintomatologia14.

Keywords: Sindrome dell’intestino irritabile segni e sintomi, criteri diagnostici Roma III, sindrome dell’intestino irritabile con predominanza di stipsi, sindrome dell’intestino irritabile con predominanza di diarrea, sindrome dell’intestino irritabile ad alvo alterno

 

PRESENTAZIONE CLINICA E DIAGNOSI
Segni e sintomi  

La SII è caratterizzata da dolore o fastidio addominale, a carattere cronico o intermittente, associato  ad alterazioni della consistenza delle feci e/o della frequenza di evacuazione. Per anni quella della sindrome del colon irritabile è stata una “diagnosi d’esclusione”; solo sul finire degli anni ’70 sono stati elaborati una serie di criteri su base sintomatica, che hanno permesso di definire con maggior precisione il disturbo e, di conseguenza, di identificarlo con maggior facilità46. Tale insieme di definizioni costituiscono oggi i cosiddetti Criteri Diagnostici Roma (vedi Tabella 1), messi a punto47 e rivisti48 da un comitato multinazionale di esperti che ha delineato quadri sintomatici, caratteristiche cliniche e criteri diagnostici di 24 diverse disfunzioni gastrointestinali." Questi criteri diagnostici basati sui sintomi (Manning, Roma, Roma I, Roma II) allo scopo di standardizzare la diagnosi18,19,  si sono aggiunti recentemente i criteri Roma III, una serie ampliata di  criteri per la diagnosi delle disfunzioni gastrointestinali, in cui è compresa anche la SII (Tabella 1) 1. Nella Tabella 1 sono riportati anche i sintomi integrativi della SII non inclusi nei criteri Roma III. Il gonfiore addominale è un disturbo diffuso e fastidioso che provoca forte disagio a molti soggetti con SII. Tra i pazienti con predominanza di pattern d'evacuazione alterata si distinguono le sotto-tipologie SII con predominanza di stipsi, SII con predominanza di diarrea e SII ad alvo alterno1. Segni fisici di differenziazione non ce ne sono, ma può essere presente dolorabilità addominale localizzata. Se il paziente risponde ai criteri diagnostici basati sui sintomi e in assenza di caratteristiche d'allarme, la diagnosi di SII è altamente attendibile. In linea generale, tra le caratteristiche d'allarme figurano un nuovo insorgere dei sintomi nei pazienti anziani, sintomi addominali progressivi o persistenti che non diminuiscono d'intensità, calo ponderale, segni di sanguinamento del tratto gastrointestinale inferiore, anemia, massa addominale o una storia familiare di tumore al colon, di patologia infiammatoria intestinale o di celiachia (vedi Figura 3).

 

Tabella 1

 

Criteri diagnostici per la sindrome dell'intestino irritabile1   

 

Criteri diagnostici Roma III

  • Almeno 3 giorni di dolore o fastidio (una sensazione di disagio non dolorosa) addominale ricorrente per almeno 3 giorni al mese nel corso degli ultimi 3 mesi
  • Comparsa dei sintomi precedenti di almeno 6 mesi
  • Associazione di almeno 2 dei seguenti fattori:

alterazione nella frequenza di evacuazione delle feci

e/o

alterazione nella forma (aspetto) delle feci

e/o

attenuazione dei sintomi all'evacuazione delle feci  

 

Sintomi aggiuntivi (non facenti parte dei criteri diagnostici Roma III)

  • Sforzo durante l’evacuazione
  • Stimolo impellente
  • Sensazione di evacuazione incompleta
  • Presenza di muco nelle feci

 

 

 

Diagnosi

L'identificazione della SII in quanto tale continua a rappresentare un problema, perché da molti medici il disturbo viene ancora diagnosticato solo per esclusione, anche se nel frattempo sono state emanate delle direttive allo scopo di consentire la diagnosi di SII senza bisogno di ricorrere ad esami complessi e onerosi. Gli elementi da prendere in considerazione sono l'età del paziente, la durata e la gravità dei sintomi, l'eventuale presenza di segni d'allarme, una storia familiare di disfunzioni  gastrointestinali e i fattori psicosociali18,19. In genere, una diagnosi attendibile può essere stilata attraverso un'accurata anamnesi, l'esame fisico del paziente e un uso limitato delle analisi di laboratorio e dell'endoscopia, a seconda del singolo caso. Nei soggetti oltre i 50 anni d'età che presentino esordio clinico, nei soggetti con sintomi d'allarme o che non rispondono ad un'adeguata terapia farmacologica, o qualora si verifichi un peggioramento o un mutamento delle caratteristiche cliniche, si raccomanda una valutazione diagnostica più approfondita.

 

 OBIETTIVI TERAPEUTICI 
Il trattamento della SII mira ad alleviare i sintomi predominanti della sindrome (dolore e fastidio addominale, diarrea e/o stipsi) e a modificare i fattori che li esacerbano. Che il trattamento dei singoli  sintomi abbia successo è un'ottima cosa, ma lo scopo finale dovrebbe essere quello di migliorare il complesso dei sintomi,  vale a dire  le alterazioni nell'evacuazione e nella consistenza delle feci, il gonfiore e il fastidio addominale. Poiché in alcuni pazienti i sintomi possono persistere per anni, l’obiettivo è di  migliorare il benessere e la qualità di vita del paziente. Tra le strategie terapeutiche figurano le misure non farmacologiche, i trattamenti sintomo-mirati e gli interventi rivolti alla flora intestinale.

MISURE NON FARMACOLOGICHE

 

Keywords: Psicoterapia, ipnoterapia, biofeedback, terapia cognitivo-comportamentale, astensione da cibi scatenanti, counseling

 

Per alcuni pazienti è utile evitare il consumo di determinati cibi che fungono da fattore scatenante per i sintomi. L'astensione dal lattosio sortisce benefici solo nei soggetti con carenza di lattasi. Un minor consumo di dolcificanti, fruttosio e bibite gassate (o di altri cibi e bevande che stimolano la produzione di gas intestinale) può contribuire a ridurre diarrea, gonfiore e flatulenza. Il counseling, la rassicurazione, l'educazione del paziente e un giudizioso ricorso ai farmaci, uniti ad una costante attenzione al paziente, concorrono di  norma ad una attenuazione della sintomatologia che tuttavia ha andamento ricorrente. In alcuni pazienti selezionati afflitti da SII la terapia cognitivo-comportamentale, la psicoterapia e l'ipnoterapia possono apportare benefici1,20-22. La psicoterapia, in particolare, può risultare efficace nei soggetti che non rispondono alla farmacoterapia sintomo-mirata. La risposta al biofeedback e alle terapie  finalizzate a ridurre lo  stress e promuovere il  rilassamento  varia da soggetto a soggetto, ma spesso questo tipo di terapia fa registrare un non trascurabile miglioramento della qualità di vita.

 

 

 

TRATTAMENTI SINTOMATICI 

I trattamenti sintomatici hanno lo scopo di alleviare i sintomi più fastidiosi della SII (dolore addominale,  diarrea, costipazione) e si dividono principalmente in due gruppi:

1) le farmacoterapie classiche che puntano ad alleviare un sintomo specifico;

2) i farmaci che modificano i meccanismi fisiopatologici sottostanti al disturbo.

Le terapie sintomatiche tradizionali sono ampiamente utilizzate e sono spesso efficaci nel gestire un sintomo specifico (per esempio, il dolore addominale), ma i farmaci di più recente introduzione, mirati essenzialmente alla serotonina, risultano in grado, attraverso la modifica della fisiopatologia sottostante, di alleviare la globalità dei sintomi associati alla SII.

Molti soggetti con SII non sono soddisfatti della farmacoterapia cui vengono sottoposti perché non allevia efficacemente i sintomi e comporta effetti indesiderati; una volta sospeso il trattamento inoltre i sintomi tendono a ricomparire23. I primi trial clinici erano funestati da design e blinding inadeguato, campioni di dimensioni insufficienti ed endpoint vaghi o indefiniti, e hanno pertanto prodotto risultati inattendibili o  contraddittori. La sezione che segue illustra efficacia e tollerabilità dei farmaci impiegati contro i sintomi della SII.

 

Keywords: Farmaci antispastici, dicicloverina, scopolamina, farmaci antidepressivi, antidepressivi triciclici,  amitriptilina, desipramina, imipramina, nortriptilina, inibitori selettivi del reuptake della serotonina, paroxetina

 

Dolore addominale

Antispastici: gli antispastici quali, ad esempio, mebeverina, propantelina, dicicloverina (disponibile in Italia solo in associazione) e scopolamina  trovano largo impiego nel trattamento del dolore e del fastidio addominale associati alla SII5-7. Questi farmaci riducono l'attività della muscolatura liscia addominale e, di conseguenza, il dolore secondario a spasmi della suddetta muscolatura. Secondo quanto rilevato da tre dei quattro trial a controllo placebo (due sulla dicicloverina e due sulla scopolamina), gli antispastici non possiedono maggior efficacia del placebo nell'alleviare il dolore addominale o gli altri sintomi della SII7. Gli studi sono stati classificati di qualità intermedia (vedi Tabella 2 di pag. 6) perché erano di breve durata, includevano un numero ridotto di pazienti e non adottavano criteri diagnostici standard5,7.

Alcuni medici non prescrivono gli antispastici contro il dolore e il fastidio addominale da SII perché l'evidenza a favore del loro impiego è insufficiente; se un paziente assume un antispasmodico e lo ritiene efficace, tuttavia, il medico tende a non sospendere il farmaco. Gli antispastici quali dicicloverina e scopalamina possiedono proprietà anticolinergiche associate ad un aumento dose-correlato degli effetti collaterali quali xerostomia, stipsi, ritenzione urinaria e visione sfocata, e nei pazienti con SII a predominanza di stipsi andrebbero usati con particolare prudenza, o non prescritti affatto.

 

Antidepressivi: gli antidepressivi vengono utilizzati nei soggetti con SII in cui i sintomi primari sono dolore  e fastidio addominale, oltre che nei pazienti con SII e sintomi psichiatrici, specie se esacerbati dallo stress5-7,24,25. Gli antidepressivi triciclici (quali amitriptilina, desipramina, imipramina e nortriptilina) sono stati ampiamente studiati in rapporto al trattamento delle sindromi dolorose viscerali multiple quale è la SII5-7,24,25. Se assunti in modo continuativo e a basso dosaggio, per via degli effetti sul sistema nervoso centrale, essi risultano più efficaci del placebo nel tenere sotto controllo il dolore e il fastidio addominale, nonché l'insieme dei sintomi nei soggetti con SII a predominanza di diarrea 5-7,25. Queste conclusioni sono state tratte da svariati studi e tre meta-analisi di trial in doppio cieco controllolati con  placebo mirati a valutare l'efficacia degli antidepressivi triciclici nel trattamento del dolore e del fastidio addominale da SII  7,25.    

Un vasto trial randomizzato controllato con placebo, ben disegnato, ha messo a confronto l'efficacia della desipramina e quella del placebo. Dai risultati, basati su un'analisi per protocollo in cui erano inclusi solo i pazienti che avevano completato la terapia, è emerso un vantaggio statisticamente significativo a favore della desipramina20. Dalla successiva rianalisi intent-to-treat, (sistema di analisi statistica che, nella valutazione di un farmaco, considera tutti i pazienti trattati, comprendendo anche quelli che hanno interrotto un trattamento per, ad esempio, effetti collaterali e non solo quelli che hanno concluso lo studio) tuttavia (che includeva anche i pazienti drop-out, ossia i pazienti che abbandonano la cura farmacologica), non è emersa alcuna differenza statistica tra desipramina e placebo. Con tutta probabilità questo risultato è dovuto al 28% di pazienti trattati con desipramina che non avevano completato il trial per via degli effetti collaterali anticolinergici del farmaco. I risultati più favorevoli si registrano, dunque, nei soggetti con SII-D e sintomi persistenti da moderati a gravi che riescono a tollerare gli effetti collaterali associati al farmaco.

Gli inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI) alterano la motilità del tratto gastrointestinale ma non sembrano tenere sotto controllo l'ipersensibilità viscerale24. Un trial randomizzato con placebo di controllo sulla paroxetina (da 10 a 40 mg/die) condotto su 81 pazienti con SII ha registrato un aumento del senso di benessere generale, ma nessun miglioramento dei sintomi dolore e gonfiore addominale rispetto al placebo26. Gli SSRI sono utili come antidepressivi e generalmente meglio tollerati degli antidepressivi triciclici, ma l'evidenza a favore del loro utilizzo contro il dolore addominale da SII è quanto mai limitata24,25.

Nell’analizzare i risultati di tutti i trial su farmaci utilizzati nella SII va tenuto presente come la risposta al placebo vari notevolmente (da 33% a 88%) nei pazienti con SII, e come questo fenomeno abbia delle conseguenze. In particolare rende difficile valutare il beneficio di certi farmaci poiché questo dipende dalla risposta al placebo che, a sua volta, dipende dalle aspettative del paziente e del medico prescrittore. Questa osservazione rende conto delle difficoltà intrinseche a studi che valutino l’efficacia dei farmaci in questa patologia.

Tabella 2

 

Strategie basate sui sintomi per il trattamento della sindrome dell'intestino irritabile (raccomandazioni secondo grado)*5,29    

 

 

 

Dolore addominale  ---  antispastici (B) / antidepressivi triciclici (B)

 

Stipsi  ---  fibre dietetiche (B) / lassativi osmotici (A) / agonisti recettoriali 5-HT4 (A) (es. tegaserod) / attivatori dei canali del cloro (?) (es. lubiprostone) 

 

Diarrea  ---  antidiarroici  (B) / antagonisti recettoriali 5-HT3 (A) (es. alosetron)

 

 

*Raccomandazioni della Task Force dell'AmericanCollegeof Gastroenterologysulle disfunzioni gastrointestinali o sulla stipsi cronica

Raccomandazioni secondo grado: A = massimo livello di evidenza; B = evidenza di qualità intermedia; C = studi osservazionali; ? = livello d'evidenza  in rapporto alla SII incerto      

 

 

 

Keywords: Farmaci antidiarroici, loperamide, alosetron, antagonisti dei recettori 5-HT3

 

Diarrea
Antidiarroici: gli antidiarroici vengono utilizzati per ridurre il transito intestinale nei soggetti con SII a predominanza di diarrea. Da tre trial randomizzati controllati con placebo è risultato che la loperamide, assunta in dosi di 2-12 mg/die per tre-cinque settimane, migliora la consistenza delle feci e riduce la frequenza dell'evacuazione, ma in nessuno dei tre studi è stato registrato un miglioramento del dolore e della distensione addominale, né dei sintomi globali5-7. Va detto, tuttavia, che gli studi in oggetto sono stati condotti su campioni piccoli, erano di breve durata (inferiore  alle  cinque settimane) e non adottavano i criteri diagnostici standard per la SII(vedi Tabella 2 di pag. 6)5-7 Gli antidiarroici sono ritenuti sicuri e da nessuno dei tre trial sono emersi effetti indesiderati per trattamenti a breve termine: nessuna informazione è disponibile sul loro utilizzo per lunghi periodi.

In previsione di diarrea postprandiale, l'antidiarroico andrebbe assunto in maniera preventiva (circa mezz’ora prima dei pasti); ai soggetti con SII ad alvo alterno si raccomanda prudenza nell'uso di questi farmaci per via dell'alternanza tra diarrea e stipsi.

 

Alosetron: l'alosetron, un antagonista dei recettori 5-HT3, rallenta il transito intestinale e modula l'ipersensibilità viscerale3,6,7. In USA è stato approvato per il trattamento dei soggetti femminili con grave SII con predominanza di diarrea refrattaria alla farmacoterapia convenzionale; tale limitazione in termini di indicazioni è dovuta alle rare ma gravi complicanze associate al medicinale, vale a dire colite ischemica (0,66 per 1000 pazienti-anno) e stipsi grave (1,1 per 1000 pazienti-anno) 3,6,7.

In origine (2000) l'alosetron era stato approvato con un dosaggio di 2 mg due volte al giorno, ma alla fine dello stesso anno il farmaco venne ritirato dal mercato a causa del vistoso numero di interventi chirurgici e decessi attribuiti alle sue complicanze3,6,7. Nel 2002 venne reintrodotto negli Stati Uniti con un dosaggio inferiore (dose iniziale di 0,5 mg due volte al giorno e sino a un 1 mg due volte al giorno) e con un programma di prescrizione ristretto mirato a garantirne un uso più sicuro3,6,7. Tale programma prevede che la ricetta medica rechi un adesivo con la dicitura ‘Programma di Prescrizione’; il farmaco deve essere fornito unitamente ad una guida informativa obbligatoria; al farmacista si raccomanda, infine, d'informare il paziente in merito al programma di gestione dei rischi e di richiamare la sua attenzione sull'importanza di cessare immediatamente l'assunzione del farmaco ai primi segni di stipsi o colite ischemica. Attualmente il farmaco non è in commercio in Italia.

Alcuni trial multipli sull'alosetron, randomizzati e controllati con placebo, ben disegnati e condotti in particolare su donne con SII a predominanza di diarrea, hanno evidenziato miglioramenti statisticamente significativi in termini di  consistenza delle feci, frequenza dell'evacuazione, dolore addominale e sintomi globali5-7;  i risultati sono stati confermati anche da due meta-analisi27,28. Purtroppo sono spesso necessari cicli ripetuti e continui di trattamento, perché i sintomi tornano rapidamente a manifestarsi non appena il soggetto smette di assumere il farmaco. L'effetto indesiderato più frequente è la stipsi, che si registra nel 25-39% dei pazienti in cura con alosetron nella dose di 2 mg due volte al giorno7. Il fatto che il farmaco sia raccomandato per i soggetti di sesso femminile non è dovuto tanto a una sua mancanza d'efficacia negli uomini, quanto ad un numero insufficiente di studi sui soggetti di sesso maschile (come nel caso del tegaserod).

 

Keywords: Fibre dietetiche, crusca di grano, psyllium, metilcellulosa, policarbofil, lassativi osmotici, lattulosio, idrossido di magnesio, macrogol, tegaserod, agonisti dei recettori 5-HT4, lubiprostone, attivatori dei canali del cloro

 

Stipsi 
Fibra: le fibre solubili (come crusca di grano e psyllium, Plantago psyllium) e insolubili (quali metilcellulosa e policarbofil) servono ad aumentare il volume delle feci e vengono spesso prescritte ai soggetti con SII con predominanza di stipsi per aumentare la frequenza d'evacuazione e facilitare il passaggio delle feci. Tredici trial randomizzati e controllati con placebo e  tre meta-analisi hanno valutato l'efficacia degli integratori di fibra nella SII con predominanza di stipsi, anche se la maggior parte dei trial aveva design inadeguato 6,7,29. Dalla gran parte di questi studi risulta che l'integrazione di fibre apporta scarsi benefici nel migliorare la consistenza  delle feci e la frequenza dell'evacuazione, e non contribuisce in alcun modo ad alleviare il fastidio addominale6. Nessuna delle tre meta-analisi ha fornito evidenza riguardo ad un miglioramento dei sintomi globali7.

Tra gli effetti indesiderati più comunemente associati all'assunzione di fibre figurano gonfiore addominale e flatulenza, dovuti al gas intestinale prodotto dalla fermentazione delle fibre ad opera degli enterobatteri6,7. Per il trattamento della SII con predominanza di stipsi si prediligono, di norma, le fibre insolubili, che sono soggette a minor degradazione e fermentazione e, pertanto, provocano minor fastidio e gonfiore addominale. Sebbene rari, infine, si registrano talvolta, conseguentemente all'assunzione di fibre, choc anafilattico, occlusione esofagea e occlusione  intestinale30.

 

Lassativi osmotici: i lassativi osmotici (lattulosio, idrossido di magnesio, macrogol) inducono un accumulo di acqua ed elettroliti nel colon che, a sua volta, stimola il transito intestinale. Questi agenti sono spesso utilizzati per il trattamento della SII con predominanza di stipsi, anche se la loro efficacia non è mai stata provata da nessun trial randomizzato e controllato6,7. Lattulosio e altri lassativi osmotici sono stati, però, esaminati nell'ambito di trial clinici ben disegnati, e sono risultati efficaci per il trattamento della stipsi cronica 7,29, anche se il lattulosio andrebbe evitato nei soggetti con SII con predominanza di stipsi perché provoca flatulenza e gonfiore addominale. Dato che i lassativi osmotici non sono stati studiati nell'ambito di trial randomizzati controllati con placebo su soggetti con SII a predominanza di stipsi, non è possibile trarre alcuna conclusione basata sull'evidenza in merito ad efficacia e tollerabilità di tali prodotti da parte di questa categoria di pazienti.

 

Tegaserod: il tegaserod, un agonista parziale dei recettori 5-HT4, accelera il transito  intestinale e modula l'ipersensibilità viscerale3,6,7. Da alcuni studi randomizzati e controllati con placebo, rigorosi e ben disegnati, sul tegaserod assunto in dose da 6 mg due volte al giorno, è emerso come il farmaco  migliori la consistenza delle feci e la frequenza dell'evacuazione, oltre a ridurre dolore addominale e sintomi globali nei soggetti femminili con SII con predominanza di stipsi  5-7. Gli effetti indesiderati sono risultati analoghi a quelli riportati per il placebo, ad eccezione  della diarrea (9% rispetto al 4% del placebo), che ha indotto alla sospensione del farmaco meno del 2% dei pazienti6. La sospensione della terapia con tegaserod è associata ad una rapida ricomparsa dei sintomi, ma la maggior parte dei soggetti risponde bene ad un successivo ciclo di trattamento.

Nel marzo 2007, dietro richiesta della FDA, la vendita di tegaserod è stata sospesa in USA dalla società produttrice, in quanto il farmaco risultava associato ad eventi cardiovascolari di natura ischemica  (infarto miocardico, ictus cerebrale,  angina instabile) 31. Nell'ambito di un'analisi retrospettiva sul pool dei dati clinici di 29 studi randomizzati, di durata compresa tra 1 e 3 mesi, condotti su un totale di 18.645 pazienti (11.614 trattati con tegaserod e 7031 con placebo), si è registrato un aumento lieve ma statisticamente significativo degli eventi cardiovascolari di natura ischemica tra coloro che assumevano tegaserod (0,11%) rispetto al gruppo placebo (0,01%)31. Tutti i soggetti interessati dal fenomeno soffrivano di cardiopatia o presentavano fattori di rischio cardiovascolare.

Nel luglio 2007 la FDA ha ammesso nuovamente il tegaserod ma con accesso limitato, nell'ambito di un nuovo protocollo terapeutico d'indagine mirato ad accertarne il rapporto efficacia-rischi32. È un tipo di autorizzazione cui si fa ricorso in assenza di farmaci analoghi o comunque soddisfacenti per quella particolare indicazione. Il futuro del tegaserod negli USA rimane, per il momento, incerto, mentre non si trova attualmente nè è stato in passato in commercio in Italia. 

 

Lubiprostone (non in commercio in Italia): il lubiprostone è un prostone che, in maniera selettiva e dosaggio-dipendente, attiva i canali del cloro  di tipo 2 nel tratto gastrointestinale, aumentando la secrezione di liquido intestinale e accelerando il transito intestinale33. Sebbene sia un derivato chimico delle prostaglandine, il lubiprostone ha un meccanismo d'azione completamente diverso3.

Il farmaco è stato approvato dalla FDA nel gennaio 2006 per il trattamento della stipsi idiopatica cronica nell'adulto, con un dosaggio di 24 μg due volte al giorno. L'effetto indesiderato che emerge con maggior frequenza dai trial sulla stipsi cronica è la nausea, che riguarda sino al 31% dei pazienti33, seguita da diarrea e cefalea (13%)33. La percentuale di pazienti che hanno sospeso l'assunzione del farmaco è dell'8,7% tra chi lamentava nausea e del 2,2% nel gruppo della diarrea33. L'assunzione del lubiprostone insieme al cibo riduce il sintomo nausea.

L'esito di due trial multicentrici di fase III a 12 settimane, randomizzati in doppio cieco e controllati con placebo, condotti su un totale di 1.171 pazienti con SII con predominanza di stipsi ha indotto la società produttrice ad inoltrare una nuova richiesta  d'approvazione per il lubiprostone a dosaggio inferiore (8 μg due volte al giorno) 34. Da entrambi gli studi è emerso un vantaggio statisticamente significativo a favore del lubiprostone, sulla base di un endpoint che rifletteva il miglioramento globale su una scala di 7 punti. Un'estensione open label del trial a lungo termine (52 settimane) su 552 pazienti con SII a predominanza di stipsi ha comprovato l'efficacia continua del lubiprostone nel dosaggio di 8 μg due volte al giorno34. Gli effetti indesiderati più comunemente riportati sono stati nausea (8% e 4%, rispettivamente, per lubiprostone e placebo) e diarrea (6% e 4%, rispettivamente) 34. Se approvato il lubiprostone potrebbe, dunque, rappresentare una nuova alternativa terapeutica per chi soffre di SII con predominanza di stipsi.

 

Ulteriori farmaci contro la SII
Diversi farmaci potenzialmente efficaci contro la SII si trovano in fase d'indagine preclinica o clinica; tra questi figurano vari agonisti 5-HT4 e antagonisti 5-HT3, agonisti e antagonisti degli oppioidi, antagonisti dei recettori della neurochinina e della colecistochinina, analoghi della somatostatina e motilidi3,24,25.

 

 

 

 

 

Caso clinico

Una trentenne lamenta dolore addominale, gonfiore addominale e occasionale diarrea diurna, che insorge quasi sempre in concomitanza con i pasti. I sintomi, che hanno cominciato a manifestarsi un anno fa, sono intermittenti ma sembrano peggiorare, secondo la paziente, nei momenti di "stress", oltre che in seguito all'assunzione di determinati cibi e bevande. Il soggetto, che non nasconde una certa apprensione, fa uso di antiacidi e simeticone (dimeticone) per alleviare il dolore e il gonfiore addominale (ma con scarso beneficio) e assume loperamide OTC successivamente ad ogni attacco di diarrea. Dopo l'evacuazione delle feci i sintomi tendono a recedere.

 

Valutazione:

l  Con quale frequenza, intensità e durata si manifestano dolore addominale, gonfiore addominale e diarrea? Cosa aggrava e allevia i sintomi? Quali potrebbero essere i fattori di rischio ad essi associati? Alla paziente è per qualche motivo sconsigliata l'autoterapia?

l  Il soggetto soffre di altri disturbi? Ha una storia familiare di patologie tumorali gastrointestinali? Lamenta febbre, brividi, calo ponderale indesiderato, sintomi notturni, presenza di sangue nelle feci?

l  Quali farmaci da banco ha provato, e quali sono risultati efficaci nel tenere sotto controllo i sintomi? Assume farmaci complementari o alternativi e, se sì, quali? Ha apportato modifiche alla propria alimentazione e al proprio stile di vita e, se sì, quali si sono rivelate efficaci?

Suggerimenti, raccomandazioni e iniziative:

 

1) La paziente dovrebbe tenere un diario dei cibi e delle bevande assunti, in modo da identificare gli alimenti sospettati di aggravare i sintomi e astenersi dal loro consumo, per vedere se i sintomi migliorano; 2) la paziente dovrebbe tenere sotto controllo i fattori di stress attraverso esercizio fisico, yoga o tecniche di rilassamento (per esempio, il massaggio), o con l'aiuto di uno psicoterapeuta; 3) la paziente dovrebbe sospendere l'assunzione di antiacidi e simeticone, perché non sono efficaci nell'alleviare dolore e gonfiore addominale; 4) la paziente potrebbe provare la loperamide 30-60 minuti prima dei pasti per prevenire la diarrea postprandiale; 5) la paziente potrebbe provare l’assunzione di probiotici come il Bifidobacterium, o il Lactobacillus, che può essere utile contro dolore addominale, gonfiore addominale e diarrea; 6) il farmacista dovrebbe fornire informazioni in merito ai motivi per cui consiglia l’uso di probiotici, nonché le opportune istruzioni per l'uso e indicazioni su come e quando stabilirne l'efficacia; 7) il farmacista dovrebbe rassicurare la paziente, spiegandole che i suoi sintomi sono curabili; 8) il farmacista dovrebbe raccomandare alla paziente di rivolgersi al medico se la terapia non migliora o aggrava i sintomi, o se ne compaiono di nuovi.

 

 

 

STRATEGIE TERAPEUTICHE MIRATE ALLA FLORA BATTERICA INTESTINALE

Nell'uomo il tratto intestinale ospita centinaia di specie diverse di batteri che, in assenza di patologie,  mantengono una quantità costante. I microbioti dei soggetti con disturbi gastrointestinali, viceversa (diarrea del viaggiatore, diarrea da antibiotico, SII), risultano meno stabili35. Sebbene non sia stato possibile identificare alcuna singola devianza specifica, è provato che la flora batterica nei soggetti con SII è diversa da quella degli individui sani; la sua composizione varia, inoltre, a seconda del sintomo predominante (diarrea, stipsi, dolore  addominale) 36. Non è chiaro se tali alterazioni siano causali, consequenziali o affatto correlate con la SII. È stata avanzata l'ipotesi che altri disturbi associati alla SII siano dovuti ad uno squilibrio o ad un'alterazione della flora batterica intestinale (a loro volta riconducibili a enterite, infezione o attivazione immunitaria), ma mancano ancora prove a supporto. Diverse pubblicazioni riportano, tuttavia, dati che comprovano i benefici  effetti di probiotici e antibiotici nei soggetti con SII, e dai disturbi a carico dell'asse cervello-intestino l'attenzione si è spostata sui microbioti del tratto gastrointestinale7.

 

Keywords: Probiotici, Bifidobacterium, Lactobacillus, Bifidobacterium infantis, Bifidobacterium animalis, Lactobacillus salivarius, Lactobacillus rhamnosus, Bifidobacterium breve, Propionibacterium freudenreichii, neomicina, rifaximina

 

Probiotici
I probiotici sono microrganismi viventi che, assunti in quantità adeguata, esercitano effetti benefici sulla salute che vanno oltre quelli strettamente nutrizionali35. La maggior parte dei probiotici sono ceppi di  Bifidobacterium o Lactobacillus, batteri che producono acido lattico, prelevati dai microbioti di soggetti sani, oppure ceppi di provenienza non umana utilizzati nella fermentazione dei latticini35. I probiotici possono essere integrati nei latticini e nei prodotti caseari sotto forma di concentrato di coltura, ma sono disponibili anche come integratori alimentari in varie formulazioni  (compresse, capsule, polvere).  

Il razionale per l'uso dei probiotici nei pazienti con SII consiste nella correzione di una disfunzione (squilibrio) della flora batterica intestinale (con gli effetti che ne conseguono a carico di motilità, sensibilità e produzione di gas intestinali), e nella soppressione di un'infiammazione mucosale di basso grado o di un'attivazione immunitaria, tali da alterare le citochine pro-infiammatorie8,13,37. I meccanismi specifici inerenti alla modulazione della flora batterica intestinale e del suo metabolismo, non ancora identificati, sono oggetto di studio.

Numerosi studi preliminari hanno analizzato l'azione dei probiotici nei soggetti con SII, ma i risultati sono difficili da valutare perché, per la maggior parte, si tratta di studi di portata modesta8; le disparità nel disegno dello studio, nei ceppi di probiotico utilizzati e nei dosaggi, inoltre, rendono ancora più difficoltoso il raffronto dei dati ottenuti8. Riguardo al dosaggio dei probiotici, per esempio, si va da un minimo di 105  unità formanti colonia (UFC) a un massimo di 1013 e le miscele di ceppi utilizzate rendono impossibile stabilire quali fossero le frazioni attive8. Nonostante i limiti, tuttavia, questi primi studi hanno avuto un esito positivo in rapporto all'efficacia dei probiotici nell'attenuare i sintomi della SII, e hanno il merito di aver stimolato ulteriori indagini.

I probiotici sono attualmente classificati come integratori alimentari, non come farmaci o biologici, in quanto non è previsto l'obbligo di dimostrarne l'efficacia37. I prodotti con probiotici normalmente in commercio contengono, in genere, >106 UFC di organismi vivi, ma la dose di probiotici per uno specifico disturbo clinico non è stata ancora fissata con certezza37. I probiotici vengono ampiamente utilizzati e presentano ottimi livelli di sicurezza, ma alle specie Lactobacillus sono stati attribuiti alcuni casi di sepsi37 (il temine sepsi  indica una malattia sistemica dovuta all'attivazione del sistema immunitario in seguito alla presenza di batteri o loro tossine nel sangue) diversamente dal  Bifidobacterium, che non è mai stato associato alla sepsi, probabilmente per la sua ridotta patogenicità37.

I probiotici sono disponibili sia come ceppo singolo, sia come associazione di più specie appartenenti a  ceppi diversi. Un numero limitato di trial controllati con placebo hanno cercato di quantificare l'efficacia dei probiotici nell'alleviare i sintomi  della SII38. Gli studi più promettenti sono stati condotti sul Bifidobacterium infantis 35624; anche un recente trial sul Bifidobacterium animalis DN-173 010 ha confermato i benefici dei probiotici.

Due trial randomizzati controllati con placebo su soggetti con SII hanno dimostrato che il B. infantis 35624  allevia i sintomi della sindrome dell'intestino irritabile39,40. Il primo trial, eseguito su 77 pazienti con SII (64% donne, età media 44 anni) metteva a confronto B. infantis, Lactobacillus salivarius e placebo per otto settimane39.  Ai partecipanti, che rispondevano ai criteri diagnostici  Roma II, è stato chiesto di bere ogni mattina una bevanda a base di latte con o senza 1 x 10 10 UFC di batteri vivi per ciascun probiotico. I risultati sono stati valutati in base ad un punteggio soggettivo dei sintomi  dolore addominale, gonfiore addominale e difficoltà della peristalsi, e ad un esame del sangue volto a misurare le citochine interleuchina (IL)-10 e IL-12 (il rapporto tra IL-10 e IL-12 riflette l'equilibrio tra citochine anti- e pro-infiammatorie). Dai risultati è emerso un miglioramento statisticamente significativo di tutti i sintomi della SII  (frequenza e consistenza delle feci escluse) nel gruppo del B. infantis, nonché una normalizzazione del rapporto tra IL-10 e IL-12, che non risultava, invece, influenzato né dal Lactobacillus salivarius, né dal  placebo.  Il dato è interessante e sembra suggerire una capacità di modulazione del sistema immunitario a livello intestinale da parte del  B. infantis 35624.

Il secondo trial, multicentrico e ben disegnato, è stato condotto su 362 donne con SII di qualunque sottotipo, che hanno assunto per 4 settimane una capsula di B. infantis o placebo in uno dei tre dosaggi adottati (1 x 106, 1 x 108 , 1 x 1010 UFC) 40. La misura primaria dell'outcome era rappresentata dal miglioramento del dolore e del fastidio addominale, ma le misure secondarie comprendevano una valutazione del dolore e del fastidio addominale, gonfiore e distensione, e il grado di soddisfazione rispetto alla peristalsi e alla qualità di vita. Dallo studio è risultato che il massimo sollievo del dolore e del fastidio addominale veniva dal B. infantis 35624 in dose da 1 x 108 UFC, mentre gli altri due dosaggi davano risultati simili a quelli del placebo. Il dosaggio intermedio è apparso, inoltre, il più efficace anche nell'alleviare effetti secondari e sintomi globali. Un'ulteriore analisi dei sottotipi di SII ha evidenziato un miglioramento statisticamente significativo in termini di soddisfazione nel gruppo più numeroso della SII con predominanza di diarrea rispetto a quello più piccolo della SII con predominanza di stipsi. Non sono stati registrati effetti indesiderati di rilievo. Gli autori del trial hanno riportato problemi di formulazione con il dosaggio più elevato, il che probabilmente spiega la mancanza di risposta - il fatto, cioè, che con la dose maggiore  non sia stato ottenuto un maggior sollievo dei sintomi.

Sebbene i dati forniti da questi due trial con B. infantis siano positivi e lascino ben sperare, vi sono alcuni  punti da tenere presenti. Primo: sebbene i risultati dei due studi siano statisticamente significativi, gli effetti clinici complessivi sono stati modesti. Secondo: il miglioramento dei sintomi nel primo studio è stato osservato nella prima settimana ed è scomparso nel giro di  una settimana dalla sospensione della terapia, mentre nel secondo trial gli effetti del probiotico sono risultati superiori a quelli del placebo al termine delle 4 settimane di trattamento, ma si sono mantenuti per altre due settimane.39,40 Rimane da chiarire la durata ideale del periodo di assunzione dei probiotici, visto che i sintomi tendono a ripresentarsi nel momento in cui l'assunzione cessa. 

Un grosso trial multicentrico in doppio cieco e controllato con placebo su 274 adulti (di entrambi i sessi) con SII con predominanza di stipsi (secondo i criteri Roma II) ha esaminato il latte fermentato arricchito con B. animalis DN-173 010 e ne ha rilevato i  benefici sulla qualità di vita correlata alla salute (HRQoL, Health Related Quality of Life) e sui sintomi della SII rispetto allo yogurt termotrattato usato come controllo41. I partecipanti allo studio sono stati randomizzati a ricevere il prodotto in esame,  contenente B. animalis DN-173 010 (1,25 x 1010 UFC a vasetto), due volte al giorno, a colazione e a cena, unitamente a colture starter per yogurt (Streptococcus thermophilus e Lactobacillus bulgaricus) o, in alternativa, il controllo per un periodo di 6 settimane. Il punteggio HRQoL relativo al senso di disagio è migliorato in entrambi i gruppi a 3 e 6 settimane, ma è risultato statisticamente più significativo nel gruppo di prova (65,2%) rispetto a quello di controllo (47,7%)41. È stato registrato, inoltre, un beneficio sul gonfiore addominale e sulla frequenza di evacuazione delle feci nei pazienti con meno di tre evacuazioni a settimana. Ulteriori studi sono, tuttavia. necessari per confermare questi risultati che, tra l’altro, sono ben illustrativi della problematica legata all’elevato tasso di risposta nei soggetti di controllo trattati con placebo.

I probiotici multispecie contengono ceppi di specie diverse appartenenti a uno o più generi. È stata avanzata l'ipotesi che l'effetto delle combinazioni di probiotici multispecie sui sintomi della SII sia maggiormente diversificato rispetto a quello del ceppo singolo, ma manca sufficiente evidenza al riguardo. Nell'ambito di uno studio a 8 settimane randomizzato, 25 soggetti con SII con predominanza di diarrea hanno ricevuto due volte al giorno VSL#3 (otto microrganismi), una polvere contenente  450 miliardi di batteri liofilizzati, oppure un placebo42. Ad eccezione del gonfiore addominale, VSL#3 non ha avuto effetto sui sintomi e non ha modificato i ritmi di transito intestinale.

Risultati favorevoli in rapporto alla sintomatologia della SII sono stati registrati anche in uno studio randomizzato a doppio cieco e controllato con placebo della durata di 6 mesi,  che utilizzava una diversa combinazione di probiotici  (Lactobacillus rhamnosus GG, L. rhamnosus LC705, Bifidobacterium breve Bb99 e Propionibacterium freudenreichii ssp shermanii JS) 43. Lo studio arruolava 103 pazienti con tutti i tipi di SII, a ciascuno dei quali è stata somministrata una capsula di probiotico o una di placebo una volta al giorno. I risultati sono stati valutati sulla base dei diari in cui era stato chiesto ai pazienti di annotare i sintomi e attività gastrointestinali, oltre che in base alle risposte fornite dai pazienti stessi a un questionario sull'alimentazione e sulla qualità di vita in rapporto alla salute. Il mix probiotico è risultato efficace nel ridurre il complesso dei sintomi addominali della SII, ma non nell'alleviare la maggior parte dei sintomi addominali presi singolarmente (dolore addominale, distensione, flatulenza), né nel migliorare la peristalsi o la qualità della vita. Attraverso un sottogruppo di 55 pazienti si è tentato di determinare il meccanismo d'azione del medesimo probiotico multispecie; la conclusione dei ricercatori è stata che la riduzione dei sintomi della SII è da attribuirsi non tanto ai gruppi microbici quanto ad altri fattori, rimasti tuttavia ignoti44.

Nel frattempo, cresce sempre più l'evidenza secondo cui l'infiammazione della mucosa dell'intestino tenue o del colon contribuirebbe ad esacerbare i sintomi della SII, contro i quali potrebbero essere utili gli antibiotici (come, ad esempio, neomicina e rifaximina) 7. Un piccolo numero di trial clinici sembra indicare, inoltre, un ruolo della riduzione della contaminazione batterica intestinale nell'alleviare i sintomi della SII7.

La rifaximina è l'antibiotico più studiato, da questo punto di vista, per via del suo ampio spettro dell'assorbimento trascurabile e degli effetti collaterali minimi7,45. Nell'ambito di uno studio randomizzato  e controllato con placebo su 87 soggetti con SII (secondo i criteri Roma I), randomizzati tra 400 mg di rifaximina e placebo 3 volte al giorno per 10 giorni, la rifaximina ha determinato un miglioramento statisticamente maggiore dei sintomi globali della SII rispetto al placebo, miglioramento che si è mantenuto costante per tutto l'arco delle 10 settimane di follow-up successive alla sospensione della terapia45.

Prima di prendere in considerazione la rifaximina per la terapia della SII restano ancora da chiarire, tuttavia, alcuni punti. I risultati ottenuti sino ad ora indicano un miglioramento dei sintomi nel loro complesso, ma è necessario uno studio più ampio che valuti gli effetti del trattamento su sintomi specifici, quali la stipsi. Il periodo post-terapia, inoltre, era troppo breve per ricavarne dati attendibili sui tassi di ricorrenza. Poiché la rifaximina è approvata solo per il trattamento della diarrea del viaggiatore nella dose da 200 mg, da assumersi due volte al giorno per un massimo di tre giorni7,45, dose e durata del trattamento per la SII sono ancora tutti da stabilire. Ne deriva che gli antibiotici come la rifaximina non dovrebbero essere adottati come terapia d'elezione nei pazienti con SII.

 

IL RUOLO DEL FARMACISTA

Molti soggetti con sintomi attribuibili alla SII chiedono consiglio al farmacista. Sebbene non sia sempre possibile determinare la causa della diarrea o della stipsi nel contesto clinico, la presenza di dolore e fastidio addominale che trovano sollievo con l'evacuazione delle feci e che si accompagnano ad un'alterazione nella  consistenza delle feci o nella frequenza della loro evacuazione dovrebbe indurre a ipotizzare l'eventualità della SII. Un'adeguata valutazione del paziente aiuterà a stabilire se il soggetto sia idoneo all'autoterapia, o se sia più opportuno che si rivolga a un medico. In caso di dubbio, e sempre nel caso di sintomi all’esordio clinico, conviene indirizzare il paziente al medico. Nel caso il farmacista ritenga che l'autoterapia è la strada giusta, comincerà col consigliare un farmaco da banco o un probiotico (di provata efficacia) per il trattamento di un sintomo specifico (per esempio, diarrea o stipsi). Il paziente che opta per l'autoterapia andrebbe sempre istruito in merito alle modalità di assunzione dei farmaci da banco o dei probiotici e informato sul come e quando rivolgersi al medico. Al soggetto con SII, in generale, va fatta presente l'importanza di aderire al regime terapeutico prescelto, sia esso farmacologico o a base di probiotici. Counseling e rassicurazione riguardo alla SII e alle possibilità per tenerla sotto controllo possono contribuire, infine, a migliorare la qualità di vita del paziente. 

 

 

Conclusioni

 

La SII è un diffuso disturbo gastrointestinale caratterizzato da dolore e fastidio addominale cui si accompagnano un'alterazione nella consistenza delle feci e/o nella frequenza di evacuazione. La farmacoterapia tradizionale mira ad alleviare il singolo sintomo e manca spesso d'efficacia.  I nuovi agenti quali alosetron e tegaserod puntano, invece, al meccanismo scatenante sottostante e alleviano i sintomi globali, ma solo durante il periodo d'assunzione. Il lubiprostone a dosaggio inferiore potrebbe rappresentare, nel frattempo, un'alternativa terapeutica per i  soggetti con SII con predominanza di stipsi. Sfortunatamente nessuna di queste nuove opzioni terapeutiche si trova attualmente in commercio in Italia e sono disponibili in USA con restrizioni.

Cresce l'evidenza, intanto, a favore dell'efficacia di determinati probiotici, purché assunti in quantità adeguata, nel migliorare o mantenere lo stato di salute. I dati (per ora limitati) ricavati da diversi studi clinici sul B. infantis 35624 e sul B. animalis DN-173 010 suggeriscono che tali microrganismi siano efficaci nell'alleviare i sintomi della SII e possano svolgere un importante ruolo coadiuvante nel trattamento del paziente con SII. Prima che specifici probiotici e antibiotici diventino parte integrante della terapia anti-SII, tuttavia, è necessario che la loro efficacia trovi conferma in ulteriori trial clinici, adeguatamente controllati e ben disegnati.

 

 

 

 

 

 

 

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QUESTIONARIO ECM

 

 

1. Si stima che la prevalenza della SII nei paesi del mondo occidentale, secondo la maggior parte degli studi, sia pari al:

A. 1%

B. 3%

C. 10%

D. 25%

  

2. L'eziologia della SII è multifattoriale e comprende tutti i fattori sotto elencati, tranne uno. Quale?

A. infezioni acute del tratto gastrointestinale

B. farmaci che provocano stipsi o a diarrea

C. alterazione della flora batterica intestinale

D. ipersensibilità viscerale

 

3. Quale dei seguenti neurotrasmettitori è principalmente localizzato nel tratto gastrointestinale e svolge un ruolo di primo piano nella modulazione della motilità gastrointestinale nei soggetti con SII?

A. dopamina

B. adrenalina

C. noradrenalina

D. serotonina

 

4. Quelli sotto elencati sono tutti segni o sintomi della SII, tranne uno. Quale?

A. sanguinamento del tratto gastrointestinale inferiore

B. dolore e fastidio addominale

C. alterazione della frequenza d'evacuazione delle feci

D. alterazione della consistenza delle feci

 

5. Quelle sotto elencate sono tutte misure non farmacologiche da cui il soggetto con SII può trarre beneficio, tranne una. Quale?

A. rilassamento e riduzione dello stress 

B. counseling, rassicurazione e educazione del paziente

C. ipnosi 

D. astensione dal consumo di alimenti contenenti vitamina D

 

6. Quale delle seguenti affermazioni riguardo agli antispastici, quali dicicloverina o scopolamina, usati per il trattamento dei sintomi della SII NON risponde a verità?

A. si usano contro diarrea e dolore addominale

B. si usano contro fastidio e dolore addominale

C. presentano effetti collaterali anticolinergici dose-dipendenti

D. la loro efficacia non è supportata da sufficiente evidenza

 

 

7. Qual il momento ideale in cui un soggetto con diarrea postprandiale da SII dovrebbe assumere la loperamide?

A. dopo ogni attacco di diarrea

B. prima dei pasti

C. alla mattina appena alzato e la sera prima di andare a letto

D. prima di andare a letto

 

8. I più fastidiosi tra gli effetti indesiderati associati alle fibre dietetiche assunte per aumentare la frequenza dell'evacuazione nei soggetti con SII sono:

A. dolore addominale e scarsa consistenza delle feci

B. nausea e flatulenza

C. gonfiore addominale e flatulenza

D. cefalea e scarsa consistenza delle feci

 

9. Quale delle seguenti affermazioni definisce con precisione i probiotici?

A. sono alimenti che stimolano il transito intestinale 

B. sono sostanze aggiunte al cibo per rafforzare il sistema immunitario

C. sono microrganismi viventi salutari per l'organismo

D. sono latticini che stimolano la rigenerazione delle cellule intestinali 

 

10. Quale delle seguenti affermazioni riguardo all'uso dei probiotici nei soggetti con SII risponde  a verità?

A. i probiotici apportano benefici perché correggono gli squilibri della flora batterica intestinale 

B. i benefici dei probiotici sono visibili, solitamente, nel giro di pochi giorni

C. i benefici dei probiotici perdurano per mesi anche dopo la cessazione dell‘assunzione

D. le combinazioni di probiotici multispecie sono utili nel ridurre tutti i sintomi associati alla SII