2008-02

VACCINAZIONE CONTRO IL PAPILLOMAVIRUS UMANO NELLE GIOVANI DONNE

Revisione scientifica: Giuseppe Cambiè, Virologo, Responsabile di ematologia dell’ospedale di Lodi

Autori: Dr. Ambereen Alam, MD Clinical Fellow, Divisione malattie infettive pediatriche

Università di Chicago Chicago (IL), USA; Dr. Sharmeen Younus, PharmD, Specialista in farmacia clinica, Reparto di terapia intensiva pediatrica Dipartimento di Farmacia Corner Children's Hospital dell'Università di Chicago Chicago (IL), USA; Dr. Kenneth A. Alexander, MD, PhD, Professore associato di pediatria Primario di Divisione malattie infettive pediatriche Università di Chicago

Chicago (IL), USA

 

CLAUSOLA DI ESCLUSIONE DI RESPONSABILITÀ

Ai partecipanti fa capo l'implicita responsabilità di utilizzare le informazioni di nuova acquisizione al fine di migliorare la salute del paziente e promuovere la propria crescita professionale. Le informazioni fornite nell'ambito della presente attività didattica non si configurano come linee-guida per il management del paziente. Qualsivoglia procedura, farmaco,  iter diagnostico o protocollo terapeutico discussi o proposti nell'ambito della presente attività dovranno essere utilizzati dal medico solo previa valutazione delle condizioni del paziente, nonché delle possibili controindicazioni e dei potenziali rischi; il medico avrà altresì cura di valutare attentamente tutte le informazioni applicabili fornite dal produttore ed effettuare opportuni raffronti con le raccomandazioni di altre autorità competenti.  

SCOPO DELL'ATTIVITÀ

Accrescere e migliorare la comprensione dell'epidemiologia e della fisiopatologia delle infezioni da Human Papillomavirus (HPV) e fornire linee-guida per l'identificazione e la vaccinazione dei soggetti a rischio di complicazioni da HPV. 

 

 

OBIETTIVI:   

Al termine di questa monografia di aggiornamento il farmacista dovrebbe essere in grado di:

 

• descrivere epidemiologia e fisiopatologia delle infezioni da Papillomavirus umano (HPV)
• delineare le problematiche inerenti alle infezioni da HPV e alla loro diagnosi
• indicare il livello d'evidenza relativo all'efficacia dei vaccini bivalenti e quadrivalenti
• illustrare l'incidenza degli eventi avversi connessi alla vaccinazione anti-HPV
• riconoscere la necessità di sottoporre regolarmente a Pap test le donne vaccinate
• illustrare le modalità di prevenzione delle complicanze associate all'infezione da HPV, includendo educazione del paziente, consulenza, vaccinazione e misure alternative.

 

I Papillomavirus umani (HPV, Human Papillomavirus) sono piccoli virus  a doppio filamento di DNA che aggrediscono gli strati epiteliali della cute e delle mucose. Quando non è asintomatica, come spesso accade, l'infezione da Papillomavirus si manifesta con verruche cutanee e anogenitali, papillomatosi respiratoria ricorrente (RRP, Recurrent Respiratory Papillomatosis), displasie anogenitali e carcinomi anogenitali. Per quanto l'infezione da HPV sia molto diffusa, solo una piccola percentuale di infezioni anogenitali evolve in tumore o displasia epiteliale di grado elevato, mentre le infezioni cutanee hanno tutte decorso benigno.

Contro le infezioni da HPV delle mucose  sono stati messi a punto due vaccini. Nel settembre 2006 la Commissione Europea ha rilasciato l’autorizzazione per l’immissione in commercio, valida in tutta l’Unione europea, del vaccino quadrivalente (Gardasil) mirato ai tipi 6, 11, 16 e 18 e nel settembre 2007 l’autorizzazione all’immissione in commercio per il vaccino bivalente contro i tipi 16 e 18 (Cervarix).^1,2 L’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) il 28 febbraio 2007 ha autorizzato la commercializzazione del Gardasil e il 29 ottobre 2007 quella del Cervarix.  

I vaccini contro l'HPV, unitamente alla citologia cervicovaginale, costituiscono il perno della prevenzione dei carcinomi cervicali, vaginali e vulvari. Nel presente articolo vengono passate in rassegna epidemiologia, patogenesi e manifestazioni cliniche delle infezioni da HPV, e viene discusso il ruolo dei vaccini e dello screening citologico cervicale in rapporto alla prevenzione dei condilomi genitali e dei carcinomi cervicali.      

 

METTERE TABELLA 4

 

EPIDEMIOLOGIA E PATOGENESI DELLE INFEZIONI DA HPV

Keywords: Infezione da HPV incidenza, infezione da HPV fattori di rischio.

Key Point: L'80% delle donne tra i 20 e i 79 anni, almeno una volta nella vita, ha contratto un'infezione genitale da HPV e la metà degli adolescenti e dei giovani sessualmente attivi contraggono un'infezione da HPV entro cinque anni dal primo rapporto sessuale.

 

Quelle provocate dall'HPV sono le infezioni genitali a trasmissione sessuale più diffuse in assoluto nel mondo. L'80% delle donne tra i 20 e i 79 anni, almeno una volta nella vita, ha contratto un'infezione genitale da HPV.³ L'incidenza delle infezioni genitali da HPV e delle patologie cliniche ad esse associate è maggiore tra i soggetti di entrambi i sessi che hanno iniziato da poco ad avere un’attività sessuale; all'incirca la metà degli adolescenti e dei giovani sessualmente attivi contraggono un'infezione da HPV entro cinque anni dal primo rapporto sessuale.⁴ Le stime indicano che il 75% circa dei nuovi casi d'infezione riguarda soggetti di età compresa tra i 15 e i 24 anni.⁵

Uno studio condotto in una serie di centri di pianificazione familiare di San Francisco e dintorni ha evidenziato come il 55% circa delle donne di età compresa fra i 13 e i 21 anni che erano inizialmente HPV-negative avesse contratto l'infezione nel giro di 36 mesi dall'arruolamento nello studio.⁶ Da un altro studio condotto sulla popolazione studentesca dei college, a 24 mesi dall'inizio dell'attività sessuale, il 36% delle ragazze risultava infetto e, a 48 mesi, nello stesso gruppo la percentuale di infezioni da HPV era salita al 54%.⁷ Uno terzo studio ha registrato un 44% di incidenza cumulativa di infezioni da HPV a 36 mesi nelle donne che erano inizialmente risultate negative al virus.⁸

Il rischio di contrarre l'HPV cresce in misura considerevole con ogni nuovo partner sessuale. Il fumo, un numero elevato di partner e di rapporti sessuali, i rapporti sessuali con partner maschili promiscui e con partner conosciuti da meno di 8 mesi sono elementi predisponenti all'infezione da HPV⁹ mentre per l’uso di contraccettivi orali i dati sono contrastanti ^6,10. Tra gli ulteriori fattori di rischio figurano l’inizio precoce dell’attività sessuale e una storia di infezione da herpes simplex genitale.^10,11 Fortunatamente, sebbene la maggior parte delle donne sessualmente attive contragga il virus nel corso della propria vita, nella stragrande maggioranza dei casi  l'infezione si risolve spontaneamente.

 

 

L'HPV come causa di carcinoma della cervice uterina

 

Keywords: Carcinoma della cervice uterina incidenza, carcinoma della cervice uterina eziologia, carcinoma della cervice uterina mortalità.

Key Point: Il DNA del Papillomavirus umano è risultato presente nel  99,7% dei casi di carcinoma della cervice uterina, la seconda causa di morte per tumore nella popolazione femminile mondiale.

 

Nell'ambito di vari studi molecolari, il DNA del Papillomavirus umano è risultato presente nel  99,7% dei casi di carcinoma della cervice uterina,¹² la seconda causa di morte per tumore nella popolazione femminile mondiale.¹³ A livello globale, l'HPV 16 è responsabile per il 50-60% dei carcinomi cervicali e l'HPV 18 per un ulteriore 10-15%.^14,15 All'insieme dei successivi cinque tipi più prevalenti (31, 33, 45, 52 e 58) viene attribuito un altro 18% di casi di tumore.¹⁶ I tipi 6 e 11,  classificati a basso rischio, non sono oncogeni e provocano condilomi anogenitali esterni, displasie cervicali di basso grado ed RRP.^17,18

In Italia, i dati dei registri nazionali tumori relativi agli anni 1998-2002 mostrano che ogni anno sono stati diagnosticati circa 3.500 nuovi casi di carcinoma della cervice con una mortalità di 1000 casi all’anno (pari a una stima di incidenza annuale di 10 casi ogni 100.000 donne). Nel corso della vita, il rischio di avere una diagnosi di tumore della cervice è del 6,2 per mille (1 caso ogni 163 donne), mentre il rischio di morire è di 0,8 per mille. Sia l’incidenza che la mortalità mostrano una riduzione nel corso del tempo.⁷⁵

L'associazione tra HPV e carcinoma della cervice uterina è unica ed esclusiva; per nessun'altra tipologia di tumore umano la causa è stata identificata con tanta chiarezza e incontrovertibilità. Ciononostante, l'infezione da HPV da sola non basta a provocare carcinoma cervicale; l'organismo ospite e tutta una serie di co-fattori ambientali e virologici incidono sulla probabilità che l'infezione da Papillomavirus evolva in tumore cervicale. Tra i fattori che possono favorire tale evoluzione figurano giovane età, immunosoppressione, fumo e concomitante infezione genitale da herpes simplex o  Chlamydia trachomatis.^19,20      

 

Il Papillomavirus infetta cute e mucose

 

L'HPV penetra nell'organismo attraverso le soluzioni di continuo della cute e mucose accede ai cheratinociti basali della cute e delle mucose, dove induce proliferazione cellulare e accelera la crescita epiteliale. A livello clinico ciò comporta la disgregazione della normale architettura epiteliale e la comparsa di lesioni verrucose o ipercheratotiche.²¹

I Papillomavirus vengono classificati in base al tessuto che infettano. Gli HPV cutanei colpiscono la cute ma non la mucosa genitale o respiratoria, mentre quelli mucosali infettano la mucosa genitale e respiratoria e la circostante cute ormonosensibile, ma non la pelle delle estremità. Le infezioni genitali da HPV non sono attribuibili ad autoinoculazione genitale attraverso un'infezione cutanea quale, per esempio, la verruca su un dito.

 

 

Papillomavirus cutanei

 

Keywords: HPV cutanei, HPV 1-4, verruche palmari, verruche plantari, verruche piane.

Key Point: Gli HPV cutanei infettano solo la cute, non le mucose. I nuovi  vaccini anti-HPV non forniscono alcuna copertura nei confronti delle verruche cutanee.

 

I tipi di HPV che provocano infezioni cutanee sono essenzialmente quelli compresi tra 1 e 4. Gli HPV cutanei hanno carattere invariabilmente benigno e colpiscono in massima parte bambini e giovani adulti.²² Le manifestazioni cutanee dell'infezione da HPV vanno dalla totale assenza di sintomi alle comuni verruche palmari, plantari e piane. Gli HPV cutanei infettano solo la cute, non le mucose. Il virus penetra nell'organismo attraverso una soluzione di continuo della cute e accede ai cheratinociti basali; la trasmissione dell'agente virale è favorita dagli ambienti in cui la cute rimane a lungo umida o bagnata, quali piscine e spogliatoi di impianti sportivi. Le verruche possono permanere da settimane ad anni; in ben 2/3 dei casi si osserva una remissione spontanea nel giro di due anni, ma le recidive sono un fenomeno quanto mai frequente.²³ I nuovi  vaccini anti-HPV non forniscono alcuna copertura nei confronti delle verruche cutanee.

 

Classificazione in base al rischio tumorale 

Keywords: HPV mucosali, HPV a basso rischio, HPV ad alto rischio.

 

I Papillomavirus mucosali si dividono in tipi ad alto rischio e tipi a basso rischio, a seconda dell'associazione con le neoformazioni anogenitali a carattere maligno. Le patologie cliniche associate ai Papillomavirus a basso rischio evolvono solo raramente in displasia di grado elevato o carcinoma; i tipi ad alto rischio, viceversa, sono responsabili di lesioni di grado elevato (preneoplastiche) e risultano presenti nel 99,7% dei carcinomi della cervice uterina.¹²

La categoria ad alto rischio comprende gli HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 69, 73 e 82. Le manifestazioni  di questi tipi virali vanno dalla totale assenza di sintomi ai condilomi acuminati o  verruche genitali, alle displasie genitali di grado basso o elevato, ai  carcinomi della cervice uterina, vulvare, vaginale e anale. Nella categoria a basso rischio sono compresi i tipi 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72 e 81, che provocano infezione asintomatica, condilomi (verruche anogenitali), lesioni genitali di basso grado ed RRP.¹²

 

STORIA NATURALE DELLE INFEZIONI DA HPV

Acquisizione delle infezioni da HPV

Key words: Infezione da HPV prevalenza, infezione da HPV trasmissione.

 

Un'altissima percentuale di donne sessualmente attive è destinata a contrarre, nel corso della propria vita, un'infezione genitale da Papillomavirus che tuttavia, nella stragrande maggioranza dei casi, si risolve spontaneamente. La massima prevalenza di HPV si registra tra le giovani donne  che hanno iniziato da poco ad avere rapporti sessuali e diminuisce gradualmente con l'età. Il fenomeno per cui la prevalenza di infezioni da HPV raggiunge il picco tra i soggetti in giovane età per poi decrescere rapidamente dimostra che, col tempo, l'organismo sviluppa immunità nei confronti del virus; la minore incidenza delle infezioni nei soggetti in età più avanzata è legata, tuttavia, anche ai mutamenti nell'attività sessuale che si accompagnano al progredire dell'età.

Il contagio con Papillomavirus avviene tramite contatto genitale, diretto o indiretto, con un individuo infetto. Poiché il virus si trasmette molto facilmente, non è necessario un rapporto sessuale completo;²⁴ sebbene questa sia ritenuta la modalità di contagio più frequente, è sufficiente anche un contatto indiretto con i genitali come avviene, per esempio, nelle pratiche di sesso orale o nella masturbazione, qualora le dita siano venute precedentemente a contatto con secrezioni  genitali. La trasmissione può aver luogo anche a livello anogenitale - in corrispondenza dell'introitus vaginale, per esempio - e da lì propagarsi tramite autoinoculazione ad altri siti.²⁵

 

Infezioni persistenti da HPV                   

Sebbene la maggior parte delle infezioni da HPV siano passeggere e asintomatiche, si registrano casi di persistenza, fattore di rischio dominante per il carcinoma cervicale.²⁶ Nonostante il 70% delle nuove infezioni da Papillomavirus si risolva nel giro di un anno e il 91% entro due anni, i tipi di HPV ad alto rischio presentano una persistenza maggiore rispetto alle tipologie a basso rischio.   L'infezione da HPV può essere asintomatica.^27,28 I soggetti nei quali il virus è entrato in fase di bassa replicazione  possono non essere più contagiosi, ma sono comunque esposti ad un rischio maggiore di malignità; i soggetti in cui l'infezione si risolve prima di dare origine a lesioni precancerose sono considerati non a rischio di carcinoma cervicale HPV-correlato, a meno che vengano contagiati da un diverso tipo di HPV.

 

Il Papillomavirus come causa di carcinoma epiteliale maligno e non            

Sebbene il carcinoma della cervice uterina sia la prima malignità connessa all'HPV, il virus può provocare anche tumori a carico dell'ano, della vulva, della vagina, oltre che della testa e del collo dell’utero e del pene. Gli HPV mucosali a basso rischio, specie del tipo 6 e 11, sono associati alla comparsa di condilomi, displasia cervicale di basso grado ed RRP.

 

PATOLOGIE MALIGNE ASSOCIATE AL PAPILLOMAVIRUS

Displasia cervicale

Keywords: Displasia cervicale, neoplasia cervicale intraepiteliale, CIN 1, CIN 2, CIN 3.

 

Per displasia cervicale si intende la crescita disordinata dell'epitelio cervicale conseguente all'infezione da HPV; la patologia viene classificata in base alla presenza e all'anomalia architettonica delle cellule nell'epitelio cervicale e nella zona di transizione. La displasia cervicale  di basso grado, definita come neoplasia cervicale intraepiteliale di grado 1 (CIN 1), (Cervical Intraepithelial Neoplasia) è un reperto comune nelle infezioni da HPV che poi si risolvono spontaneamente; la displasia moderata (CIN 2) e quella di grado elevato (CIN 3) sono associate ad un livello crescente di atipia cellulare e  disordine strutturale, caratteristiche del carcinoma cervicale.

 

I diversi gradi di CIN indicano il coinvolgimento dell’epitelio da parte delle cellelule atipiche: le anomalie citologiche nella CIN1 interessano il terzo inferiore dell'epitelio pavimentoso cervicale; nella CIN2 ne interessano i due terzi, mentre nella CIN3 sono coinvolti tutti gli strati epiteliali ma non la membrana basale.

 

Carcinoma della cervice uterina

L'infezione persistente da HPVrappresenta il principale fattore di rischio per il carcinoma della cervice.²⁶ All'incirca il 75%   dei casi di carcinoma della cervice uterina registrati negli USA sono del tipo a cellule squamose; per il restante 25% si tratta di adenocarcinomi. Gli HPV 16 e 18 sono responsabili, all'incirca, del 68% dei carcinomi cervicali a cellule squamose e dell'83% degli adenocarcinomi della cervice.²⁹

 

Carcinoma vaginale

Keywords: Carcinoma vaginale incidenza

Key Point: Data l'elevata diffusione del carcinoma della cervice uterina, sorprende la scarsa frequenza dei carcinomi vaginali

 

Dagli studi che utilizzano il metodo della reazione a catena della polimerasi (PCR, Polymerase Chain Reaction) risulta una prevalenza   di HPV nel carcinoma vaginale pari al 60-65%.³⁰ In linea di principio, la storia naturale dell'HPV e del carcinoma vaginale è analoga a quella della carcinogenesi cervicale; la principale differenza  risiede nel rischio di progressione dell'infezione.³¹ Data l'elevata diffusione di quest'ultima, sorprende la scarsa frequenza dei carcinomi vaginali.

 

 

 

Carcinoma vulvare

Solo una piccola percentuale di carcinomi vulvari (quelli di tipo basaloide e verrucoso, che tendono ad associarsi alla neoplasia vulvare intraepiteliale) è causata dall'infezione da HPV. I carcinomi vulvari HPV-correlati colpiscono le giovani donne con maggior frequenza rispetto a quelli con tipica istologia cheratinizzante a cellule squamose connessa  a infiammazione cronica. La prevalenza dell'HPV nei carcinomi basaloidi e verrucosi è attestata tra il 75 e il 100%, mentre solo il 2-23% dei carcinomi cheratinizzanti si accompagna a HPV.³²

 

Carcinoma anale

Key words: carcinoma anale incidenza, carcinoma anale fattori di rischio, carcinoma anale e infezione da HIV

 

Al pari della cervice, anche l'ano è caratterizzato da una zona cosiddetta di trasformazione, suscettibile all'infezione da HPV e ad alto rischio di degenerazione neoplastica. Gli studi indicano  che tra il 46 e il 94% dei carcinomi anali presentano DNA di Papillomavirus.³³ L'incidenza del carcinoma anale tra gli uomini che hanno rapporti  omosessuali, specie se HIV positivi, risulta maggiore rispetto a quella della popolazione nel suo complesso. Sino al 93% dei maschi sieropositivi per HIV risulta positivo  per HPV DNA anale.³⁴ Negli omosessuali maschi il rischio di sviluppare carcinoma anale è 17 volte più elevato.³⁵ Uno studio, in particolare, ha rilevato che gli omosessuali maschi sieropositivi corrono un rischio quasi 38 volte maggiore di sviluppare carcinoma anale rispetto alla popolazione nel suo complesso.³⁶

Alle donne sieropositive (che sono ad alto rischio d'infezione da HPV) le anomalie della citologia anale vengono diagnosticate con una frequenza 3 volte maggiore rispetto alle donne ad alto rischio ma non sieropositive.³⁷ Nei soggetti di sesso femminile esiste una forte correlazione tra carcinoma anale e cervicale, il che riflette il ruolo causale giocato dall'HPV nell'insorgere di entrambi.³⁸

 

 

Carcinoma della testa e del collo

L'evidenza epidemiologica e sperimentale degli ultimi anni sembra confermare con sempre maggior forza il ruolo eziologico del Papillomavirus in tutta una serie di carcinomi a carico della testa e del collo. L'associazione risulta particolarmente evidente nel caso dei tumori orofaringei, primi fra tutti quelli a carico delle tonsille,^40-45 e l'HPV 16 è senza eccezioni il tipo predominante. Il tasso di rilevazione del Papillomavirus nel carcinoma tonsillare è pari al 50%, uno dei più elevati in assoluto tra le  patologie maligne extragenitali nell'essere umano. I carcinomi orofaringei HPV-positivi si differenziano, a livello biologico, da quelli non associati al Papillomavirus; i primi si registrano con maggior frequenza nei soggetti che non fumano e fanno un moderato consumo di alcolici, e tendono ad avere prognosi terapeutica favorevole.^46-49

 

Carcinoma del pene

Poco si sa riguardo alla storia naturale delle infezioni da HPV a carico del pene. In base alla serologia e ai test del DNA, la prevalenza  per fascia d’età dell'infezione da HPV negli uomini appare analoga a quella che si registra nelle donne. Considerata l'elevata prevalenza dell'infezione da HPV e la bassa incidenza dei carcinomi al pene, è evidente che solo in pochi casi l'infezione evolve in neoplasia. Non tutti i carcinomi al pene, inoltre, appaiono correlati all'HPV - la prevalenza generale di quest'ultimo va, infatti, dal 15 al 71%.³⁹

 

 

PATOLOGIE NON MALIGNE ASSOCIATE AL PAPILLOMAVIRUS

Condilomi acuminati (verruche anogenitali)

 

Key words: HPV a basso rischio, HPV ad alto rischio, condilomi acuminati incidenza.

Key Point: Le terapie dei condilomi sono spesso dolorose e inefficaci: il 75% dei condilomi trattati ricompare nel giro di 6 mesi.

 

Sebbene la comparsa di condilomi sia associata ad entrambi i tipi di HPV - a basso rischio e a rischio elevato -, il 90% dei condilomi è da attribuirsi ai tipi 6 e 11, a basso rischio.⁵⁰ I soggetti colpiti presentano, di norma, una o più papule in corrispondenza del pene, della vulva, della cervice, della vagina, del perineo o della regione anale. Secondo le stime attuali, il fenomeno riguarda oltre l'1% della popolazione sessualmente attiva.⁵¹ Sebbene questi siano, di per sé, clinicamente benigni, il carico psicologico che comportano può essere elevato. Le donne con condilomi genitali visibili, in particolare, lamentano di sentirsi sessualmente meno desiderabili e, in generale, la presenza di verruche genitali provoca nei soggetti interessati sentimenti di rabbia e/o depressione. Alcuni dichiarano di provare sensi di colpa e persino disgusto per se stessi.⁵² Le terapie sono spesso dolorose e inefficaci: il 75% dei condilomi trattati ricompare nel giro di 6 mesi.⁵³ I costi associati alla cura delle verruche genitali sono quanto mai variabili; la spesa per la  loro completa eliminazione oscilla tra i 285 e 6.665 dollari (tra i 190 e i 4.500 euro).⁵⁴

 

Displasia cervicale di basso grado 

Tanto i tipi di HPV a basso rischio quanto quelli a rischio elevato possono provocare displasia di basso grado; le alterazioni cellulari classificate come displasia di basso grado equivalgono, di fatto, ai normali effetti citopatici associati all'infezione da HPV. Come già osservato in precedenza,   la displasia prodotta dai tipi di HPV a basso rischio non evolve quasi mai in displasia di grado elevato. I tipi di HPV ad alto rischio provocano, viceversa, lesioni displasiche di grado sia basso, sia elevato.

 

Papillomatosi respiratoria ricorrente

Key words: Papillomatosi respiratoria ricorrente giovanile, papillomatosi respiratoria ricorrente adulta, RRP, papillomatosi respiratoria ricorrente trasmissione.

Key Point: I bambini affetti da RRP vengono contagiati alla nascita dalla madre.

 

La papillomatosi respiratoria ricorrente (RRP, Recurrent Respiratory Papillomatosis) è una conseguenza rara ma grave dell'infezione da Papillomavirus che può colpire individui di qualunque età (i casi riportati vanno da 1 giorno a 84 anni)⁵⁵. Se ne distinguono due forme - giovanile e adulta -, definite in base all'età del soggetto nel momento in cui insorge la patologia. La forma giovanile (generalmente viene classificata come tale quella che riguarda i soggetti fino ai 18 anni d'età) è meglio caratterizzata rispetto a quella adulta.

La RRP è causata dalla proliferazione benigna della mucosa laringea indotta dal Papillomavirus  di tipo 6 o 11.⁵⁵ I papillomi recidivanti (verruche) sono generalmente localizzati nel tratto respiratorio superiore ma, a volte, si propagano sino ai polmoni. I bambini affetti da RRP vengono contagiati alla nascita dalla madre. Negli Stati Uniti vengono diagnosticati ogni anno sino a 3.000 casi di papillomatosi respiratoria ricorrente giovanile⁵⁶,a fronte di una prevalenza complessiva di 6.000 bambini colpiti, per una spesa totale pari a 110 milioni di dollari.⁵⁷ Alcuni soggetti con RRP giovanile devono essere sottoposti anche 10 volte l'anno a chirurgia di debulking, al fine di scongiurare l'ostruzione delle vie aeree, e nel 3% di loro la patologia ha esito letale.⁵⁶ In alcuni rari casi causati da tipi di Papillomavirus ad alto rischio, la RRP può degenerare in carcinoma squamoso del tratto respiratorio superiore e inferiore.

 

IDENTIFICAZIONE E DIAGNOSI DELLE INFEZIONI DA HPV

Il Pap test, noto anche come citologia cervicovaginale, rappresenta la tecnica citologica standard per la rilevazione dell'infezione da Papillomavirus. Sebbene sia normalmente utilizzato per lo screening delle lesioni cervicovaginali, il Pap test è utile anche per valutare l'atipia cellulare delle lesioni localizzate in sede orale e anale.

La sensibilità e la specificità del Pap test nei confronti dell'atipia cellulare e della neoplasia sono variabili.^58-60  Qualora l'esito dell’analisi risulti dubbio, il test del DNA dell'HPV permette spesso di indirizzare la diagnosi e la gestione clinica.⁶¹ In aggiunta alIa citologia, vengono utilizzati metodi di diagnostica molecolare al fine di identificare il sierotipo di HPV responsabile dell'infezione. 

 

MESSA A PUNTO DI VACCINI EFFICACI CONTRO IL PAPILLOMAVIRUS    

Come già riportato in apertura, i vaccini bivalente e quadrivalente contro l'HPV hanno ottenuto l’autorizzazione per l’immissione in commercio nel 2007 da parte dell’AIFA.

Valuteremo adesso la composizione e le evidenze di efficacia al momento disponibili per i due vaccini.

Composizione dei vaccini anti-HPV

I vaccini anti-HPV di ultima generazione fanno perno sulla proteina principale del capside virale, denominata L1. Tale proteina, espressa in lievito o coltura cellulare, si aggrega spontaneamente a formare una struttura similvirale, detta pseudovirus, che tuttavia non contiene materiale genetico infettivo e non costituisce, pertanto, un vaccino “vivo“.

I vaccini quadrivalenti contro il Papillomavirus non sono infettivi e sono costituiti dalle proteine principali altamente purificate del capside virale di HPV 6, 11, 16 e 18 assemblate in particelle simili al virus⁶² su un substrato di lievito (Saccharomyces cerevisiae). 

Il vaccino bivalente, anch'esso non infettivo, si compone di proteine del capside di HPV 16 e 18; in questo caso viene utilizzato come substrato il sistema di espressione del Baculovirus.⁶³

 

Efficacia dei vaccini anti-HPV

Keywords: Vaccini anti-HPV efficacia, vaccini anti-HPV immunogenicità.

 

In un'analisi combinata per singolo protocollo condotta su 4 trial, l'efficacia del vaccino quadrivalente contro la neoplasia cervicale intraepiteliale (CIN 2 e 3) e contro l'adenocarcinoma cervicale in situ da HPV 16 e 18 è risultata pari al 95%. Il vaccino quadrivalente è risultato, inoltre, efficace al 99% nel prevenire la comparsa dei condilomi tipicamente associati all'HPV di tipo 6, 11, 16 e 18.⁶² In un'analisi „intention to treat“ (tipo di analisi dei risultati in vui non vengono valutati solo coloro che hanno effettivamnete assunto il trattamento, ma tutti coloro che sono stati assegnati a quel trattamento ma ne sono poi usciti per motivi diversi) di due dei trial considerati, che arruolavano donne precedentemente esposte a Papillomavirus 16 o 18, l'efficacia del vaccino contro la patologia cervicale di grado elevato provocata dall'HPV di tipo 16 e 18 è risultata del 44%. Il vaccino quadrivalente si è mostrato in grado di ridurre del 17% la percentuale complessiva di lesioni cervicali in tutti i pazienti, a prescindere da un'eventuale precedente esposizione al virus, comprese le lesioni prodotte da tipi di HPV non inclusi nel vaccino⁶⁴

In base all'analisi per singolo protocollo, il vaccino bivalente è risultato efficace al 97% contro l’incidenza di infezione cervicale prodotta dai tipi di virus contenuti nel vaccino stesso. Dall'analisi combinata delle fasi iniziale e di follow-up, l'efficacia del vaccino bivalente contro tutte le anomalie citologiche associate all'HPV 16 e 18 è risultata pari al 100%.⁶⁵ I ricercatori hanno valutato, inoltre,  efficacia a lungo termine, immunogenicità e sicurezza del vaccino bivalente in rapporto a incidenza e persistenza dell'infezione da HPV 16 e 18, nonché agli esiti citoistologici associati, e sono giunti alla conclusione che, per un periodo di 4,5 anni, il vaccino bivalente sia estremamente  sicuro ed immunogenico, e capace di fornire un elevato grado di protezione nei confronti dell'infezione da HPV 16 e 18 e delle lesioni associate. È emersa, inoltre, evidenza di protezione crociata.⁶⁵

 

Indicazioni per la vaccinazione anti-HPV

Il vaccino quadrivalente è stato approvato per la prevenzione, nelle donne di età compresa fra i 9 e i 26 anni, delle seguenti patologie: carcinoma della cervice uterina, condilomi, adenomacarcinoma in situ, CIN di grado 1, 2 e 3; neoplasia vulvare intraepiteliale di grado 2 e 3; neoplasia vaginale intraepiteliale di grado 2 e 3, purché causate da ceppi virali contenuti nel vaccino.⁶²

Dai dati d'immunogenicità registrati nei soggetti di sesso femminile nei gruppi d'età 10-14 anni e 26-45 anni, si desume che l'efficacia del vaccino bivalente vada da 10 a 45 anni. Secondo i termini d'approvazione, in Australia il vaccino è destinato alle donne per la prevenzione del carcinoma cervicale, in quanto svolge azione protettiva nei confronti delle infezioni incidenti e persistenti, delle anomalie citologiche tra cui la comparsa di cellule squamose atipiche di significato indeterminato e delle CIN di grado 1, 2 e 3 causate dall'HPV di tipo 16 e 18.⁶³

 

Somministrazione dei vaccini anti-HPV      

Il vaccino quadrivalente contro il Papillomavirus viene inoculato tramite iniezione intramuscolare in tre dosi successive; la seconda e la terza vengono somministrate, rispettivamente, a due e sei mesi dalla prima. L'età alla quale si consiglia di sottoporre i soggetti di sesso femminile alla vaccinazione è tra gli 11 e i 12 anni, ma l'età minima è di 9. Per le ragazze di età compresa fra i 13 e i 26 anni che non sono state immunizzate in precedenza si raccomanda una vaccinazione di recupero. L'intervallo minimo tra la prima e la seconda dose di vaccino è di 4 settimane, tra la seconda e la terza di 12.⁶⁸ ll vaccino quadrivalente va agitato a fondo subito prima dell'uso, non richiede ricostituzione, né diluizione e va conservato al fresco (2-8 °C).⁶²

 

Il vaccino bivalente viene inoculato tramite iniezione intramuscolare. Secondo le norme d'approvazione australiane, anche in questo caso è prevista la somministrazione di tre dosi successive, dove la seconda e la terza vengono inoculate, rispettivamente, a 1 e 6 mesi dalla prima; l'intervallo tra prima e seconda dose può andare, tuttavia, da 1 mese a 2 mesi e mezzo.⁶³

 

Controindicazioni ed effetti indesiderati

I pazienti ipersensibili alle sostanze attive o a uno qualunque degli eccipienti contenuti nel vaccino quadri- o bivalente non dovrebbero essere sottoposti a vaccinazione. Il vaccino quadrivalente è sconsigliato nelle donne in gravidanza ed è stato inserito, al riguardo, nella categoria B. A suo carico non sono stati registrati effetti indesiderati gravi di rilievo.⁶² La percentuale di individui che hanno riportato effetti indesiderati gravi è risultata sovrapponibile in entrambi i gruppi del placebo e del vaccino quadrivalente. Tra gli effetti indesiderati di minore entità associati al vaccino bivalente e quadrivalente figurano dolore in corrispondenza del punto dell'iniezione, tumefazione, eritema e prurito; per tutti questi effetti l'intensità è risultata da lieve a moderata. Dopo l'approvazione si sono registrati casi di svenimento in seguito all'inoculazione del vaccino quadrivalente.⁶⁷ Si raccomanda, pertanto, di praticare la vaccinazione sul paziente in posizione seduta o supina, e di considerare la possibilità di eventuali risposte vasovagali successive alla vaccinazione.

 

METTERE TABELLA 3

 

LA NECESSITÀ DI SOTTOPORRE PERIODICAMENTE A PAP TEST LE DONNE VACCINATE

Key words: Pap test, citologia cervicale, infezione da HPV screening, carcinoma della cervive uterina screening.

Key Point: La vaccinazione anti-HPV non sostituisce un regolare screening cervicale, che va continuato nei tempi e con le modalità stabiliti dal medico.

 

Entrambi i vaccini bivalente e quadrivalente contro il Papillomavirus contengono antigeni per i tipi HPV 16 e 18 ma non per altri tipi oncogeni del virus e, pertanto, sono in grado di prevenire sino al 70% dei carcinomi cervicali. Essendo la protezione incompleta, la citologia cervicale rimane uno strumento imprescindibile per la tutela della salute femminile anche nelle donne immunizzate con successo nei confronti dell'HPV. La vaccinazione non sostituisce, quindi, un regolare screening cervicale, che va continuato nei tempi e con le modalità stabiliti dal medico.

L'immunizzazione non altera la storia naturale delle infezioni da HPV in corso, ma i soggetti già contagiati prima della vaccinazione da uno o più tipi di HPV presenti nel vaccino sono protetti nei confronti della patologia clinica provocata dagli altri tipi di HPV presenti nel vaccino. I vaccini bivalente e quadrivalente non scongiurano, invece, l'infezione causata da tipi di HPV in essi non contenuti, e non vanno utilizzati come terapia contro condilomi, carcinoma della cervice uterina e displasia cervicale.

 

IL PRESERVATIVO COME MEZZO DI PREVENZIONE DELL'INFEZIONE DA HPV

Il Papillomavirus contagia, di norma, zone del corpo non coperte dal preservativo. Al fine di stabilire se il preservativo rappresenti una protezione efficace nei confronti dell'infezione da HPV o dell'insorgere delle patologie ad esso associate è stata condotta una meta-analisi su 20 studi⁶⁸, la cui conclusione è stata che il preservativo non garantisce una protezione del 100% nei confronti  dell'infezione, ma fornisce una discreta copertura nei confronti delle patologie ad essa associate.⁶⁸

Dall'analisi è emerso, inoltre, che il preservativo riduce la persistenza dell'infezione da HPV e favorisce la regressione delle lesioni cervicali che ad essa si accompagnano.⁶⁹ I meccanismi per cui ciò accade non sono ancora del tutto chiari ma, a quanto pare, il preservativo riduce la quantità di virus trasmessa e, di conseguenza,  la carica virale infettiva. Al riguardo va notato che il preservativo è utile anche nel ridurre l'incidenza di altre malattie a trasmissione sessuale che possono rappresentare un co-fattore nello sviluppo di lesioni precancerose.⁶⁹

 

IL RUOLO DEL FARMACISTA NELLA PREVENZIONE DELLE COMPLICANZE HPV-ASSOCIATE

Keywords: Programma di vaccinazione, vaccinazione anti-HPV educazione del paziente, vaccinazione anti-HPV counseling.

Key Point: Le campagne a favore della vaccinazione anti-HPV dovrebbero puntare a sottolineare i vantaggi associati alla vaccinazione, l'efficacia del vaccino e la prevalenza delle infezioni da HPV tra gli adolescenti.

 

I vaccini sono uno degli strumenti sanitari con il miglior rapporto costi-benefici. Al fine di incontrare la più ampia accettazione possibile, i programmi di vaccinazione anti-HPV devono venire incontro ai problemi di genitori, pazienti adolescenti e operatori della sanità cui spetta la decisione riguardo alla somministrazione del vaccino. Il superamento delle barriere specificamente connesse al vaccino anti-HPV, da una parte, e alla vaccinazione degli adolescenti, dall'altra, rappresenta  una sfida all'implementazione su vasta scala di un programma di vaccinazione.

Molti sono gli ostacoli che si frappongono tra la vaccinazione contro il Papillomavirus e una sua generale accettazione: la scarsa informazione sull'HPV e sul ruolo di punta che svolge nell'insorgere del carcinoma della cervice uterina e di altre patologie anogenitali; il difficile coinvolgimento degli adolescenti nei programmi di  vaccinazione; i timori e le resistenze dei genitori riguardo ai vaccini in genere e alla vaccinazione dei minori contro le malattie a trasmissione sessuale; lo scarso o tardivo appoggio economico da parte dei governi e di altri finanziatori ai nuovi vaccini; le barriere connesse alle dinamiche dell'infezione.⁷⁰ Sono tutti ostacoli da abbattere per implementare in maniera efficace un programma di vaccinazione capillare non solo ora contro il Papillomavirus ma anche, in futuro, contro altre malattie a trasmissione sessuale.

In quanto fautore del programma di vaccinazione, il farmacista svolge un ruolo di primissimo piano nell'educare il pubblico all'importanza dell'immunizzazione in età adolescenziale. Essendo il più prontamente accessibile tra gli operatori sanitari, egli si trova a svolgere la propria attività in tutta una serie di aree potenzialmente funzionali alla prevenzione delle malattie, in cui ha l'opportunità di promuovere, educare e sensibilizzare all'importanza del vaccino anti-HPV. Tali attività sono, peraltro, in linea con il ruolo di prevenzione che fa capo alla pratica farmaceutica da oltre un secolo a questa parte. Il farmacista offre non solo formazione, ma si fa promotore in carne e ossa, per così dire, della vaccinazione – elemento essenziale per ottenere l'accettazione da parte dei genitori (ved. Tabella 1 e Tabella 2).

Un recente studio randomizzato mirato a valutare il grado di accettazione del vaccino anti-HPV ha evidenziato che fornire ai genitori fogli informativi sull'HPV e sul relativo vaccino aumenta la loro conoscenza in materia ma non necessariamente la loro accettazione del vaccino, la quale dipende, invece, dalla convinzione che la vaccinazione rappresenti un vantaggio per la salute.⁷¹ Per questo le campagne a favore della vaccinazione dovrebbero puntare a sottolineare i vantaggi associati alla vaccinazione, l'efficacia del vaccino e  l’alta prevalenza delle infezioni da HPV tra gli adolescenti.

 

METTERE TABELLA 1 E 2

 

Approfondimenti

Per un approfondimento più dettagliato inerente le domande sulle tematiche HPV, diagnosi dell’infezione da HPV e vaccinazione anti-HPV si consiglia la consultazione delle “Cento domande sull’HPV”, messe a disposizione dall’Osservatorio Nazionale Screening al sito Internet:

www.osservatorionazionalescreening.it/ons/comunicazione/hpv/intro_100_hpv.htm 

 

 

Tabella 1 -

Le domande più frequenti riguardo alla vaccinazione contro il Papillomavirus

 

1. 1.   Che diffusione hanno le infezioni da HPV?

Le infezioni genitali da HPV sono le più comuni tra le infezioni a trasmissione sessuale a livello mondiale. L'80% delle donne tra i 20 e i 79 anni, almeno una volta nella vita, ha contratto un'infezione genitale da HPV.

1. 2.   A quale età viene contratto con maggior frequenza il virus?

La massima prevalenza di infezioni da HPV si registra nelle donne sessualmente attive sino ai 25 anni. L'incidenza delle infezioni genitali da HPV e delle manifestazioni cliniche ad esse associate è maggiore nei soggetti di entrambi i sessi che hanno iniziato da poco ad avere un’attività sessuale; circa la metà degli adolescenti sessualmente attivi contrae l'infezione da Papillomavirus entro i primi 5 anni dall'inizio dei rapporti sessuali.

1. 3.   Cosa contengono i vaccini anti-HPV?

Il vaccino è costituito da particelle ricombinanti simili al virus, di struttura identica a quella del virus naturale. Il vaccino non è „vivo“ e non contiene DNA virale – e, pertanto, non può trasmettere il contagio.

1. 4.   Qual è l'età ideale per sottoporsi alla vaccinazione?           

 La vaccinazione è raccomandata sui soggetti di sesso femminile tra gli 11 e i 12 anni, ma la soglia d'età minima è fissata a 9 anni. È raccomandata, inoltre, una vaccinazione per le donne fra i 13 e i 26 anni non precedentemente immunizzate.

1. 5.   Il vaccino anti-HPV ha anche efficacia terapeutica?

No. Il vaccino svolge funzione puramente profilattica e non altera la storia naturale dell'infezione da HPV in corso. Al fine di ottenere il massimo vantaggio dalla vaccinazione, quindi, nei soggetti di sesso femminile essa deve avvenire prima che l'infezione sia stata contratta – l'ideale sarebbe prima che l'attività sessuale abbia inizio.

1. 6.   Le donne vaccinate hanno ancora bisogno di sottoposi al Pap test?

Sì. Il vaccino contiene antigeni degli HPV 16 e 18 ma non degli altri tipi di Papillomavirus oncogeni e, come tale, previene non più del 70% dei carcinomi della cervice uterina La citologia cervicale rimane, quindi, un fondamentale strumento di prevenzione anche nelle donne vaccinate con successo.

1. 7.   Il vaccino può essere somministrato alle donne che assumono contraccettivi orali?

Sì. Dagli studi clinici non risulta che l'assunzione di contraccettivi orali comprometta l'efficacia del vaccino.

1. 8.   Il vaccino anti-HPV può essere somministrato insieme ad altri vaccini?

Sì, secondo le indicazioni della scheda tecnica del prodotto

1. 9.   Perché il vaccino è stato approvato solo per la fascia d'età compresa fra i 9 e i 26 anni? 

Perché la sua sicurezza ed efficacia non sono state valutate al di sotto e al di sopra di questi limiti d'età.

1. 10.         Anche gli uomini possono essere sottoposti a vaccinazione anti-HPV?

No, il vaccino non è stato validato sui soggetti di sesso maschile; gli studi in tal senso sono ancora in corso.

1. 11.         È utile vaccinare le donne con infezione da HPV in corso, displasia cervicale o patologie maligne cervicali?

Sì, perché il vaccino le protegge comunque dagli altri tipi di virus HPV in esso contenuti.

1. 12.         La vaccinazione contro una malattia a trasmissione sessuale può essere interpretata come un implicito nullaosta ad intraprendere l'attività sessuale o a praticare sesso non sicuro? 

No. Non sono stati condotti studi espressamente mirati a stabilire in che modo la vaccinazione contro il Papillomavirus influenzi il comportamento sessuale degli adolescenti, ma gli studi sulla distribuzione dei preservativi nelle scuole e sulla contraccezione d'emergenza indicano che i programmi di questo tipo non costituiscono un incentivo alla pratica sessuale.

1. 13.         Cosa fare se un paziente non si attiene al programma di vaccinazione previsto?

Affinché il vaccino sia pienamente efficace è necessario che vengano inoculate tutte e tre le dosi previste. Se una dose, per qualche motivo, viene saltata, deve essere somministrata alla prima occasione utile, senza bisogno di ricominciare da capo.

1. 14.                                         Quanto dura la copertura data dal vaccino? Sono previste vaccinazioni di richiamo?

Non si conosce la durata dell'immunità; i dati attualmente disponibili indicano che il vaccino è efficace per almeno 5 anni e, al momento, non sono previste vaccinazioni di richiamo.

 

L'aspetto economico rappresenta un altro grosso ostacolo alla vaccinazione a tappeto degli  adolescenti. Il numero di vaccini raccomandati per bambini e adolescenti aumenta senza sosta, di pari passo con i costi delle vaccinazioni. Attualmente, ad esempio negli Stati Uniti, il programma federale di vaccinazione infantile (VFC, Vaccines for Children) copre tutti i vaccini raccomandati dall'ACIP (Advisory Committee on Immunization Practices) solo per bambini e adolescenti nell'ambito del sistema assistenziale Medicaid (riservato agli indigenti), oltre che per le famiglie sprovviste di assicurazione medica, i nativi americani, gli inuit dell'Alaska e chi, non disponendo di assicurazione sufficiente, si rivolge ad un centro sanitario convenzionato o a un centro sanitario rurale.⁷¹

L’Italia è il primo paese in Europa a vaccinare gratuitamente le giovani donne contro il Papilloma virus. In un documento pubblicato nel mese di novembre 2007 il Centro Nazionale di Epidemiologia Sorveglianza e Promozione della Salute riporta che due regioni (Basilicata e Val d’Aosta) hanno già iniziato l’offerta della vaccinazione anti-HPV alle ragazze di 12 anni, ed altre undici Regioni hanno previsto la data di avvio dell’offerta attiva: otto di queste hanno in programma di iniziarla a gennaio 2008, ed altre tre tra febbraio e giugno 2008 (vedi Tabella 3).

 

(Per Alessandra: suddividere in due colonne Regione e data)

Tabella 3 - Data di avvio prevista per l’offerta attiva della vaccinazione anti-HPV, per Regione.

 

Basilicata 2007-07

Valle d'Aosta 2007-10

Calabria 2008-01

Lazio (*) 2008-01

Liguria 2008-01

Piemonte (**) 2008-01

Puglia 2008-01

Sicilia 2008-01

Toscana (***) 2008-01

Veneto 2008-01

Sardegna 2008-02

Emilia Romagna 2008-03

Friuli V.G. (***) 2008-06

Abruzzo No

Campania No

Marche No

Molise No

Lombardia No

P.A. Trento No

 

(*) L'avvio dell'offerta vaccinale nel Lazio sarà subordinata all'inclusione di questo vaccino nei Livelli essenziali di assistenza (LEA), o all'identificazione di specifiche risorse finanziarie nazionali per questa attività.

(**) L'avvio per l'offerta attiva alle dodicenni in Piemonte è subordinato alla disponibilità di chiare indicazioni nazionali sulla copertura finanziaria e sulla tempistica per l'inserimento a bilancio.

(***) Tutte le informazioni relative sono ancora in corso di approvazione da parte delle Autorità regionali.

 

Tabella 2 - Punti da discutere con i genitori in merito alla vaccinazione anti-HPV

 

Durante la conversazione con i genitori di adolescenti e pre-adolescenti in merito alla vaccinazione contro il Papillomavirus, è opportuno che il farmacista non tralasci i seguenti punti:

 

Efficacia del vaccino. Il vaccino quadrivalente possiede un'efficacia prossima al 100% nel prevenire carcinoma della cervice uterina e condilomi causati dai serotipi di HPV contenuti nel vaccino. Considerata l'elevata diffusione dei serotipi di HPV all'interno della comunità, un'immunizzazione precoce nei confronti del virus consentirebbe di prevenire sino al 70% dei carcinomi cervicali e sino al 90% dei condilomi. Affinché il vaccino possa esprimere al meglio le proprie potenzialità, è importante immunizzare le giovani donne prima che inizino ad avere rapporti sessuali.  

 

Sicurezza del vaccino. Il vaccino anti-HPV è estremamente sicuro. Gli unici effetti indesiderati registrati, tutti di minima entità e correlati all'iniezione, sono dolore, eritema e prurito, oltre ad alcuni casi di risposta vasovagale.

 

Decisa presa di posizione a favore della vaccinazione anti-HPV. Il genitore si affida al farmacista come ad una fonte qualificata e attendibile d'informazioni. Una risoluta presa di posizione di quest'ultimo a favore della vaccinazione in età adolescenziale (ad es. contro tetano, difterite e pertosse; vaccino meningococcico coniugato; HPV) rappresenta un grosso incentivo, per i genitori, a  decidere in favore della vaccinazione.  

 

CONCLUSIONI

I nuovi vaccini anti-HPV rappresentano un'arma preziosa per la prevenzione dei carcinomi e delle displasie cervicali. Il vaccino quadrivalente garantisce copertura nei confronti dell'HPV di tipo 16 e 18 che, insieme, provocano circa il 70% dei carcinomi cervicali e delle displasie di grado elevato, nonché dei tipi 6 e 11, responsabili del 90% circa dei condilomi e di un'elevata percentuale di displasie di basso grado. Il vaccino bivalente contro il Papillomavirus svolge azione protettiva nei confronti dei tipi 16 e 18. Entrambi i vaccini, somministrati tramite iniezione intramuscolare in tre dosi successive, sono sicuri; gli unici effetti indesiderati registrati, tutti di lieve entità, sono dolore nel punto dell'iniezione, eritema e prurito. Il vaccino quadrivalente è destinato alle giovani donne di età compresa fra i 9 e i 26 anni. Poiché entrambi i vaccini quadri- e bivalente prevengono solo sino al 70% dei carcinomi cervicali e delle displasie di grado elevato, il regolare screening tramite citologia cervicovaginale rimane uno strumento essenziale per la salvaguardia della salute femminile. Il farmacista riveste un ruolo di primo piano nella prevenzione delle infezioni HPV-associate e delle relative complicanze attraverso l'educazione, la consulenza e l'informazione in merito ai vantaggi del vaccino anti-HPV. 

 

 

BIBLIOGRAFIA

 

1. FDA licenses new vaccine for prevention of cervical cancer and other diseases in females caused by human papillomavirus. June 8, 2006. Available at: http://www.fda.gov/bbs/topics/NEWS/2006/NEW01385.html. Accessed August 2, 2007.

2. GlaxoSmithKline submits biologics license application to FDA for Cervarix. March 29, 2007. Available at: http://www.gsk.com/ControllerServlet?appId=4&pageId=402&newsid=1000. Accessed August 2, 2007.

3. Centers for Disease Control and Prevention. Rockville, MD: National Prevention Information Network; 2004.

4. Frazer IH, Cox JT, Mayeaux EJ, et al. Advances in prevention of cervical cancer and other HPV related diseases. Pediatr Infect Dis J. 2006;25(suppl 2):S65-S81.

5. Weinstock H, Berman S, Cates W Jr. Sexually transmitted diseases among American youth: incidence and prevalence estimates, 2000. Perspect Sex Reprod Health. 2004;36:6-10.

6. Moscicki AB, Hills N, Shiboski S, et al. Risks for incident human papillomavirus infection and low-grade squamous intraepithelial lesion development in young females. JAMA. 2001;285:2995-3002.

7. Richardson H, Kelsall G, Tellier P, et al. The natural history of type-specific HPV infections in female university students. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2003;12:485-490.

8. Woodman CB, Collins S, Winter H, et al. Natural history of cervical human papillomavirus infection in young women: a longitudinal cohort study. Lancet . 2001;357:1831-1836.

9. Winer RL, Lee SK, Hughes JP, et al. Genital human papillomavirus infection: incidence and risk factors in a cohort of female university students. Am J Epidemiol. 2003;157:218-226.

10. Rousseau MC, Franco EL, Villa LL, et al. A cumulative case-control study of risk factor profiles for oncogenic and nononcogenic cervical HPV infections. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2000;9:469-476.

11. Moscici AB, Hills N, Shiboski S, et al. Risks for incident human papillomavirus infection and low grade squamous intraepithelial lesion development in young females. JAMA. 2001;285;2995-3002.

12. Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM, et al. HPV is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. J Pathol. 1999:89:12-19.

13. World Health Organization. State of the art of new vaccines: research & development. Initiative for vaccine research. Geneva, Switzerland: WHO; 2003:1-74.

14. Bosh FX. HPV and cervical cancer: burden and assessment of causality. J Natl Cancer Inst Monogr. 2003;31:3-13.

15. Munoz N, Bosch FX, de Sanjosé S, et al. Epidemiologic classification of HPV types associated with cervical cancer. N Engl J Med. 2003;348:518-527.

16. Smith JS, Lindsay L, Hoots B, et al. HPV type distribution in invasive cervical cancer and high-grade cervical lesions: a meta-analysis update. Int J Cancer. 2007;121:621-632.

17. Wiley DJ, Douglas J, Beutner K, et al. External genital warts; diagnosis, treatment, and prevention. Clin Infect Dis. 2002;35(suppl 2):S210-S224.

18. Abramson AL, Nouri M, Mullooly V, et al. Latent human papillomavirus is comparable in the larynx and trachea. J Med Virol. 2004;72:473-477.

19. Castellsague X. Cofactors in HPV carcinogenesis: role of parity, oral contraceptives and tobacco smoking. J Natl Cancer Inst Monogr. 2003;31:3-13.

20. American Cancer Society. Cancer facts and figures, 2005. Atlanta, GA: American Cancer Society; 2005:1-60.

21. Silverberg N. HPV infections in children. Current Opin Pediatr. 2004;16;402-409.

22. Kilkenny M, Marks R. The descriptive epidemiology of warts in the community. Australas J Dermatol. 1996;37:80-86.

23. Pyrhonen S, Johansson E. Regression of warts: an immunological study. Lancet. 1975;15:592-596.

24. Marrazzo JM, Koutsky LA, Kiviat NB, et al. Papanicolaou test screening and prevalence of genital human papillomavirus among women who have sex with women. Am J Public Health.2001;91:947-952.

25. Winer RL, Lee SK, Hughes JP, et al. Genital human papillomavirus infection: incidence and risk factors in cohort of female university students. Am J Epidemiol. 2003;157:218-226.

26. Franco EL, Harper DM.Vaccination against human papillomavirus infection: a new paradigm in cervical cancer control. Vaccine. 2005;23:2388-2394.

27. Ho GY, Bierman R, Beardsley L, et al. Natural history of cervicovaginal papillomavirus infection in young women. N Engl J Med. 1998;338:423-428.

28. Moscicki AB, Shiboski S, Broering J, et al. The natural history of human papillomavirus infection as measured by repeated DNA testing in adolescent and young women. J Pediatr.1998;132:277-284.

29. Bosch FX, de Sanjose S. Human papillomavirus and cervical cancer-burden and assessment of causality. Cancer Inst Monogr. 2003;31:3-13.

30. IARC. Monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans. Human papillomavirus, vol 64. Lyon, France: IARC; 1995.

31. Daling JR, Madeleine MM, Schwartz SM, et al. A population-based study of squamous cell vaginal cancer: HPV and co-factors. Gynecol Oncol. 2002;84:263-270.

32. Trimble CL, Hildesheim A, Brinton LA, et al. Heterogeneous etiology of squamous carcinoma of the vulva. Obstet Gynecol. 1996;87:59-64.

33. Frisch M, Fenger C, van den Brule AJ, et al. Variants of squamous cell carcinoma of the anal canal and perianal skin and their relation to HPV. Cancer Res. 1999;59:753-757.

34. Palefsky JM, Holly EA, Ralston ML, Jay N. Prevalence and risk factors for HPV infection of the anal canal in HIV positive and HIV negative homosexual men. J Infect Dis. 1998;177:361-367.

35. Koblin BA, Hessol NA, Zauber AG, et al. Increased incidence of cancer among homosexual men, New York City and San Francisco, 1978-1990. Am J Epidemiol. 1996;144:916-923.

36. Frisch M, Biggar RJ, Goedert JJ. HPV associated cancers in patients with HIV infection and acquired immunodeficiency syndrome. J Natl Cancer Inst . 2000;92:1500-1510.

37. Holly EA, Ralston ML, Darragh TM, et al. Prevalence and risk factors for anal squamous intraepithelial lesions in women. J Natl Cancer Inst. 2001;93:843-849.

38. Melbye M, Sprogel P. Aetiological parallel between anal cancer and cervical cancer. Lancet. 1991;338:657-659.

39. Rubin MA, Kleter B, Zhou M, et al. Detection and typing of HPV DNA in penile carcinoma: evidence for multiple independent pathways of penile carcinogenesis. Am J Path. 2001;159:1211-1218.

40. Klussmann JP, Gultekin E, Weissenborn SJ, et al. Expression of p16 protein identifies a distinct entity of tonsillar carcinomas associated with human papillomavirus. Am J Pathol. 2003;162:747-753.

41. Venuti A, Badaracco G, Rizzo C, et al. Presence of HPV in head and neck tumors: high prevalence in tonsillar localization. J Exp Clin Cancer Res . 2004;23:561-566.

42. Dahlstrand H, Dahlgren L, Lindquist D, et al. Presence of HPV in tonsillar cancer is a favourable prognostic factor for clinical outcome. Anticancer Res. 2004;24:1829-1835.

43. Gillison ML. HPV-associated head and neck cancer is a distinct epidemiologic, clinical and molecular entity. Semin Oncol. 2004;31:744-754.

44. El-Mofty SK, Lu DW. Prevalence of HPV type 16 DNA in squamous cell carcinoma of the palatine tonsil, and not the oral cavity, in young patients: a distinct clinicopathologic and molecular disease entity. Am J Surg Pathol . 2003;27:1463-1470.

45. Mork J, Lie AK, Glattre E, et al. HPV infection as a risk factor for squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med. 2001;344:1125-1131.

46. Tran N, Rose BR, O'Brien CJ. Role of HPV in the etiology of head and neck cancer. Head Neck. 2007;29:64-70.

47. Li W, Thomson CH, O'Brien CJ, et al. HPV positivity predicts favourable outcome for squamous carcinoma of the tonsil. Int J Cancer. 2003;106:553-558.

48. Ritchie JM, Smith EM, Summersgill KF, et al. HPV infection as a prognostic factor in carcinomas of the oral cavity and oropharynx. Int J Cancer. 2003;104:336-334.

49. Mellin H, Friesland S, Lewensohn R, et al. HPV DNA in tonsillar cancer: clinical correlates, risk of relapse, and survival. Int J Cancer. 2000;89:300-304.

50. Brown DR, Schroeder JM, Bryant JT, et al. Detection of multiple human papillomavirus types in condylomata acuminate lesions from otherwise healthy and immunosuppressed patients. J Clin Microbiol. 1999;37:3316-3322.

51. Koutsky L. Epidemiology of genital human papillomavirus infection. Am J Med. 1997;102:3-8.

52. Persson G, Dahlof LG, Krantz I. Physical and psychological effects of anogenital warts on female patients. Sex Transm Dis. 1993;20:10-13.

53. Dupin N. Genital warts. Clin Dermatol. 2004;22:481-486.

54. Alam M, Stiller M. Direct medical costs for surgical and medical treatment of condylomata acuminata. Arch Dermatol. 2001;137:337-341.

55. Herrero R. Human papillomavirus and cancer of the upper aerodigestive tract. J Natl Cancer Inst Monogr. 2003;31:47-51.

56. Armstrong LR, Preston EJ, Reichert M, et al. Incidence and prevalence of recurrent respiratory papillomatosis among children in Atlanta and Seattle. Clin Infect Dis. 2000;31:107-109.

57. Smith RJH, Cable BB. Laryngeal Disorders. Oski's Pediatrics: Principles and Practice. 4th ed. New York, NY: Lippincott Williams & Wilkins; 2006:1417.

58. Fahey MT, Irwig L, Macaskill P. Meta-analysis of Pap test accuracy. Am J Epidemiol. 1995;141:680-689.

59. Horn PI, Lowell DM, LiVolsi VA, Boyle CA. Reproductibility of the cytologic diagnosis of HPV infection. Acta Cytol. 1985;29:692-694.

60. Stoler MH, Schiffman M. Interobserver reproductibility of cervical cytologic and histologic interpretations: realistic estimates from the ASCUS-LLSIL Triage study. JAMA. 2001;2859:1500-1505.

61. Solomon D. Role of triage testing in cervical cancer screening. J Natl Cancer Inst Monogr. 2003;31:97-101.

62. Gardasil [human papillomavirus quadrivalent (types 6, 11, 16, and 18) vaccine, recombinant] prescribing information. Whitehouse Station, NJ: Merck & Co., Inc.; July 2007.

63. Cervarix (human papillomavirus vaccine types 16 and 18) product information. Rixensart, Belgium: GlaxoSmithKline; May 2007.

64. FUTURE II Study Group. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent high-grade cervical lesions. N Engl J Med. 2007;356:1915-1927.

65. Harper DM, Franco EL, Wheeler CM, et al, for the HPV Vaccine Study group. Sustained efficacy up to 4.5 years of a bivalent Li virus-like particle vaccine against HPV types 16 and 18: follow up from a randomized controlled trial. Lancet. 2006;367:1247-1255.

66. Centers for Disease Control and Prevention. Quadrivalent human papillomavirus vaccine: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR.2007;56(RR02):1-32.

67. Centers for Disease Control and Prevention. General recommendations on immunization: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR. 2006;55(RR15):1-48.

68. Manhart LE, Koutsky LA. Do condoms prevent genital HPV infection, external genital warts, or cervical neoplasia? Sex Transm Dis. 2002;29:725-735.

69. Hogewoning CJ, Bleeker MC, van den Brule AJ, et al. Condom use promotes regression of cervical intraepithelial neoplasia and clearance of human papillomavirus: a randomized clinical trial. Int J Cancer. 2003;107:811-816.

70. Dempsey AF, Davis MM. Overcoming barriers to adherence to HPV vaccination: recommendations. Am J Manag Care. 2006:12(suppl 17):S484-S491.

71. Dempsey AF, Zimet GD, Davis RL, Koutsky L. Factors that are associated with parental acceptance of human papillomavirus vaccines: a randomized intervention study of written information about HPV. Pediatrics. 2006:117;1486-1493.

72. Hogue MD. Incorporating adult immunization services into community pharmacy practice. Pharmacy Times. 2007;73(7):124-134.

73. National Center for Immunizations and Respiratory Diseases. Enrollment of public and private healthcare provider sites, April 2003. Available at: http://www.cdc.gov/vaccines/ programs/vfc/providers/faq-hcp.htm. Accessed August 22, 2007.

74. US Department of Labor, Bureau of Labor Statistics. Percent distribution of wage and salary employment and establishments in health services, 2004. Available at: http://www.bls.gov/oco/cg/cgs035.htm. Accessed August 22, 2007.       

75: AIRT working group. I tumori in Italia-Rapporto 2006. Incidenza, mortalità e stime. Epidemiologia e prevenzione 2006; (1) S: 64-65

 

 

Tabella 3. Definizioni delle categorie di rischio dei farmaci usate dalla FDA
Categoria A	Studi controllati nell'uomo non hanno dimostrato un rischio per il feto nel I trimestre (e non c'è evidenza di rischio nella seconda parte della gravidanza), e la possibilità di danno fetale sembra remota.
Categoria B	Studi riproduttivi sugli animali non hanno mostrato un rischio per il feto ma non esistono studi controllati sull'uomo oppure, studi sugli animali hanno mostrato un effetto dannoso (oltre a un decremento della fertilità) che non è stato confermato con studi controllati in donne nel I trimestre (e non c'è evidenza di danno nelle fasi avanzate della gravidanza).
Categoria C	Studi sugli animali hanno rilevato effetti dannosi sul feto (teratogenico, letale o altro) e non ci sono studi controllati in donne oppure non sono disponibili studi né sull'uomo né sull'animale. Il farmaco dovrebbe essere dato solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto.
Categoria D	C'è un evidenza di rischio fetale nell'uomo, ma i benefici dell'uso in gravidanza potrebbero essere accettabili nonostante il rischio (ad es. se il farmaco è necessario per la sopravvivenza della paziente oppure per una grave malattia per la quale farmaci più sicuri non possono essere usati o sono inefficaci).
Categoria X	Studi negli animali o nell'uomo hanno evidenziato anomalie fetali o c'è evidenza di rischio fetale basato sull'esperienza umana o entrambe le situazioni, e il rischio dell'uso del farmaco in gravidanza chiaramente supera ogni possibile beneficio.Il farmaco è controindicato in donne che sono o potrebbero diventare gravide.

 

Tratto da http://www.farmacovigilanza.org/corsi/corso_20020630.01.htm

 

Tratto dal sito www.gyneconline.it 

 

 

QUESTIONARIO ECM

 

1. 1.   Quale delle seguenti patologie non è HPV-associata?

A. Carcinoma della cervice uterina

B. Verruche plantari

C. Alcune forme tumorali della testa e del collo

D. Tumore alla prostata

 

1. 2.   Il rischio che una donna ha, nell'arco della propria vita, di contrarre un'infezione genitale da HPV è pari a:

A. 10% 

B. 20%

C. 50%

D. 80%

 

1. 3.   Dei seguenti effetti indesiderati, solo uno non è associato alla vaccinazione contro il Papillomavirus. Quale?

A. Dolore nel punto dell'iniezione

B. Annullamento degli effetti dei contraccettivi orali

C. Prurito nel punto dell'iniezione

D. Svenimento

 

 

6.Per quale fascia d'età viene attualmente offerta gratuitamente la vaccinazione anti-HPV?

A. Bambine fra i 9 e i 11 anni  

B.Ragazze  di 12 anni (mettere un intervallo, 12 anni non è una fascia d’età)

C. Ragazze e donne fra i 13 e i 26 anni

D. Donne fra i 27 e i 50 anni

 

7.Il momento dell'arco vitale in cui maggiore è la probabilità di contrarre l'infezione da HPV è:  

A. La fase perinatale

B. I 5 anni successivi all'inizio dell'attività sessuale

C. L'età compresa fra i 35 e i 45 anni

D. L'età compresa fra i 45 e i 55 anni

 

8.Per quanto riguarda efficacia a lungo termine, immunogenicità e sicurezza, i ricercatori hanno stabilito che il vaccino bivalente contro il Papillomavirus è altamente immunogenico e sicuro per un periodo di almeno:

A. 2,5 anni

B. 3,5 anni

C.  5 anni

D.6 anni

 

 

10.Dei seguenti fattori, solo uno non è associato alla probabilità che l'infezione da HPV evolva in malignità cervicale. Quale?

A. Promiscuità sessuale

B. Precocità sessuale

C. Frequenti Pap test

D. Fumo di sigaretta

 

11.Quale dei seguenti fattori rappresenta una controindicazione alla vaccinazione contro l'HPV?

A. Gravidanza

B. Rapporti sessuali con più di tre partner

C. Avere o aver avuto condilomi

D. Anomalie al Pap test

 

 

16.La somministrazione del vaccino contro l'HPV avviene, secondo le raccomandazioni, con i seguenti tempi tra una dose e l'altra:

A. 0, 6 e 12 mesi

B. 0, 2 e 6 mesi

C. 0 e 6 mesi 

D. 0, 1 e 2 mesi

 

 

19. Quale dei seguenti paesi europei è stato il primo a introdurre la vaccinazione anti-HPV gratuita per le ragazze di 12 anni di età?

A. Belgio

B. Italia

C. Germania

D. Francia

 

20.Qual‘è la via di somministrazione dei vaccini anti-HPV sia bivalente che quadrivalente?

A. sottocutanea

B. endovenosa

C. intramuscolare

D. per bocca