2007-03

Antiossidanti: evidenze scientifiche per un corretto consiglio

Revisione scientifica: Prof. Leonardo De Angelis, docente di Biologia Farmaceutica - Facoltà di Farmacia e di Biochimica analitico strumentale – Scuola Specializzazione in Biochimica Clinica - Facoltà di Medicina e Chirurgia.

Bergamotto (Citrus × bergamia) nella tavola tratta da Koehler's Medicinal-Plants 1887.

Introduzione

Lo stress ossidativo, definito come l’attacco alle strutture cellulari da parte di radicali liberi prodotti nella cellula durante il normale metabolismo, è implicato nell’insorgenza di numerose patologie e disfunzioni organiche. Il concetto che, in talune circostanze, un consumo più esteso di RDA (Recommended Daily Allowance, le dosi giornaliere consigliate per prevenire la carenza) può essere raccomandabile ha sollevato il problema della sicurezza: esiste una quantità massima di assunzione di antiossidanti che è meglio non superare? L’Accademia Nazionale di Scienze degli Stati Uniti fu la prima, negli anni ’60 e ’70, ad investigare il ruolo dei radicali liberi nella nutrizione e nella salute e a riconoscere un eventuale problema di sicurezza. L'assunto, non ancora provato al di là di ogni dubbio ma fortemente suggerito dai dati ad oggi disponibili, è che i radicali liberi - necessari per promuovere e facilitare l’ossidazione nei normali processi metabolici – se presenti in eccesso possono essere causa di invecchiamento precoce e sono responsabili delle distruzione di composti fisiologici critici. Questo processo distruttivo può essere contrastato dagli antiossidanti quali vitamina C, vitamina E, carotenoidi, coenzima Q10 e composti fenolici delle piante in genere. Su queste basi spesso si consiglia l’utilizzo di antiossidanti come rimedio per diminuire il danno ossidativo e prevenire i suoi effetti dannosi. Le aspettative di efficacia di questi prodotti, utilizzati generalmente come integratori alimentari, tuttavia non sono supportate da evidenze scientifiche certe che ne definiscano un ruolo preciso nella prevenzione dei danni prodotti dai radicali liberi e nel miglioramento dello stato generale di salute. I ricercatori si dividono tra coloro che ritengono che sia fondamentale un’integrazione vitaminica e che le RDA siano del tutto insufficienti e coloro che sostengono che non c’è nessun bisogno d’integrazione visto che le RDA sono corrette e che si possono raggiungere i livelli necessari di antiossidanti e vitamine con una dieta equilibrata ricca di vegetali, frutta e pesce.

Obiettivi

Questa monografia si propone di illustrare i meccanismi biologici alla base del danno prodotto dallo stress ossidativo, i meccanismi di riparazione e le più recenti evidenze in merito all’integrazione di antiossidanti. Al termine dell’articolo il farmacista dovrebbe essere in grado di:

discutere il meccanismo di formazione dei radicali liberi ed i meccanismi di difesa intrinseci
conoscere i potenziali benefici ed i meccanismi d’azione delle sostanze ad attività antiossidante
conoscere le fonti alimentari, i LARN (Livelli di Assunzione Raccomandati di Energia e Nutrienti per la popolazione italiana) e le RDA (Recommended Daily Allowances) degli antiossidanti alimentari
conoscere i risultati degli studi più recenti ed essere informato sulla legislazione che regola la produzione degli integratori contenenti antiossidanti.

Radicali liberi biologici

(keywords: radicali liberi biologici, metabolismo ossidativo, Reactive Oxygen Species)

I radicali liberi sono composti chimici molto instabili che si formano normalmente all’interno dell’organismo con diversi meccanismi durante gli ordinari processi biochimici di ossidazione metabolica per la produzione di energia. Il metabolismo ossidativo riguarda di norma i carboidrati, le proteine e gli acidi grassi, che vengono ossidati in anidride carbonica (CO₂) e acqua (H₂O) con produzione di energia sotto forma di ATP (adenosina 5’-trifosfato), che rappresenta la principale fonte energetica dell’organismo. La formazione dei radicali liberi può però risultare aumentata in particolari condizioni, come l’interazione con fattori esterni chimici o fisici, quali farmaci, alimenti, radiazioni, agenti inquinanti e fumo di sigaretta e può accelerare l’ossidazione dei tessuti organici inducendo danni alle strutture cellulari. I radicali sono atomi o molecole altamente reattive caratterizzate dalle presenza di un elettrone spaiato nell’orbitale elettronico più esterno, che rende il composto altamente energetico e molto reattivo. Così i radicali reagiscono velocemente con le molecole dell’ambiente circostante cercando di diminuire la propria energia libera e di raggiungere una configurazione elettronica più stabile, creando in questo modo nuovi radicali liberi ed avviando una serie di reazioni, dette a catena, che producono un elevato numero di radicali che finiscono per danneggiare irreversibilmente le strutture vitali della cellula, mediante l’ossidazione di proteine, carboidrati, lipidi di membrana e DNA cellulare. Lo stress ossidativo è associato all’insorgenza di numerose patologie, come risultato del danno biologico causato principalmente dell’eccessiva produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS, Reactive Oxygen Species) che sono quelli più pericolosi. I radicali liberi biologici posseggono uno o più elettroni spaiati nell’orbitale elettronico più esterno. I più tossici derivati dell'ossigeno sono:

anione superossido (O₂^·-), che rappresenta la specie prodotta in maggiore quantità ed ha un ruolo cruciale nel promuovere l’iniziale formazione di altre specie radicaliche;
radicale idrossilico (OH^·), tra i radicali biologici più instabili e quindi più reattivi;
ossigeno singoletto (O₂), pur non essendo propriamente un radicale libero è coinvolto nell’ossidazione di acidi grassi polinsaturi ricchi di doppi legami, tra cui il colesterolo-LDL;
radicale perossilico (ROO), coinvolto nella propagazione delle reazioni di ossidazione dei lipidi.

Sono di grande interesse altre molecole ossigenate non radicaliche, come il perossido di idrogeno (H₂O₂), che chimicamente non è un vero e proprio radicale ma ha stessa reattività e potenziale di danneggiamento dei radicali e l’acido ipocloroso (HClO) oltre a specie reattive dell’azoto (RNS, Reactive Nitrogen Species), tra cui quelle di maggior interesse sono l’ossido nitrico (NO) e il perossinitrito (ONOO^·), che in ambiente ossidante originano perossinitrile, specie fortemente ossidante che provoca la diretta ossidazione delle proteine e del DNA.

Formazione dei ROS e sistemi di protezione endogeni

(keywords: ROS, capacità ossidativa, antiossidanti, scavenger)

I ROS possono formarsi spontaneamente per reazione diretta dell'ossigeno molecolare con i cationi non chelati presenti nel circolo sanguigno, nell'interstizio cellulare o nei fluidi intracellulari, oppure enzimaticamente mediante l'azione di alcuni enzimi, come la NADPH-ossidasi, la xantina ossidasi e la D-aminoacido ossidasi. La reattività dell’ossigeno molecolare (O₂) e delle sue specie parzialmente ridotte può essere spiegata analizzando la struttura dei loro orbitali molecolari ed il valore dei potenziali di riduzione. L’ossigeno molecolare O₂ è una molecola abbastanza stabile e poiché è un debole accettore di elettroni e molte molecole organiche sono deboli elettron-donatori, nella forma molecolare non è generalmente in grado di ossidare in maniera consistente gli aminoacidi e gli acidi nucleici. L’ossidazione della specie molecolare avviene lentamente a meno, però, di una risistemazione del doppietto elettronico esterno ad opera soprattutto di reazioni di fotosensibilizzazione causate dall’eme e dalla riboflavina, che portano alla formazione dell’ossigeno singoletto, una forma altamente ossidante sebbene senza elettroni spaiati. L’O₂ è inoltre in grado di reagire facilmente con gli elettroni spaiati dei metalli di transizione e dei radicali organici formando le specie radicaliche con potenziali di riduzione molto più elevati della specie molecolare e sono quindi ossidanti molto più forti. La capacità di indurre danni a carico di componenti strutturali e funzionali cellulari è chiamata anche “capacità ossidativa” per il fatto che i radicali liberi per acquisire una certa stabilità provocano l’ossidazione dei composti con cui interagiscono. Non tutti i radicali hanno un’accezione negativa: molti hanno un ruolo fisiologico utile ed una certa quantità di funzioni ossidative è necessaria per un buono stato di salute; il nostro sistema immunitario ad esempio utilizza dei processi di ossidazione per difendersi dai microrganismi patogeni. Ci sono però alcune situazioni in cui vengono prodotti radicali liberi in eccesso, il nostro organismo non riesce a neutralizzarli e a riportarli a livelli normali risultando dannosi per l’organismo.

I ROS sono generalmente prodotti durante il normale metabolismo cellulare (vedi Figura 1), ma la loro formazione può risultare incrementata in particolari condizioni quali ad esempio l’esposizione a radiazioni ionizzanti, l’incremento della pressione dell’ossigeno o la presenza nel mezzo cellulare di agenti ossidanti. La formazione dei radicali liberi può avvenire seguendo differenti vie:

reazioni biochimiche di ossidoriduzione che coinvolgono l’ossigeno e che fanno parte del normale metabolismo cellulare;
come prodotti di reazioni infiammatorie mediate soprattutto dai fagociti;
occasionalmente in risposta all’esposizione di radiazioni ionizzanti, raggi UV, inquinamento ambientale, fumo di sigarette, eccessivo esercizio fisico ed ischemia tissutale.

Di fronte alla formazione di ROS il nostro organismo possiede un vario e complesso sistema di difesa in grado di fronteggiare e neutralizzare il danno ossidativo che i ROS producono. Il quale comprende diversi componenti:

antiossidanti primari - donatori di idrogeno o di elettroni nei confronti dei radicali liberi e atti a prevenire la formazione di nuovi ROS. Essi agiscono a livello della fase di propagazione della reazione di ossidazione per cessione di un idrogeno al radicale che si converte in una molecola

più stabile o in grado di trasformarsi rapidamente in un composto scarsamente o non più reattivo. Ne sono un esempio i tocoferoli, i flavonoidi ed alcuni aminoacidi. Questi antiossidanti sono anche noti come antiossidanti scavenger (spazzino), che bloccano la propagazione a catena delle reazioni radicaliche e rimuovono i ROS formatisi. Gli scavenger comprendono:

a) enzimi, tra cui la superossido dismutasi, la glutatione perossidasi, la glutatione reduttasi, le catalasi e i metalloenzimi;

b) piccole molecole e vitamine, tra cui il glutatione (GSH), la vitamina C, la vitamina E, la bilirubina, l’acido urico, i carotenoidi ed i flavonoidi;

c) enzimi di riparazione, riparano o rimuovono biomolecole danneggiate dai ROS. Tra questi enzimi deputati alla riparazione del DNA e la metionina sulfossido reduttasi.

antiossidanti sinergici - sono sostanze in grado di rallentare la reazione di ossidazione chelando i metalli, decomponendo gli idroperossidi in composti più stabili non radicalici, sequestrando l’ossigeno libero o assorbendo i raggi UV e talvolta esplicano un’azione sinergica nei confronti degli antiossidanti primari rigenerandoli. Ne sono un esempio l’acido ascorbico e l’acido citrico.

La tossicità del O₂^·^- dipende soprattutto dalla sua interazione con l’H₂O₂, che porta alla formazione del radicale perossido, la più reattiva e pericolosa delle specie radicaliche dell’O₂.

Figura 1 – Meccanismo di produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS)

Danni biologici su base ossidativa

(keywords: ROS, danni biologici ossidazione, carenza antiossidanti)

I ROS sono causa di danni cellulari di varia natura agendo principalmente sugli acidi grassi che formano i lipidi di membrana. La degradazione dei lipidi operata dai radicali liberi è riscontrabile tramite la presenza di prodotti terminali di lipossilazione avanzata (ALE, Advanced Lipoxidation End-products) quali il 4-idrossinonenale e la malondialdeide. Anche le proteine e gli acidi nucleici possono essere colpiti dall'azione dei radicali liberi, dando origine alla formazione di aminoacidi modificati (diidrossifenilalanina, ditirosina), o acidi nucleici con basi azotate alternative (8-ossiguanina, 5-idrossimetiluracile) con conseguenti danni cellulari. Le patologie maggiormente associate a danno ossidativo sono:

Neoplasie. Quando ad essere colpito dall’azione dei radicali liberi è il DNA cellulare in fase di duplicazione, si può generare una mutazione che può evolvere, se non riparata da parte delle DNA-polimerasi, in una neoplasia. La probabilità che la mutazione possa causare un carcinoma è ovviamente superiore quanto maggiore è la velocità di duplicazione cellulare e tutti i fattori che stimolano la replicazione cellulare, inclusi ormoni ed infezioni, aumentano il rischio di mutazioni e neoplasie.

Malattie cardiovascolari. Lo stress ossidativo è inoltre responsabile dell’aumentata sintesi di altre molecole come la proteina C reattiva che vengono comunemente utilizzate come indicatori dell’intensità della flogosi e che sembrano avere un ruolo patogenetico nello sviluppo delle lesioni aterosclerotiche. Le LDL ossidate inoltre rappresentano un ulteriore fattore di rischio per l'insorgenza e la progressione dell'aterosclerosi, così come l’ossidazione dell’apolipoproteina B-100 (ApoB-100), proteina necessaria per il riconoscimento e la rimozione dell’LDL dalle placche aterosclerotiche e la cui inefficacia contribuisce alla formazione delle placche.

Efficienza del sistema immunitario. I sistemi di difesa immunitaria, composti dai linfociti T e B, sembrerebbero diminuire con la senescenza a causa della diminuzione dei livelli delle sostanze e degli enzimi ad attività antiossidante. Alcune alterazioni dell'omeostasi immunitaria potrebbero derivare da uno squilibrio tra la produzione di radicali liberi e le difese anti-ossidanti, poiché le cellule del sistema immunitario come quelle endoteliali sono importanti target dell'azione delle LDL ossidate, le quali possono così alterare la regolazione delle loro funzioni favorendo come si è visto l’aterosclerosi e rendendo meno efficiente il sistema immunitario.

Patologie a carico dell’occhio

a) Degenerazione maculare senile: il danno ossidativo costituisce un aspetto importante nella patogenesi della malattia. L'esposizione a fattori ambientali, come la luce solare e le radiazioni UV insieme ai processi fisiologici che naturalmente producono la formazione di radicali liberi innescano numerose reazioni ossidative a livello della retina. Per quanto riguarda la retina ed il cristallino la via più comune di danno ossidativo è quella fotochimica. I raggi solari, soprattutto le radiazioni UV, raggiungono la macula, struttura che si trova al centro della retina e che controlla la capacità di discriminazione fine, danneggiando sia l'epitelio pigmentato che i fotorecettori, specialmente i coni.

b) Cataratta: anche in questa patologia, che interessa il cristallino, l’ossidazione biologica e la deplezione degli antiossidanti dovuti alla senescenza, sembrano essere strettamente correlati con l’eziologia della malattia ed il reintegro delle sostanze ad attività antiossidante sembra rappresentare una possibile strategia profilattica.

Patologie del Sistema Nervoso Centrale. Numerosi studi includono lo stress ossidativo tra i fattori implicati nell’insorgenza di patologie a carattere neurodegenerativo come il morbo di Alzheimer o la malattia di Parkinson, nella quale i radicali liberi, prodotti in larga parte anche dal metabolismo della dopamina, danneggiano la funzionalità mitocondriale delle cellule dopaminergiche del sistema nervoso. Il danno ossidativo rientra inoltre tra i meccanismi cellulari coinvolti anche nelle malattie di Menkes e di Wilson (tutte e due caratterizzate da difetti genetici nel trasporto del rame che comporta nella prima un deficit del metallo, nella seconda, invece, un accumulo tossico del rame nei tessuti), nella sclerosi laterale amiotrofica e nell’ischemia cerebrale.

Difetti congeniti e neoplasie infantili. I danni ossidativi della madre e dipendenti da una carente alimentazione di frutta e verdura e ad una scarsa quantità di antiossidanti circolanti potrebbero anche spiegare i difetti congeniti e le neoplasie infantili.

Immagine 2 - Reazione a catena dei radicali liberi

Vitamine

(keywords:vitamine idrosolubili,vitamine liposolubili, ipovitaminosi)

Le vitamine sono un insieme di sostanze normalmente presenti nell’organismo ed indispensabili in minime quantità per il regolare svolgimento delle reazioni metaboliche, nelle quali intervengono essenzialmente come coenzimi. Le vitamine sono elementi presenti in piccola quantità negli alimenti che assumiamo quotidianamente e svolgono la loro azione in proporzioni minime (milligrammi o addirittura microgrammi) venendo così definite catalizzatori biologici.

A seconda delle loro caratteristiche di solubilità, le vitamine vengono suddivise in due distinti gruppi:

Vitamine idrosolubili: comprendono la vitamina C e le vitamine del gruppo B. Queste vitamine, a causa della scarsa affinità per i lipidi ed all’elevata solubilità acquosa, vengono facilmente eliminate attraverso il sudore, l'urina e le feci e non sono accumulabili dall’organismo. E’ quindi necessario che vengano assunte quotidianamente con l’alimentazione per evitare il rischio di andare incontro ad ipovitaminosi. La vitamina B₁₂ rappresenta l’unica eccezione poiché viene immagazzinata nel fegato.
Vitamine liposolubili: includono le vitamine A, D, E e K. Esse vengono assorbite assieme ai grassi alimentari, vengono accumulate nel fegato e nel tessuto adiposo e difficilmente vengono eliminate con le urine. L’ipovitaminosi si manifesta quindi prevalentemente in seguito ad una prolungata carenza nell’assunzione di alimenti contenenti queste vitamine o in seguito ad eventi diarroici.

La carenza di vitamine è solitamente definita ipovitaminosi quando la vitamina è presente in quantità insufficienti nell’organismo a garantire un adeguato funzionamento biologico ed avitaminosi quando è totalmente assente. La carenza vitaminica ha sintomi specifici a seconda del tipo di vitamina e del grado di carenza e può causare diversi disturbi o importanti malattie. Una dieta varia ed equilibrata è la migliore garanzia per assicurare all’organismo un adeguato apporto vitaminico ed evitare il rischio di una grave ipovitaminosi, anche se alcuni fattori possono ridurne l'assunzione o richiederne dosi più elevate. Tra questi fattori vi sono:

un’insufficiente assunzione di vitamine mediante gli alimenti o la cottura dei cibi,
un aumentato fabbisogno come avviene ad esempio in gravidanza, durante l'allattamento, lo sviluppo e la vecchiaia,
presenza di alterazioni intestinali che impediscono un corretto assorbimento vitaminico, come nel caso di alcune patologie o di alcolismo cronico.

Solitamente il reintegro di vitamine mediante la dieta o la somministrazione di integratori specifici, è sufficiente ad eliminare i sintomi dell’ipovitaminosi.

Raramente si può manifestare anche la condizione contraria di ipervitaminosi, derivante per lo più da un eccesso nell’assunzione di integratori, oggetto spesso di abuso.

Integratori e antiossidanti alimentari: aspetti legislativi

Gli integratori sono preparati a base di prodotti caratterizzati da componenti nutrizionali specifici, come le vitamine ed i sali minerali e di altre sostanze di interesse nutrizionale e fisiologico come probiotici, proteine, fibre, erbe e pappa reale, la cui azione è soggetta alla valutazione di un gruppo di esperti istituito presso la Commissione consultiva per i prodotti destinati ad una alimentazione particolare. Gli integratori, almeno nelle intenzioni, hanno lo scopo di migliorare il funzionamento dell’organismo, di sopperire a carenze alimentari, di favorire lo stato di benessere e di prevenire alcune malattie. In seguito al largo e spesso ingiustificato utilizzo di integratori alimentari, dal 30 luglio 2004 è entrato in vigore in Italia un testo di legge che, recependo la Direttiva europea 2002/46, regola con grande rigore il mercato degli integratori, poiché essi costituiscono una fonte concentrata di nutrienti e di sostanze destinati a integrare la dieta, ma non a sostituire il cibo.

Produzione, etichettatura e pubblicità

Il decreto del 30 luglio 2004 stabilisce, a differenza di quanto avveniva precedentemente, l’obbligo di etichettatura ed impone che sull’etichetta venga indicato un dosaggio preciso di ciò che è contenuto nella confezione, soprattutto se si tratta di sostanze di estrazione vegetale, frequentemente utilizzate in modo eccessivo e superficiale grazie all’idea diffusa che esse in quanto “sostanze naturali” non possono essere dannose all’organismo. Un attento dosaggio è invece necessario per limitare possibili controindicazioni o addirittura danni da sovradosaggio. Inoltre, l’etichettatura non può contenere diciture che inducano il consumatore a pensare a una cura miracolosa, né al fatto che l’integratore sia essenziale e necessario anche in presenza di una dieta equilibrata e varia.

La legislazione esige, inoltre, così come avviene per i farmaci, precisi requisiti di purezza ed impone che la quantità di sostanza contenuta ed il dosaggio medio consigliato vengano indicati in etichetta. Infine, il decreto stabilisce una serie di azioni di controllo, vigilanza e di sanzioni. Il Ministero della Salute, qualora lo ritenga necessario, ha la facoltà di richiedere all’azienda produttrice una documentazione scientifica a supporto delle proprietà citate, degli obiettivi nutrizionali, delle caratteristiche degli ingredienti e della loro idoneità all’uso alimentare e può richiedere adeguamenti o modifiche dell’etichettatura. Per quanto concerne i livelli di assunzione massima giornaliera di tali nutrienti l’orientamento è quello di assumere come riferimento generale i livelli entro limiti di sicurezza (Upper safe Level o UL), pur tenendo sempre in considerazione le RDA (Recommended Dietary Allowances) e i LARN (Livelli di Assunzione Raccomandati di Energia e Nutrienti per la popolazione italiana).

Apporti giornalieri

Con le quantità d'uso indicate in etichetta, i prodotti devono fornire un apporto giornaliero di vitamine e/o di minerali che sia compreso tra il 30% e il 150% del valore di riferimento (RDA o LARN) e la presenza di vitamine e sali minerali può essere rivendicata solo se l'apporto di tali nutrienti rientra nei limiti sopra indicati. Ove l'apporto di riferimento sia quello previsto per l'etichettatura nutrizionale degli alimenti (decreto legislativo 77/93), i tenori vitaminico-minerali sulla dose giornaliera devono essere espressi anche come percentuale della RDA. Per la vitamina E e la vitamina C è ammesso un apporto giornaliero massimo corrispondente al 300% del valore di riferimento, in considerazione della loro fisiologica azione protettiva in senso antiossidante.

LARN e RDA

(keywords:RDA, LARN)

In quasi tutti gli integratori vitaminici i dosaggi dei nutrienti impiegati vengono riferiti ai LARN, o alle RDA, ovvero al “fabbisogno giornaliero raccomandato”. Tali valori rappresentano valori indicativi di assunzione, utili per evitare nella popolazione generale il rischio di ipovitaminosi o di stati di carenza di sali minerali, ma non rappresentano una dose massima da non superare. Tali valori si riferiscono agli standard nutrizionali che le persone in buona salute devono consumare in circostanze normali e differiscono a seconda dell’età, del sesso e della popolazione in esame. In particolare i LARN si riferiscono alla realtà italiana e coincidono a volte con le RDA americane. I LARN e le RDA sono valori di riferimento per l'intera popolazione e non coincidono con i bisogni nutritivi individuali, che possiedono una grande variabilità, dovuta alle abitudini alimentari, alla qualità dei prodotti alimentari, a fattori ambientali, al clima e allo stile di vita. Vi è inoltre una variabilità soggettiva nel dosaggio raccomandato in particolare relativamente all’età, ed a particolari stati fisiologici come la gravidanza e l’allattamento. Pertanto è difficile che medici e nutrizionisti diano una soluzione concorde circa l’apporto ottimale di nutrienti per l’individuo medio ed i LARN e le RDA, secondo quanto sancito dal Comitato della Nutrizione del CODEX Alimentarius (Committee for Nutrition and Special Dietary Foods del Codex Alimentarius), alla quale partecipano 173 Paesi e che fissa gli standard relativi ai cibi ed agli integratori alimentari, dovrebbero essere utilizzati per assicurare un'integrazione minima dei nutrienti vitali ed eliminare le deficienze. Non dovrebbero essere al contrario utilizzati per determinare il dosaggio massimo per le vitamine ed i minerali nei supplementi, che dovrebbero invece essere basati su dei dosaggi massimi stabiliti dalla valutazione scientifica del rischio individuale, tenendo anche conto dell'assunzione delle stesse sostanze da altre fonti, come la dieta. Il dosaggio stabilito per gli integratori ha lo scopo di proteggere il consumatore dal rischio di eventuali effetti collaterali da sovradosaggio, ma il valore indicato non indica il limite di tossicità del composto ed è ampiamente al di sotto dei dosaggi ritenuti a rischio.

Vitamina C (acido ascorbico)

(keywords: vitamina C, acido ascorbico, potenziale antiossidante totale del plasma)

La vitamina C partecipa a numerose reazioni metaboliche ed alla biosintesi del collagene, intervenendo come cofattore nelle reazioni enzimatiche di idrossilazione della prolina e della lisina per la formazione del collageno, nell’idrossilazione della dopamina per la formazione dell’adrenalina e nell’idrossilazione di composti aromatici nel fegato per la formazione di metaboliti più facilmente eliminabili. La vitamina C interviene inoltre nelle reazioni di sintesi di alcuni aminoacidi ed aiuta a mantenere l'integrità delle sostanze di origine mesenchimale, come il tessuto connettivo, il tessuto osteoide e la dentina e favorisce infine la riduzione dell’acido folico nelle sue forme coenzimatiche. E’ essenziale per la guarigione delle ferite e delle ustioni, interviene nelle reazioni allergiche potenziando la risposta immunitaria e facilita l'assorbimento del ferro riducendo il Fe³⁺nella forma ridotta Fe²⁺, più facilmente assorbita a livello intestinale. Le numerose funzioni della vitamina C sono spiegate dalla sua potente attività antiossidante e sono riconducibili alle sue proprietà ossido-riducenti che la rendono capace sia di ossidarsi dando origine all’acido deidroascorbico, dotato anch’esso di attività vitaminica, sia di ridursi in composti che reversibilmente possono rigenerare la forma di partenza. Il ruolo di potenziamento del sistema immunitario è attribuito alla sua attività di antiossidante indiretto o sinergico, volta all’eliminazione dei radicali liberi dell’ossigeno attraverso la capacità di rigenerare l’attività antiradicalica della vitamina E, mediante la donazione di un elettrone al tocoferil-radicale, forma radicalica della vitamina E.

Fonti alimentari

La vitamina C è contenuta soprattutto negli alimenti di origine vegetale freschi ed in particolare in agrumi, kiwi, peperoni, pomodori, ortaggi a foglia verde, ma può essere facilmente deteriorata durante i trattamenti di conservazione, cottura e lavaggio e viene inoltre largamente eliminata dall’organismo, che la elimina giornalmente attraverso le urine ed il sudore. La verdura e la frutta, che vengono conservate per lungo tempo prima di essere consumate, subiscono ingenti perdite vitaminiche così come anche i trattamenti alimentari che comportano lavaggi con grandi quantità di acqua o la cottura dell’alimento possono causare notevoli diminuzioni del contenuto vitaminico. La vitamina C è infatti instabile al calore e all’ossigeno e la misura della sua concentrazione negli alimenti viene spesso utilizzata come indicatore di qualità del processo di lavorazione e produzione dei cibi.

Deficit

L’ipovitaminosi è un evento raro, ma possibile se nell'alimentazione mancano o sono scarse frutta e verdura fresche o in particolari condizioni dell'organismo che necessitano di un aumento della dose giornaliera di vitamina C, come:

gravidanza,
allattamento,
tireotossicosi,
malattie infiammatorie acute e croniche,
interventi chirurgici e ustioni,
diarrea,
acloridria.

Negli adulti la carenza primitiva è in genere dovuta all'avversione per alcuni alimenti o a diete inappropriate, mentre forme di carenza secondarie si possono verificare nel corso di malattie gastrointestinali, specialmente quando il paziente è a dieta per un'ulcera.

La grave carenza di acido ascorbico causa lo scorbuto, caratterizzato da manifestazioni emorragiche e da un'abnorme formazione di tessuto osteoide e di dentina, una malattia che in passato era molto diffusa tra i marinai, che per la lunga permanenza in mare assumevano poca frutta e verdura. Lo scorbuto si manifesta:

inizialmente con apatia, anemia, astenia, irritabilità, perdita di peso, mialgie e artralgie;
successivamente, per la mancata sintesi di collagene e la conseguente fragilità dei capillari, con la comparsa di emorragie sottocutanee, sanguinamento delle gengive, infezioni secondarie, gangrena e perdita dei denti.

Nei casi meno gravi di ipovitaminosi si possono manifestare scarsa resistenza alle infezioni e disturbi del comportamento come irritabilità e depressione.

I livelli plasmatici di vitamina C considerati normali sono di 0,3-1,4 mg/dl e riflettono l'apporto giornaliero di circa 40-100 mg di acido ascorbico. Tali valori, oltre a mettere in evidenza eventuali apporti sub-ottimali di acido ascorbico, sono uno dei parametri per il calcolo del potenziale antiossidante totale del plasma e dunque del grado di protezione dell’organismo contro gli attacchi ossidativi.

Livelli di assunzione raccomandati

Per l’adulto la quantità minima di vitamina C necessaria per prevenire lo scorbuto è di circa 10 mg/die, ma la quantità raccomandata è superiore a quella minima indispensabile ed in Italia, in considerazione del modello alimentare Mediterraneo e del fatto che sono spesso sottostimate le perdite che avvengono nella preparazione dei cibi, viene suggerito un livello di assunzione pari a 60 mg/die per uomo e donna, uguale a quello raccomandato nelle RDA americane. Nello stabilire le raccomandazioni per l’acido ascorbico si devono tenere presenti, oltre alle condizioni fisiologiche, anche alcune situazioni particolari:

fumo: il turn-over metabolico della vitamina C aumenta di oltre il 40% ed il fabbisogno viene raddoppiato rispetto ai non fumatori;
allattamento: a causa della quantità di vitamina secreta con il latte, i livelli raccomandati devono essere maggiorati di circa 30 mg/die;
gravidanza: l’aumento del fabbisogno è di circa 10 mg/die;
lattanti: le quantità raccomandate sono basate sul contenuto in vitamina C del latte materno, e sono state fissate a circa la metà di quelle raccomandate per l’adulto ovvero 20-30 mg/die.

Nelle età successive le dosi raccomandate vengono aumentate progressivamente con l’aumentare del peso corporeo, fino a raggiungere quelle dell’età adulta.

Betacarotene e Vitamina A (Retinolo)

(keywords: Betacarotene, Vitamina A, Retinolo, 11-cis-retinale, rodopsina, visione notturna)

La vitamina A è indispensabile per il meccanismo della visione e per la differenziazione cellulare ed è necessaria per l’efficienza del sistema immunitario. Il retinolo ed i suoi precursori, i carotenoidi, cui appartiene il betacarotene, costituiscono uno dei fattori indispensabili per la vista poiché dopo la conversione nell'isomero 11-cis-retinale avviene il legame con la proteina opsina per la formazione della rodopsina, il pigmento fotosensibile presente nei coni e nei bastoncelli (fotorecettori) della retina, che permette la sensibilità alla luce e consente la visione notturna o in condizioni di scarsa luminosità. Nelle cellule somatiche il retinolo viene convertito in acido retinoico che si combina con recettori che legano il DNA e regola l'espressione di geni implicati nel mantenimento della integrità dei tessuti epiteliali e nella differenziazione di numerosi altri tessuti ed è quindi molto importante per un corretto sviluppo e per la capacità di risposta immunitaria individuale.

L’attività biologica della vitamina A è attribuibile sia al retinolo e ai retinoidi, tra cui troviamo il retinale e l’acido retinoico, che ai vari precursori, i carotenoidi. Le diverse forme provitaminiche vengono assorbite, trasformate in retinolo, esterificate a livello della mucosa intestinale e gli esteri del retinolo vengono immagazzinati nel fegato come retinolo-palmitato, da dove verranno immessi in circolo, a seconda delle necessità, dopo idrolisi a retinolo libero. Il retinolo circola nel plasma legato ad una proteina trasportatrice (Retinol Binding Protein - RBP) e a una prealbumina (transtiretina) dalle quali viene quindi liberato a livello dei tessuti che lo utilizzano.

Fonti alimentari

La vitamina A si trova principalmente nell'olio di fegato di pesce, nel fegato, nel tuorlo d'uovo, nel burro, nel formaggio e nella panna, mentre la frutta e verdura di colore arancione, giallo e rosso, come pomodori, peperoni, zucca, carote, albicocche, anguria, frutti di bosco e alcuni ortaggi a foglia verde, come prezzemolo, spinaci e cicoria contengono il betacarotene e gli altri carotenoidi. La vitamina A viene perduta in gran parte durante il processo di cottura e livelli plasmatici inferiori ai 20 µg/dl sono un indice di esaurimento delle riserve epatiche.

Deficit

Il deficit primitivo di vitamina A è solitamente causato da una prolungata privazione alimentare mentre ha carattere endemico in zone come l'Asia meridionale e orientale dove l'alimento principale è rappresentato dal riso, che è privo di carotene. I segni di carenza da vitamina A sono caratterizzati da:

cecità notturna, ovvero diminuito adattamento della vista alla luce di bassa intensità;
secchezza della congiuntiva e della cornea (xeroftalmia) e danni permanenti all’occhio che possono condurre alla cecità totale negli stati più avanzati;
malformazioni fetali, difficoltà nel processo di sviluppo, ritardo della crescita, aumentata suscettibilità alle infezioni e ipercheratosi follicolare della cute;
chiazze di Bitot, tipiche degli stati avanzati di deficit: chiazze superficiali, schiumose, composte di detriti epiteliali e di secrezioni, sulla congiuntiva bulbare esposta;
mortalità infantile superiore al 50% nei casi più gravi di carenza.

Il deficit secondario di vitamina A può essere dovuto ad un'inadeguata conversione del carotene a vitamina A o a interferenze con l'assorbimento, deposito o trasporto di vitamina A. Fattori che concorrono ad interferire con processi di assorbimento o deposito sono:

malattia celiaca, fibrosi cistica, malattie pancreatiche, bypass duodenale, ostruzione parziale congenita del digiuno, ostruzione dei dotti biliari, giardiasi (parassitosi causata dal protozoo Giardia lamblia) e cirrosi epatica;
malnutrizione proteico-energetica (PEM, protein-energy malnutrition); tra queste forme si annovera il marasma o kwashiorkor, che colpisce i bambini dei paesi sottosviluppati nel corso del secondo/terzo anno di vita, quando, terminato l'allattamento, iniziano a ricevere un'alimentazione molto povera di proteine e di calorie;
la malnutrizione proteica è, in ambito mondiale, il secondo disordine che colpisce i bambini in età infantile. La prevalenza di questa malattia, nei paesi in via di sviluppo, è valutata intorno al 60-80% (circa 100 milioni di bambini).

Tossicità

Frequenti sono i casi di tossicità cronica, legati ad assunzione prolungata di dosi superiori alle capacità di stoccaggio del fegato. Ciò può avvenire sia attraverso un’eccessivo consumo di alimenti ricchi in vitamina A che ad uso eccessivo di supplementi vitaminici. Il retinolo, essendo liposolubile, si accumula nel fegato e può causare danni permanenti a fegato e milza.

Viene generalmente suggerito di non superare:

dosi singole di 120 mg,
assunzioni croniche di 9 mg/die nell’uomo adulto e 7,5 mg/die nella donne,
assunzione croniche superiori ai 6 mg/die nella donna in stato di gravidanza,
consumi prolungati a 30 mg/die sembrano avere effetto teratogeno e sono controindicate in gravidanza a meno di ipovitaminosi accertata. E’ opportuno comunque rimanere al di sotto dei 6 mg/die.

Il betacarotene, invece, non causa ipervitaminosi A, perchè non può essere convertito a retinolo con sufficiente velocità.

Livelli di assunzione raccomandati

Considerando che in Italia, così come in Europa, non si riscontrano casi di carenza di vitamina A e considerando il rischio associato all’ingestione cronica di quantità anche non molto elevate di vitamina A i livelli di assunzione raccomandati dai LARN sono adeguati alle raccomandazioni CEE:

700 µg/die per l'uomo e 600 µg/die per la donna,
per i bambini nel primo anno di vita le raccomandazioni sono basate sul contenuto di vitamina A nel latte materno, che porta ad un’assunzione di 350 µg/die,
durante l’allattamento i livelli raccomandati alla donna vengono aumentati della stessa quantità di 350 µg/die,
in gravidanza, considerando la necessità di una maggiore quantità di vitamina A per la crescita e il mantenimento del feto, per la costituzione delle sue riserve e per la crescita dei tessuti materni, si raccomanda un aumento dei livelli raccomandati di 100 µg/die, sufficienti per garantire adeguate riserve.

Vitamina E (Tocoferolo)

(keywords: Vitamina E, Tocoferolo, PUFA, anemia emolitica, antagonismo vitamina K)

Il gruppo della vitamina E comprende quattro forme di tocoferoli che differiscono per la diversa metilazione dell'anello cromanolico, la più importante ed abbondante delle quali è l’α-tocoferolo, mentre le altre tre forme (ß-, γ-, δ-tocoferolo) contribuiscono scarsamente alla quantità di vitamina E assunta con la dieta. La vitamina E è un antiossidante che contribuisce al mantenimento dell’integrità cellulare e la sua azione biologica fondamentale è dovuta all’attività antiossidante, poichè sequestrando i radicali perossilipidici, permette di prevenire la perossidazione lipidica degli acidi grassi polinsaturi (PUFA, PolyUnsatured Fatty Acids) all’interno delle membrane cellulari.

L’assorbimento dei tocoferoli avviene a livello dell’intestino tenue mediante un processo di diffusione passiva che richiede l’azione degli acidi biliari. I tocoferoli si depositano poi nel fegato e nei tessuti extraepatici, dove si concentrano nelle strutture membranose delle cellule, come i mitocondri, i microsomi e le membrane plasmatiche e nucleari. I depositi quantitativamente più rilevanti sono rappresentati dal tessuto adiposo, dal muscolo e dal fegato.

Fonti alimentari

Sono particolarmente ricchi di tocoferoli i frutti oleosi, come le olive, il germe di grano, i semi in generale, alcuni cereali, la frutta e gli oli vegetali, ma la concentrazione in questi alimenti varia in base ai diversi gradi di crescita, alla stagione, alle modalità di raccolta e di lavorazione, ai tempi e ai modi di conservazione dell’alimento. Negli oli di semi di girasole e di oliva è presente la forma α, mentre nell’olio di soia si trova soprattutto la forma γ , che ha una attività biologica inferiore. Nelle margarine il contenuto e la quantità di vitamina E variano con il tipo di olio di origine. Data la loro natura chimica, i tocoferoli sono soggetti ad ossidazione e queste reazioni sono accelerate dalla luce, dal calore, dalla presenza di alcali, ferro e rame, catalizzatori delle reazioni ossidative. Tuttavia, la presenza di altri antiossidanti nello stesso alimento, come l’acido ascorbico, o di agenti chelanti ne riduce le perdite ossidative. Si possono infine avere perdite anche dell’80% del contenuto in vitamina E durante i processi di raffinazione, deodorazione, sbiancamento e idrogenazione degli oli.

Carenza e tossicità

Ipovitaminosi di vitamina E non si riscontrano in individui normali e la maggior parte delle diete ne conferiscono un adeguato apporto. Non essendo riscontrabili segni clinici di carenza, un indicatore dello stato di nutrizione normalmente utilizzato è quello del livello ematico, per cui valori inferiori a 0,5 mg/dl, che è il valore al di sotto del quale aumenta la tendenza degli eritrociti ad andare incontro ad emolisi, è considerato un segno di carenza.

Di conseguenza i sintomi da deficienza vitaminica sono stati identificati e definiti in individui con difetti metabolici congeniti, come ad esempio bambini ed adulti incapaci di assorbire o utilizzare la vitamina E in modo adeguato. I segni di ipovitaminosi includono:

disordini neurologici caratteristici e progressivi che coinvolgono il sistema nervoso centrale e periferico, la retina ed i muscoli,
lieve anemia emolitica dovuta a un'aumentata emolisi degli eritrociti,
disturbi spinocerebellari, che si verificano principalmente in bambini che hanno un malassorbimento dei grassi dovuto all'abetalipoproteinemia (malattia ereditaria caratterizzata da alterazione del metabolismo dei lipidi), alla patologia epatobiliare colestatica cronica, al morbo celiaco o alle anomalie genetiche del metabolismo della vitamina E.

Nell'uomo, i livelli plasmatici di tocoferolo variano con i livelli plasmatici dei lipidi, che ne condizionano la ripartizione tra il plasma ed il tessuto adiposo, che rappresenta il principale deposito dei tocoferoli.

Tossicità

L'effetto tossico più significativo della vitamina E a dosi > 1000 mg/die è l'antagonismo nei confronti dell'azione della vitamina K e il potenziamento dell'effetto degli anticoagulanti dicumarolici orali, che può causare un'evidente emorragia. A dosaggi superiori, fino a 3200 mg/die sono stati descritti anche debolezza muscolare, affaticamento, nausea e diarrea.

Livelli di assunzione raccomandati

Non è stato stabilito un fabbisogno minimo giornaliero di vitamina E, poiché è strettamente legato all’apporto di altri nutrienti ed in particolare di PUFA ed è necessario quindi definirlo in rapporto ad essi. La discriminante primaria per stabilire il fabbisogno di vitamina E è rappresentato dalla quantità di PUFA introdotti con la dieta e secondariamente dalle quantità di selenio e di aminoacidi solforati, che fanno parte del sistema di difesa antiossidativo enzimatico della glutatione perossidasi, che coadiuva il tocoferolo nelle difese antiossidative. Poichè esiste un’alta variabilità individuale nell’assunzione di PUFA, risulta difficile stabilire delle raccomandazioni nutrizionali precise per la vitamina E e si è così stimato che un livello raccomandato giornaliero intorno agli 8 mg sia adeguato per la popolazione media italiana. In ogni caso i valori non debbono scendere al di sotto di 3 e 4 mg/die, per donne e uomini rispettivamente.

Selenio (Se)

(keywords: selenio,Se,glutatione-perossidasi, cardiomiopatia )

Il selenio è un elemento essenziale della glutatione-perossidasi (GSHpx), enzima contenente 4 atomi di selenio per ogni subunità e che fa parte del sistema di difesa antiossidativo cellulare, in quanto catalizza la degradazione degli idroperossidi formatisi durante l’ossidazione dei PUFA delle membrane cellulari. Un altro enzima selenio dipendente che sembra svolgere un’azione antiossidante a livello della membrana è il fosfolipide idroperossido glutatione perossidasi Se-dipendente (PH-ESHPX-Se). Il selenio è inoltre un elemento che fa parte degli enzimi che deiodizzano gli ormoni tiroidei.

Il contenuto totale di selenio nell’organismo umano mostra ampie variazioni nelle diverse popolazioni, in rapporto all'introduzione con la dieta, che a sua volta varia con la composizione del terreno nelle varie zone geografiche. In circolo il selenio si trova per circa il 2% nella glutatione per ossidasi, mentre la rimanente parte è legata a globuline e glicoproteine, tra cui la selenoproteina P, stoccate soprattutto nel fegato, cuore, milza e reni. La necessità di selenio di particolari organi, come tiroide, cervello, ipofisi e ghiandole sessuali è soddisfatta dalla mobilizzazione e dalla cessione di selenio da parte dei muscoli e del fegato.

Fonti alimentari

Negli alimenti il selenio si trova, per la maggior parte, sotto forma di seleniometionina e seleniocisteina ed, in minor misura, sotto forma di sali di selenio, come selenito e selenato. Gli alimenti più ricchi di selenio sono: frattaglie, pesci, carne, cereali e prodotti lattiero caseari. La frutta e le verdure presentano un contenuto variabile in rapporto al terreno di coltivazione, ma comunque basso. I derivati del frumento sono la maggiore fonte alimentare di selenio in Italia in virtù del largo consumo di pasta e di pane e poichè il grano duro accumula maggiori quantità di selenio rispetto al grano tenero, la pasta, che normalmente viene preparata con farina di grano duro, è più ricca di selenio rispetto al pane.

Deficit

In Cina negli anni trenta si manifestò una cardiomiopatia endemica virale nei bambini e nelle giovani donne, soprattutto in quelle in stato di in gravidanza, denominata Morbo di Keshan. La malattia era caratterizzata da grave cardiomiopatia con focolai multipli di necrosi del miocardio e solo negli anni settanta si riconobbe che il Morbo di Keshan era dovuto ad una grave carenza nutrizionale di selenio. La malattia può essere prevenuta, ma non curata, con dei supplementi di 50-100 µg/die di selenio.

I segni clinici attribuibili ad una deficienza moderata di questo elemento sono:

miopatia dei muscoli scheletrici, soprattutto agli arti inferiori che causano difficoltà nella deambulazione,
aumento della creatin-kinasi, macrocitosi,
alterazione della pigmentazione dei capelli e della cute,
aumentata fragilità delle unghie,
aumentata suscettibilità dei globuli rossi all'emolisi stimolata dai perossidi per riduzione dell'attività del GSHpx (evidenza ottenuta in vitro).

Al selenio viene spesso riconosciuto un ruolo protettivo anche nei confronti del processo di invecchiamento, proprio per la sua attività antiossidante, anche se mancano evidenze scientifiche a supporto di queste proprietà. Secondo alcuni ricercatori esiste una relazione inversa tra la carenza di tale elemento e la incidenza di malattie cardiovascolari e così talvolta viene utilizzato il selenio come coadiuvante delle terapie antiaritmiche.

Livelli eccessivi e tossicità

A dosi elevate > 900 µg/die il selenio produce una sindrome tossica caratterizzata da sintomatologia che comprende nausea, vomito, dolori addominali, diarrea, dermatite, perdita di capelli, fragilità delle unghie e neuropatia periferica.

Quantità eccessive di selenio possono portare a fenomeni di tossicità che si manifestano con disturbi gastrointestinali e irritazioni polmonari e sono associati ad un caratteristico odore di aglio del sudore e dell’aria espirata, legato all’escrezione di un composto volatile, il selenio dimetilato.

Livelli di assunzione raccomandati

Ma l'apporto di selenio varia ampiamente in relazione al contenuto proteico della dieta e il suo assorbimento non dipende solo dalle quantità introdotte ma anche dalla forma chimica in cui si trova. Non sempre questo elemento è infatti presente in forma biodisponibile. Il contenuto di selenio presente negli alimenti dipende dalla sua presenza nel suolo e la sua presenza nella dieta è quindi variabile da nazione a nazione. L'Italia è una regione a basso contenuto di selenio e quindi l'apporto di questo elemento con la dieta è piuttosto scarso. La valutazione del fabbisogno di selenio ed i livelli di assunzione raccomandati italiani adottati dai LARN, per i quali l'attività della glutatione perossidasi è subottimale o appaiono evidenti segni di carenza, sono stati assunti conformemente alle raccomandazioni CEE:

livello di assunzione raccomandato per l’adulto 55 µg/die,
livello minimo accettabile di assunzione 20 µg/die,
durante l’allattamento è consigliabile un apporto che permetta la produzione di un latte con almeno 8-10 ng/ml, così nel periodo di allattamento è opportuno aumentare di 15 µg/die il livello di assunzione raccomandato.

Non sono stati effettuati studi che permettano di stabilire i fabbisogni di selenio nel bambino e sono stati così utilizzati i fabbisogni definiti nell’adulto rapportati al peso corporeo. Tali valori dovrebbero largamente coprire anche il fabbisogno per la crescita, che è minimo (0,2 ng/g di tessuto).

Supplementi vitaminici ed aumento della mortalità: risultati di una revisione sistematica e metanalisi

(keywords: RCT, prevenzione, mortalità, effetto protettivo)

L’aggiunta di vitamine e di antiossidanti come mezzo per contrastare e ostacolare gli effetti dannosi dello stress ossidativi nella convinzione che l’integrazione possa agire in maniera preventiva nell’insorgenza di numerose patologie degenerative è stata presa in esame in una recente revisione sistematica e metanalisi danese “Mortality in Randomized Trials of Antioxidant Supplements for Primary and Secondary Prevention”, pubblicata nel mese di marzo 2007 sull’autorevole rivista JAMA. La revisione ha preso in esame 68 studi clinici su di una popolazione adulta totale di 232.606 persone con lo scopo preciso di valutare se l’assunzione di vitamine ad azione antiossidante influenzasse la mortalità generale (per qualunque causa) del campione. La revisione è stata così condotta sugli RCT (Randomized Clinical Trials) che confrontavano l’assunzione di betacarotene, vitamina A, C, E e selenio singolarmente o in associazione tra loro rispetto al placebo o a nessun trattamento. Nell’analisi sono stati inclusi sia gli studi clinici di prevenzione primaria che secondaria di qualunque durata condotti nella popolazione adulta, considerando tutti i dosaggi e le via di somministrazione impiegate.

Gli studi clinici condotti su volontari sani o sulla popolazione generale, soprattutto anziana, nella prevenzione di svariate patologie come l’aterosclerosi, la comorbilità alle infezioni o la prevenzione di eventi cardiaci sono stati classificati come di prevenzione primaria, mentre quelli che includevano pazienti con una patologia specifica (come angina, cirrosi epatica, gastrite cronica, cataratta, ecc.) in cui veniva valutato il miglioramento della sintomatologia o la diminuzione nell’incidenza di recidive, sono stati classificati come studi di prevenzione secondaria.

Dall’analisi della letteratura che è stata condotta sulle principali banche dati internazionali, come Medline ed Embase, sono stati trovati 815 studi clinici, molti dei quali però non sono stati inclusi nella revisione, poiché erano dei duplicati di un medesimo RCT oppure riguardavano pazienti affetti da tumore o con infezioni in fase acuta o erano stati condotti su bambini o donne in stato di gravidanza o allattamento. Gli studi inclusi sono stati poi ulteriormente suddivisi in base alla presenza o meno di selenio tra i supplementi somministrati e sono stati infine classificati a seconda dei bias metodologici (errore sistematico presente in uno studio. Es. bias di selezione, quando, a causa della non corretta suddivisione dei partecipanti al gruppo di controllo e a quello attivo, i pazienti di controllo hanno una forma meno grave di malattia, oppure di un bias di misurazione, quando i parametri di misurazione non sono uniformi tra i pazienti studiati) che presentavano, come studi a basso e ad alto rischio di bias, nel tentativo di evitare il rischio di sovrastimare gli effetti dell’integrazione antiossidante.

I risultati della revisione e metanalisi mostrano che considerando globalmente tutti gli studi inclusi nell’analisi, i supplementi vitaminici non hanno alcun effetto significativo sulla mortalità totale del campione, ma che eseguendo l’analisi solamente sugli studi con basso rischio di bias, ovvero su quelli metodologicamente più rilevanti, si ottiene un risultato opposto che si traduce in un aumento del rischio della mortalità sia per l’assunzione di associazioni di vitamine ad azione antiossidante sia per l’assunzione dei principi attivi singolarmente ed in particolare la mortalità aumentava del 7% con la supplementazione di betacarotene, del 4% con vitamina E e del 16% con la vitamina A. Non si osserva invece questo rischio per i supplementi di vitamina C, di cui però ci sono in letteratura evidenze relative ad un aumento della longevità, e di selenio, che sembrerebbe invece avere un effetto protettivo, ovvero diminuirebbe il rischio di mortalità, sia utilizzato da solo che in associazione ad una delle vitamine ad azione antiossidante citate.

Questi risultati, nonostante i numerosi limiti della revisione, dovuti principalmente alla qualità e quantità dei dati disponibili, ai dosaggi analizzati, che in alcuni studi sono notevolmente superiori a quelli che normalmente si trovano negli integratori vitaminici e previsti dalla normativa italiana, e alla mancanza della causa della mortalità, dovrebbero comunque essere tenuti in considerazione visto che riguardano l’utilizzo di supplementi vitaminici da parte di milioni di consumatori nella speranza di prevenire gli effetti degenerativi causati dall’invecchiamento e dall’azione dei radicali liberi.

L’ipotesi avanzata per spiegare l’aumentata mortalità è che eliminando i radicali liberi dall’organismo si vada ad interferire con il naturale meccanismo di difesa dell’organismo, come l’apoptosi, la fagocitosi e le reazioni di detossificazione.

Altri antiossidanti alimentari

(keywords:Coenzima Q10, ubichinone,flavonoidi, glutatione, acido alfa-lipoico, acido tioctico,melatonina)

Coenzima Q10 (ubichinone)

Il coenzima Q10 è un composto liposolubile strutturalmente simile alla vitamina K e sintetizzato all’interno della cellula dove partecipa a numerosi processi vitali, incrementando la produzione cellulare di energia, intervenendo nei processi di sintesi dell’ATP all’interno dei mitocondri ed agendo come trasportatore di elettroni durante i processi di fosforilazione ossidativa. La sua concentrazione è massima nelle cellule cardiache e viene utilizzato in numerose patologie cardiovascolari come lo scompenso, l’ipertensione, l’angina e l’infarto, condizioni che sembrano essere caratterizzate da un deficit di coenzima Q10 endogeno. Esso stabilizza inoltre le membrane cellulari e possiede proprietà antiossidanti, agendo come scavenger verso i radicali liberi. E’ stato inoltre ipotizzato un coinvolgimento diretto del coenzima Q10 nella patogenesi di numerose altre patologie, tra cui quelle tumorali, in cui si riscontra un deficit endogeno. L’ubichinone è molto diffuso in cereali, soia, noci, vegetali, germe di grano, carne e pesce. La sua sintesi diminuisce con l'invecchiamento ed in presenza di particolari situazioni di malnutrizione o malattie croniche.

Flavonoidi

I flavonoidi sono composti polifenolici ad azione antiossidante largamente presenti nelle piante e vengono utlizzati nella fragilità capillare, nell’insufficienza venosa delle gambe e nelle emorroidi, poichè si ritiene che possano migliorare la funzionalità capillare aumentandone la resistenza e regolandone la permeabilità e permettendo conseguentemente di ridurre la fuoriuscita di essudato. Si ritiene inoltre che i flavonoidi presenti in numerosi alimenti tra i quali frutta, vegetali, tè e vino rosso, proteggano mediante l’azione antiossidante dallo sviluppo delle placche aterosclerotiche. I flavonoidi sembrano avere un effetto sinergico con la vitamina C proteggendola dall'ossidazione.

I bioflavonoidi più conosciuti sono la quercetina, la rutina, l'esperidina, la naringina, la baicalina e il pycnogenolo.

Glutatione

Il glutatione (GSH) è un tripeptide contenente cisteina, acido glutammico e glicina sintetizzato nel citosol cellulare. Il tiolo (-SH) della cisteina è il gruppo reattivo del glutatione e gli conferisce proprietà ossidoriduttive, assegnandogli un ruolo importante in numerose reazioni enzimatiche. Il GSH è inoltre un’importante molecola scavenger, che protegge la cellula dall’azione dei radicali liberi dell’ossigeno e partecipa a numerose reazioni di detossificazione di metaboliti tossici, tra cui la reazione di detossificazione dalla ciclofosfamide. Ci sono evidenze relative all’importanza dell’azione antiossidante del GSH nella prevenzione di numerose patologie e nella protezione del cristallino oculare, ma mancano ancora dati riguardanti l’efficacia della supplementazione mediante integratori.

Acido alfa-lipoico (acido tioctico)

L’acido alfa-lipoico è una sostanza antiossidante endogena che interviene come cofattore in numerose reazioni enzimatiche del metabolismo energetico cellulare, tra cui quelle di conversione di glucosio e acidi grassi in ATP e viene utilizzato come trattamento integrativo di forme diabetiche e nevralgiche. E’ inoltre un antiossidante naturale e mantiene tale proprietà sia nella sua forma ossidata sia in quella ridotta (acido diidrossilipoico), che è in grado di rigenerare il glutatione e l’acido ascorbico dalle loro forme ossidate ed inattive, mediante la donazione di un elettrone.

Melatonina

La melatonina è un ormone endogeno prodotto dal metabolismo della serotonina nella ghiandola pineale (epifisi) durante le ore notturne ed influenza il ritmo sonno-veglia, ma la sua produzione diminuisce con l’età. Sembra possedere anche un effetto immunostimolante, citostatico ed antiossidante, contrastando la perossidazione lipidica ed essendo un ottimo scavenger dei radicali liberi. Come integratore alimentare viene assunta per contrastare l’invecchiamento, per i suoi effetti antiossidanti e per i presunti effetti sulla sfera cognitiva e contro lo sviluppo tumorale, per i suoi effetti citostatici.

Il ruolo del farmacista

Il farmacista rappresenta la figura professionale a cui il paziente, intenzionato ad integrare la dieta con antiossidanti alimentari, tende normalmente a rivolgersi per chiedere un consiglio. È quindi utile che il farmacista conosca le evidenze scientifiche più recenti. Nonostante i dosaggi degli antiossidanti inclusi nella revisione pubblicata su JAMA siano spesso elevati e quindi non direttamente applicabili al nostro paese, i risultati dello studio andrebbero comunque tenuti in considerazione, poiché dalla revisione emerge che dosi di betacarotene, vitamina E e vitamina A superiori a quelle normalmente assunte dalla dieta non arrecano benefici apprezzabili allo stato generale di salute ma potrebbero esporre il consumatore a rischi non giustificati. Un discorso a parte è quello relativo all'impiego di antiossidanti conseguente a carenze vitaminiche accertate o quando il loro impiego avvenga occasionalmente in seguito a stati fisiologici che causano una momentanea carenza vitaminica.

Attualmente gli standard nutrizionali hanno una validità relativa dovuta all’elemento di bias inevitabile nel misurare l’assunzione dietetica e al fatto che le scienze nutrizionali stanno ancora evolvendo. Recentemente, alcuni nutrienti hanno dimostranto di avere effetti farmacologici e difensivi e questi possono diventare fattori che verranno presi in considerazione da parte dei futuri gruppi di esperti.

Siti internet

www.sinu.it **Sito della Società Italiana di Nutrizione Umana (SINU), società scientifica senza scopo di lucro. La SINU fa parte di Federazioni nazionali ed internazionali di Società Scientifiche collaborando con Enti di ricerca ed Istituzioni pubbliche e private. Sul sito è possibile consultare i LARN italiani ed è possibile confrontarli con i livelli raccomandati da UE, USA ed altri Paesi Europei. Ci sono inoltre informazioni di carattere generale su vitamine, sali minerali, carboidrati, ed altri nutrienti.

http://www.nutrition.org** Sito dell’American Society for Nutrition, ricco di informazioni riguardanti i diversi nutrienti e contenente le RDA americane. Dal sito è inoltre possibile consultare le riviste ‘The American Journal of Clinical Nutrition’ e ‘The Journal of Nutrition’.

http://www.codexalimentarius.net***Sito del Codex Alimentarius Commission, commissione istituita nel’63 dalla FAO e dall’OMS. Il CODEX si riunisce una volta all'anno per revisionare ed aggiornare il Codex Alimentarius Procedural Manual, stabilendo la regolamentazione del commercio dei prodotti alimentari, le procedure di produzione, i livelli di sostanze inquinanti ammessi, gli additivi alimentari tollerati, le norme relative all'etichettatura, il trasporto e la sicurezza igienico-sanitaria.

http://www.ministerosalute.it/alimenti/ **Questa sezione del sito del Ministero della Salute è dedicata agli alimenti dietetici, agli integratori alimentari ed agli alimenti arricchiti. E’ possibile consultare un elenco delle principali disposizioni normative di riferimento nel settore della dietetica ed in particolare la legislazione che disciplina il settore degli integratori alimentari, in cui vengono anche indicati i dosaggi consentiti e le sostanze ammesse.

http://www.efsa.europa.eu/it.html*** Sito dell’Autorità Europea per la sicurezza alimentare. Fornisce le normative e le informazioni relative alla sicurezza dei prodotti alimentari e degli additivi, tra cui gli antiossidanti, di cui effettua valutazioni sulla sicurezza, prima che ne venga autorizzato l’impiego nei Paesi dell’UE. L’EFSA fornisce inoltre valutazioni su tutte le materie attinenti la sicurezza alimentare e dei mangimi, compresa la salute e il benessere degli animali, la salute dei vegetali nonché i prodotti fitosanitari.

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DOMANDE

1) I radicali liberi sono composti chimici molto instabili che si formano di norma nell’organismo durante gli ordinari processi di ossidazione metabolica per la produzione di energia. Indicare quale tra i seguenti composti NON viene considerata una fonte di energia cellulare:

a) acido urico

b) proteine

c) carboidrati

d) acidi grassi

2) I radicali sono atomi o molecole molto energetiche ed altamente reattive verso i composti circostanti e sono caratterizzati da:

a) una doppia carica negativa

b) un elettrone spaiato nell’orbitale elettronico più interno

c) un elettrone spaiato nell’orbitale elettronico più esterno

d) una carica positiva

3) L’ossigeno molecolare è in grado di reagire facilmente con gli elettroni spaiati dei metalli di transizione e dei radicali organici formando specie radicaliche molto reattive, dette ROS. Indicare quale delle seguenti specie appartiene alle forme radicaliche dell’ossigeno:

a) perossido di idrogeno

b) acido ipocloroso

c) ossigeno singoletto

d) anione superossido

4) I ROS possono formarsi spontaneamente per reazione diretta dell'ossigeno molecolare con cationi non chelati oppure mediante l'azione di alcuni enzimi. Indicare quale tra i seguenti enzimi è in grado di produrre ROS:

a) deidrogenasi alcolica

b) NADPH-ossidasi

c) glutatione-perossidasi

d) catalasi

5) Gli antiossidanti sinergici sono sostanze in grado di rallentare la reazione di ossidazione chelando i metalli, decomponendo gli idroperossidi, sequestrando l’ossigeno libero, assorbendo i raggi UV ed esplicando un’azione sinergica nei confronti degli antiossidanti primari rigenerandoli. Indicare quali tra i seguenti antiossidanti svolgono un’azione sinergica verso altri antiossidanti:

a) acido ascorbico

b) acido urico

c) selenio

d) tocoferolo

6) L’attività antiossidante della vitamina C è riconducibile alle proprietà ossido-riducenti che la rendono capace di ossidarsi nell’acido deidroascorbico, dotato di attività vitaminica, di ridursi in composti che reversibilmente possono rigenerare la forma di partenza e di essere un antiossidante indiretto. Indicare quale composto è in grado di rigenerare:

a) glutatione reduttasi

b) vitamina A

c) betacarotene

d) vitamina E

7) Il retinolo ed i suoi precursori, come il beta-carotene, costituiscono uno dei fattori indispensabili per la vista. Il retinolo infatti dopo la conversione nell'isomero 11-cis-retinale si lega ad una proteina, chiamata opsina, per la formazione della rodopsina, che si trova:

a) nel cristallino

b) nei fotorecettori della retina

c) nel corpo vitreo

d) nell’iride

8) La vitamina E è un antiossidante che contribuisce al mantenimento dell’integrità cellulare e la sua attività antiossidante fondamentale è diretta a:

a) rigenerare la forma ossidata della vitamina A

b) intervenire come cofattore nelle reazioni enzimatiche del glutatione perossidasi

c) prevenire la perossidazione degli acidi grassi polinsaturi (PUFA)

d) bloccare le catalasi

9) La forma più potente fra gli isomeri del tocoferolo, che costituiscono la vitamina E è:

a) il δ-tocoferolo

b) il tocoferil-radicale

c) il retinolo-palmitato

d) l’α-tocoferolo

10) Il selenio è un elemento essenziale di un enzima che fa parte del sistema di difesa antiossidativo cellulare, che catalizza la degradazione degli idroperossidi formatisi durante l’ossidazione degli acidi grassi poliinsaturi delle membrane cellulari. Questo enzima è:

a) il glutatione perossidasi

b) il glutatione reduttasi

c) la superossido dismutasi

d) il glutatione sintetatsi

11) In Italia la più importante fonte alimentare di selenio è rappresentata da:

a) pesce

b) frutta e verdura

c) derivati del frumento come pane e pasta

d) riso

12) Quale delle seguenti vitamine subisce ingenti perdite se gli alimenti nella quale è contenuta vengono conservati per lungo tempo prima di essere consumati o subiscono trattamenti alimentari che comportano lavaggi con grandi quantità di acqua o cottura:

a) vitamina A

b) acido ascorbico

c) betacarotene

d) δ-tocoferolo

13) I LARN e le RDA indicano il fabbisogno giornaliero raccomandato di un determinato nutriente. Tali valori rappresentano quindi:

a) dosaggi utili per evitare nella popolazione generale il rischio di ipovitaminosi o di stati di carenza di sali minerali

b) dosaggi massimi da non superare per evitare effetti collaterali da sovradosaggio

c) dosaggi utili per evitare nella popolazione affetta da sindrome di malassorbimento intestinale il rischio di ipovitaminosi o di stati di carenza di sali minerali

d) dosaggi massimi da non superare durante la gravidanza e l’allattamento per evitare il rischio di effetti collaterali da sovradosaggio

14) Indicare quale dei seguenti antiossidanti è contenuto in grandi quantità in frutta e verdura di colore arancione, giallo e rosso, come pomodori, peperoni, zucca, carote, albicocche, anguria, frutti di bosco e alcuni ortaggi a foglia verde, come prezzemolo, spinaci e cicoria:

a) vitamina E

b) vitamina A

c) betacarotene

d) γ-tocoferolo

15) Per quale vitamina non è stato stabilito un fabbisogno minimo raccomandato, in quanto strettamente legato all’apporto di altri nutrienti come PUFA e selenio?

a) coenzima Q10

b) glutatione

c) acido ascorbico

d) vitamina E

16) La presenza di antiossidanti negli integratori alimentari può essere rivendicata solamente se l'apporto di tali nutrienti rispetto al valore di riferimento (RDA o LARN) è:

a) uguale

b) compreso tra il 30% e il 150%

c) inferiore al 30%

d) superiore al 150%

17) La normativa relativa alla produzione ed alla commercializzazione degli integratori alimentari è sancita dal decreto del 30 luglio 2004 e, relativamente alle sostanze contenute, impone che sull’etichetta venga indicato:

a) un dosaggio preciso di ciascun nutriente

b) un dosaggio preciso solamente se superiore al valore dei LARN o delle RDA

c) un dosaggio espresso in percentuale rispetto al valore dei LARN o delle RDA

d) un dosaggio preciso solo per le sostanze pure

18) La recente revisione sistematica e metanalisi danese “Mortality in Randomized Trials of Antioxidant Supplements for Primary and Secondary Prevention” evidenzia un aumentato rischio di mortalità (per qualunque causa) per l’assunzione di:

a) vitamina A, E e betacarotene utilizzate in associazione, ma non singolarmente

b) vitamina A, E e betacarotene utilizzate in associazione a selenio

c) vitamina A, E e betacarotene utilizzate da sole o in associazione tra loro

d) vitamina A, E e betacarotene utilizzate singolarmente