2005-05

Influenza aviaria: classificazione, dati epidemiologici e possibili evoluzioni

Autori: Jessica C. Song, MA, PharmD, Assistant Professor of Pharmacy Practice, University of the Pacific, Stockton, CA, and Pharmacy Clerkship and Coordinator, Santa Clara Valley Medical Center, Section Editor, Managed Care, Associate Editor for Infectious Disease Alert

Introduzione

A due anni dall’allarme sanitario mondiale indotto dal diffondersi dal virus della SARS (Severe Acute Respiratory Syndrome) una nuova minaccia alla salute pubblica richiama l’attenzione di tutti gli organismi preposti alla cura ed alla prevenzione delle malattie. Il confine che separa una corretta informazione da un nocivo sensazionalismo è spesso travalicato dai mezzi d’informazione di massa ed è quindi essenziale che tutto il personale sanitario a vario titolo coinvolto nella gestione della salute dei cittadini possa disporre di informazioni corrette, equilibrate e quanto più possibile complete ed aggiornate.

Questo corso monografico, oltre alle conoscenze in possesso degli autori,  si avvale principalmente delle informazioni ad oggi veicolate dal Ministero della Salute, dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (WHO) e dai CDC statunitensi (Centers for Disesase Control and Prevention).

 

Classificazione dei virus dell’influenza

Ogni anno nel mondo l’influenza colpisce centinaia di milioni di persone, con serie ripercussioni socio-sanitarie in ogni Paese e ingenti costi sostenuti, sia in forma diretta come costi sanitari che indiretta, sotto forma di costi per mancata produttività. Nei soli Stati Uniti ogni inverno i virus influenzali di tipo A e B colpiscono dal 10% al 20% della popolazione, causando mediamente 114.000 ricoveri e 36.000 morti.

L’influenza è una malattia virale acuta delle vie respiratorie superiori causata da virus influenzali umani del genere Influenzavirus differenziati, sulla base della nucleoproteina tipo-specifica, in tre tipi antigenici: A, B e C.

Tipi. Il tipo A oltre all’uomo può causare epizoozie in suini, cavalli, foche, balene e uccelli; il virus di tipo B, tipico esclusivamente dell'uomo, non origina varianti pandemiche seppure sia in grado di causare epidemie clinicamente rilevanti; il virus di tipo C, scoperto recentemente e non coperto dai vaccini oggi in commercio, causa una forma leggera di malattia respiratoria e non è ritenuto responsabile di forme epidemiche.

La malattia viene trasmessa per contatto aerogeno tramite goccioline in sospensione e aerosol contaminati ed ha un periodo di incubazione di 1-3 giorni.

Sottotipi. Il genoma dei virus influenzali di tipo A consiste in un singolo filamento di RNA segmentato in 8 frammenti che codificano 10 proteine, tra cui le glicoproteine di superficie emoagglutinina (H) e neuraminidasi (N). I virus influenzali di tipo A sono suddivisi in sottotipi sulla base di queste due proteine sottotipo-specifiche, presenti sulla superficie del virus stesso: l'emoagglutinina nelle sue 15 diverse forme e la neuraminidasi nelle sue 9 forme. Sono possibili diverse combinazioni di emoagglutinina e neuraminidasi, ma i  sottotipi attualmente in circolazione e responsabili dell’influenza A sono il H₁N_1, H₁N₂ e H₃N₂  e insieme al tipo B sono inclusi nel vaccino distribuito nei programmi vaccinali periodici.

Ceppi. I virus dell’influenza B ed i sottotipi di virus dell’influenza A sono ulteriormente classificati in ceppi, che appaiono periodicamente e sostituiscono i ceppi preesistenti attraverso il processo di variazione genetica minore, detto “antigenic drift”.

I virus vengono identificati in base al tipo/sede del ceppo/data/variante antigeni H e N, ad esempio A/Hong Kong/1-97/ H₅N_1.

 

Le epidemie influenzali

I virus influenzali sono soggetti a frequenti mutazioni essendo in grado di cambiare nel tempo le caratteristiche delle due citate proteine di superficie, l'emoagglutinina (antigene H) e la neuraminidasi (antigene N)^26,28.. Tali variazioni permettono al virus di superare le barriere predisposte dagli anticorpi, vanificando così le immunità conseguenti a infezione naturale o vaccinazione.

L’insorgenza di variazioni antigeniche maggiori,  dette antigenic shift e che sembrano avvenire in serbatoi animali intermedi (come i suini), è responsabile di ondate pandemiche (ogni 10-12 anni circa), quella di variazioni antigeniche minori, dette antigenic drift, di epidemie più circoscritte ogni 2-5 anni^22,23,24.

Lo scenario epidemiologico dell’influenza è caratterizzato da lunghi periodi interpandemici (predominanza di virus A con vaziazioni minori e virus B) il cui intervallo è fortemente variabile nell'arco di un secolo. La presenza delle varianti virali A viene aggravata da determinate condizioni climatiche stagionali: per esempio, nel nostro emisfero, inverni rigidi e secchi.
Inoltre, molte ondate epidemiche sono provocate dalla circolazione contemporanea di due varianti virali, per esempio di virus A, oppure dalla diffusione contemporanea di virus A e B.

 

Un’influenza pandemica – in grado cioè di colpire più del 50% della popolazione mondiale nell’arco di 1 o 2 anni - è un evento raro ma ricorrente nella storia moderna. Solo nel secolo scorso tre pandemie si sono verificate con esiti sempre drammatici ma in misura sensibilmente diversa.

Nel biennio 1918 e 1919 l’influenza Spagnola, provocata dal virus A sottotipo H₁N₁, uccise tra 40 e 50 milioni di persone nel mondo, rivelandosi come una delle più terribili malattie nella storia dell’uomo. La particolarità di questa influenza fu che, contrariamente ai ceppi virali influenzali più diffusi con tassi di mortalità elevata tipicamente in bambini e anziani, il ceppo influenzale della Spagnola risultò più letale nei pazienti tra i 15 e i 34 anni. Il funesto primato della Spagnola va tuttavia messo in relazione, oltreché all'aggressività del virus A H_lN₁, alle gravi carenze igieniche e sanitarie di quel periodo, acuite dal conflitto mondiale²⁷.

E’ facilmente comprensibile quindi che la recente scoperta, effettuata dai CDC statunitensi, che il corredo genetico del virus dell’influenza spagnola sarebbe quello di una tipica influenza aviaria abbia innalzato il livello di attenzione e preoccupazione nel mondo. Utilizzando i resti di una vittima della Spagnola sepolta nel permafrost in Alaska i ricercatori dei CDC hanno prelevato un campione di virus e sequenziato il suo corredo genetico. In base alle conclusioni di questo studio la pandemia influenzale del 1918 interessò dapprima gli uccelli, e solo successivamente passò ad infettare gli esseri umani^19,20,21,25.  

Nel 1957 l’influenza Asiatica, causata dal virus A H₂N₂, colpì il 50% degli abitanti del pianeta facendo un numero di morti stimato in 2 milioni, seguita dalla Hong Kong (o Cinese) nel 1968, provocata dal virus A H₃N₂, con 1 milione di morti²⁰.

 

Per far fronte al grande impatto sociosanitario ed economico di questa malattia, l'Organizzazione Mondiale della Sanità ha messo a punto dal 1950 uno speciale programma, il "WHO Influenza Programme", che consente una stretta sorveglianza sulla circolazione dei virus in tutti i continenti, con l’intento di prevedere annualmente il rischio epidemico e allestire con ceppi virali appropriati il vaccino da somministrare alla popolazione.

L'andamento delle epidemie influenzali segue sempre un profilo standard: impennata iniziale del contagio, raggiungimento del picco massimo di diffusione in due-tre settimane, declino rapido e, dopo 5-6 settimane, spegnimento dell'episodio.

I virus dell’influenza aviaria

I virus responsabili dell’influenza aviaria, tutti del tipo A, sono distribuiti in tutto il mondo e quelli del tipo A H₅ e H₇ sono responsabili delle epidemie mortali tra gli uccelli; il pollame domestico, in particolar modo tacchini e i polli, è particolarmente sensibile a questi sottotipi. I virus A H₉ sono stati identificati e classificati come forme a bassa patogenicità.

Ognuno di questi 3 sottotipi di virus di influenza aviaria (H₅, H₇, and H₉) può teoricamente abbinarsi con una delle nove forme di neuraminidasi (N) portando alla ulteriore distinzione potenziale in 9 sottotipi (es. H₅N₁, H₅N₂, H₅N₃, ... H₅N₉) e, al più basso livello di differenziazione, alla suddivisione in ceppi.

Gli uccelli acquatici, spesso portatori sani e asintomatici, contribuiscono in buona misura alla loro diffusione attraverso la saliva, le secrezioni nasali e, soprattutto, le deiezioni; la trasmissione oro-fecale è infatti il veicolo di contagio più diffuso tra le diverse specie.

 

I sottotipi di influenza aviaria H₅ e H₇ vengono ulteriormente classificati come ad alta patogenicità(HPAI, highly pathogenic avian influenza) o bassa patogenicità (LPAI, low pathogenic avian influenza). Questa distinzione, basata sulle caratteristiche genetiche dei due sottotipi, si traduce in effetti marcatamente differenti: la prima categoria è caratterizzata da una brusca insorgenza dei sintomi, malattia grave, morte rapida e le percentuali di mortalità che si avvicinano al 100%⁵ , nella seconda la malattia assume una forma meno severa se non asintomatica.

A partire dal 1997, ad esempio, più di 16 episodi di influenza aviaria H₅ e H₇  hanno colpito pollame negli Stati Uniti, tutti nella forma a bassa patogenicità con sintomatologia nulla o leggera e basso livello di mortalità.

Tuttavia, anche i focolai di nuove infezioni di sottotipo H₅ e H₇ classificati come a bassa patogenicità sono monitorati con la massima attenzione dalle istituzioni sanitarie e veterinarie internazionali, a causa della possibile evoluzione in virus ad alta patogenicità e per evitare abbattimenti di volatili o l’impatto economico che misure restrittive sul commercio e l’esportazione possono avere sul comparto produttivo.

 

Tabella 1 – Informazioni sintetiche sui tre principali sottotipi di virus di influenza aviaria di tipo A   Influenza A H5 9 sottotipi potenzialmente esistenti Possono essere classificati ad alta patogenicità o bassa patogenicità infezioni H5 documentate nell’uomo, causano a volte malattia severa e morte Influenza A H7 9 sottotipi potenzialmente esistenti Possono essere classificati ad alta patogenicità o bassa patogenicità infezioni H7 nell’uomo rare, possibili per contatto diretto con volatili infetti, sintomi possono includere congiuntivite e/o sintomi delle vie aeree superiori Influenza A H9 9 sottotipi potenzialmente esistenti Classificati solo nella forma a bassa patogenicità Almeno 3 infezioni documentate nell’uomo

Fonte: World Health Organization

 

Il virus dell’influenza aviaria A H₅N₁

Il virus dell’influenza aviaria A, sottotipo H₅N₁,è stato per la prima volta isolato in Italia nel lontano 1878. Un nuovo ceppo di questo virus, dimostratosi molto aggressivo, è apparso ad  Hong Kong nel 1997 nel corso di un'epidemia nel pollame che, primo caso accertato di  trasmissione diretta del virus dagli uccelli all'uomo, si è conclusa con 18 casi umani accertati, 6 decessi e ha reso necessario l’abbattimento di 1,5 milioni di polli. Tutti le persone infettate hanno manifestato sintomi di grave insufficienza respiratoria^29,30.

Negli anni successivi il virus H₅N₁ è stato responsabile di numerosi focolai epidemici aviari in altre parti del continente asiatico, con sporadici casi di malattia nell'uomo. A partire dal 2003 si sono moltiplicati i casi di influenza aviaria umani, caratterizzati da un'elevata mortalità. Finora i casi umani sono stati circa 120 in quattro stati, Vietnam, Thailandia, Indonesia e Cambogia, con percentuali di mortalità oscillanti tra il 44% e il 100%⁷. Le osservazioni effettuate negli ultimi anni su questo ceppo sembrano indicare che il passaggio interspecifico animale-uomo sia difficile, attribuibile a stretto contatto con animali ammalati o morti per influenza aviaria o con loro escreti contaminanti gabbie e strumenti e che la facilità di diffusione tra uomini non sia quindi paragonabile a quella delle comuni influenze. Tuttavia focolai epidemici sono stati segnalati sempre più ad occidente, in Tibet, Kazakhistan e Russia, e più recentemente segnalazioni sospette si sono verificate in Romania e Turchia, probabilmente correlate alla migrazione di specie volatili infette.
La reale entità della diffusione del virus tra uccelli e mammiferi in zone rurali, lontane da una rete di sorveglianza sanitaria efficace, rappresenta un'incognita che condizionerà tempi e modi di una possibile pandemia influenzale²².

 

 

Dati epidemiologici (inserire più recente prima di andare in stampa)

Cumulative Number of Confirmed Human Cases of Avian Influenza A/(H5N1) Reported to WHO

 

24 October 2005

Date of onset	Indonesia		Viet Nam		Thailand		Cambodia		Total
	cases	deaths	cases	deaths	cases	deaths	cases	deaths	cases	deaths
26.12.03-10.03.04	0	0	23	16	12	8	0	0	35	24
19.07.04-08.10.04	0	0	4	4	5	4	0	0	9	8
16.12.04- to date	7	4	64	21	2	1	4	4	77	30
Total	7	4	91	41	19	13	4	4	121	62

Note: Total number of cases includes number of deaths. WHO reports only laboratory-confirmed cases.

 

Le possibili evoluzioni del virus A H₅N₁ ed il rischio pandemia

Oltre che sugli aspetti noti del virus A H₅N₁, la cui pericolosità per l’uomo è relativa, l’attenzione delle autorità sanitarie mondiali si sta concentrando sui rischi concreti di una variazione antigenica maggiore del virus, possibile tramite ricombinazione delle proteine di superficie emoagglutinina (H) e neuraminidasi (N), che porterebbe alla comparsa di un virus dalle caratteristiche nuove e con facilità di trasmissione simile a quella della comune influenza umana. In questo caso, stante l’assenza nella popolazione di difese immunitarie attive contro il nuovo virus, una pandemia potrebbe avere inizio²².

Le variazioni antigeniche minori, dette antigenic drift, permettono ai virus influenzali di aggirare le difese immunitarie degli individui precedentemente esposti ad altri ceppi e comportano lo sviluppo annuale di nuovi vaccini e la ripetizione periodica delle campagne vaccinali.

Le variazioni antigeniche maggiori, dette antigenic shift, rappresentano un repentino e grande cambiamento dei virus influenzali in quanto ricombinano le proteine di superficie emoagglutinina (H) e neuraminidasi (N) in abbinamenti non in circolazione da molti anni e di cui la popolazione possiede bassa o nessuna difesa immunitaria^22,26. Generalmente al comparire di un nuovo sottotipo di virus influenzale A corrisponde la scomparsa del vecchio sottotipo. La causa esatta degli shift antigenici non è ancora stata perfettamente identificata ma una combinazione delle tre teorie più accreditate sembra spiegare sufficientemente il processo:

1) Riassortimento – è la teoria più riconosciuta e attribuisce la causa degli shift antigenici al riassortimento di segmenti di RNA di due sottotipi diversi di virus A all’interno di un organismo soggetto a doppia infezione, come dimostrato da virus riassortiti in laboratorio partendo da virus di origine umana e animale. La caratteristica dei virus influenzali di avere il genoma segmentato in 8 distinti segmenti genici permette infatti la ricombinazione di virus differenti in nuovi sottotipi.

2) Nuova diffusione di sottotipi esistenti – secondo questa teoria tutti i sottotipi di influenza A esistono in natura ed emergono quando lo stato immunitario della popolazione scende ad un livello tale da esporsi ad una nuova pandemia, secondo un ciclo di circa 70 anni.

3) Graduale adattamento di virus animali alla trasmissione umana- un terzo meccanismo responsabile di shift antigenico sarebbe il graduale adattamento di virus aviari alla trasmissione negli uomini. Esistono oggi prove che indicherebbero che questo meccanismo è stato responsabile della pandemia Spagnola del 1918 essendo il virus originato da un virus aviario preesistente.

Dal momento che i virus A passano le barriere interspecifiche e che i maiali possono essere infettati da virus aviari e umani, i suini sono considerati i mixing vessel, cioè vasi di ricombinazione dei virus di sottotipo A. Evenienze di questo tipo sono considerate più probabili in paesi dove è massimo il livello di vicinanza tra uomini e animali di allevamento (Sud Est asiatico e Cina in particolare)²⁷. E’ anche possibile che il processo di riassortimento genetico possa avvenire nell’uomo, nel caso di una doppia infezione con un virus aviario ed un comune virus influenzale. In questo caso il riassortimento del virus avrà più probabilità di tradursi in una forma a trasmissione prevalente uomo-uomo e quindi potenzialmente pandemica; è per questo motivo che viene posta massima l’attenzione nei campioni di virus raccolti in uomini infettati da virus aviario.

 

Courtesy of National Institute of Allergy and Infectious Diseases, Bethesda, Maryland.

 

 

Didascalie immagine Antigenic Shift (senso orario):

Le mutazioni genetiche che permettono ad un virus influenzale di passare da una specie all’altra sono dette shift antigenici.

Uccello ospite

Struttura di virus di influenza A aviaria– antigene H – antigene N

B) Senza subire alcuna mutazione genetica un virus aviario di tipo A può trasmettersi direttamente da un uccello acquatico all’uomo

Il nuovo ceppo può subire una ulteriore evoluzione che permette il passaggio uomo-uomo e può dare origine ad una pandemia

Ospite umano

A-4) Il nuovo ceppo può passare da un ospite intermedio all’uomo

Ospite intermedio

C) Senza subire alcuna mutazione genetica un virus aviario di tipo A può trasmettersi direttamente da un uccello acquatico, ad un ospite intermedio e quindi all’uomo

A-1) Un anatra o un uccello acquatico trasmette un virus di influenza aviaria A ad un ospite intermedio come ad esempio un pollo o un maiale

Struttura di virus di influenza umana A– antigene H – antigene N

A-2) Una persona passa l’influenza umana A allo stesso pollo o mailae (il riassortimento può avvenire in persone infette contemporaneamente da due virus influenzali diversi)

A-3) Quando i virus infettano la medesima cellula, i geni del virus di ceppo aviario si ricombinano (o “si possono ricombinare”) con quelli del ceppo umano, dando vita ad un nuovo ceppo

Il virus entra nella cellula dell’ospite intermedio

Nuovo ceppo influenzale

Cellula dell’ospite intermedio

Riassortimento genetico (genetic mixing)

 

I sintomi dell’influenza aviaria nell’uomo e le terapie possibili

I sintomi di influenza aviaria nell’uomo riportati spaziano da quelli tipici influenzali (febbre, angina, tosse e dolori muscolari), a forme di congiuntivite e possono comprendere complicazioni severe quali polmonite batterica e virale e sindrome da distress respiratorio (Respiratory Distress Syndrome, RDS)^29,30.

 

Gli agenti antivirali per il trattamento e la profilassi dell’influenza sono utilizzati da tempo per limitare gli effetti delle comuni epidemie influenzali alleviandone i sintomi o limitandone la diffusione, specialmente in popolazioni a rischio elevato di complicanze potenzialmente fatali. I farmaci approvati negli Stati Uniti dalla FDA sono l’amantadina, la rimantadina, l’oseltamivir e lo zanamivir (di questi farmaci solo l’amantadina e lo zanamivir si trovano in commercio in Italia). Se somministrati entro le prime 48 ore dalla comparsa dei sintomi tutti e quattro hanno dimostrato efficacia simile nella riduzione di 1/2 giorni della durata della malattia. Tuttavia analisi condotte su campioni di virus H₅N₁ isolati nel 2004 in Asia da volatili e uomini infetti, hanno mostrato forme di resistenza ad amantadina e rimantadina.

Considerando che i vaccini antinfluenzali di cui disponiamo non proteggono dai ceppi influenzali di tipo A (H₅N₁ e H₇N₇), e che questi si sono dimostrati resistenti all’amantadina e alla rimantadina, è fondamentale valutare il ruolo degli inibitori della neuraminidasi nel trattamento dell’influenza aviaria⁷. Vengono qui illustrati i dati attualmente disponibili sulla farmacologia, la farmacocinetica, le indicazioni sperimentali, le interazioni farmacologiche, il dosaggio, la sicurezza e l’efficacia dell’oseltamivir.

 

Gli inibitori della neuraminidasi: indicazioni terapeutiche attuali e ruolo nella prevenzione e nel trattamento dell’influenza aviaria

Gli inibitori della neuraminidasi sono una classe di antivirali attivi contro i virus dell’influenza di tipo A e B¹. La neuraminidasi del virus dell’influenza provoca la degradazione dei residui terminali dell’acido sialico e danneggia i recettori riconosciuti dall’emoagglutinina virale, favorendo così il rilascio del virus dalle cellule infette. In presenza di un inibitore della neuraminidasi, il rilascio del virus dalle cellule infette viene alterato e le nuove particelle virali che vengono liberate tendono ad aggregarsi, a causa della mancata degradazione dell’acido sialico². In Italia sono attualmente in commercio l'amantadina e lo zanamivir, negli Stati Uniti l’oseltamivir ³ e lo zanamivir.⁴ L’oseltamivir è approvato per il trattamento dell’influenza acuta da virus di tipo A e B nei pazienti di età superiore a 1 anno che sono sintomatici da non più di 48 ore³, mentre lo zanamivir è indicato nelle persone affette dal virus influenzale a partire dal settimo anno di vita⁴. L’oseltamivir è stato anche approvato per la profilassi dell’influenza negli adulti e negli adolescenti di età superiore a 13 anni³. L’oseltamivir si trova in commercio in capsule o sotto forma di polvere orale per soluzioni, mentre lo zanamivir si trova sotto forma di polvere per inalazione, formulazione che tende a limitare l’utilità di questa molecola nei pazienti con abilità manuale limitata⁴. 

Le proprietà farmacologiche e altre caratteristiche cliniche dell’oseltamivir

La Tabella 1 riassume il meccanismo di azione, lo spettro di attività, le indicazioni della FDA, la farmacocinetica, la posologia, il modo di somministrazione, le controindicazioni, le reazioni avverse e le interazioni farmacologiche dell’oseltamivir. Il farmaco al momento non è ancora commercializzato in Italia.

 

Tabella 1 - Le proprietà farmacologiche dell’oseltamivir

Nome principio attivo	oseltamivir
Classificazione	Inibitore della neuraminidasi dei virus influenzali di tipo A e B
Meccanismo di azione	Attivato dall’idrolisi dell’estere per inibire la neuraminidasi del virus dell’influenza e possibile azione di alterazione di aggregazione e rilascio delle particelle virali
Indicazioni (secondo la FDA)	- oseltamivir è indicato per il trattamento della malattia influenzale acuta nei pazienti di almeno un anno di età che sono sintomatici da meno di 2 giorni - oseltamivir è indicato per la profilassi dell’influenza negli adulti e negli adolescenti di età superiore a 13 anni - oseltamivir non è un sostitutivo della vaccinazione antinfluenzale annuale raccomandata dall’Immunization Practices Advisory dei Centers for Disease Control
Farmacologia	Emivita, funzione renale normale (ore)	Biodisponibilità orale (%)	Tmax (ore)	Legame proteico (%)	Farmaco immutato nelle urine (%)
	Profarmaco: 1-3 Farmaco attivo: 6-10	75	1-4	Profarmaco: 42 Farmaco attivo: 3	>99 (per il farmaco attivo)
Forma farmaceutica	Capsule: 75 mg Polvere per soluzioni: 12 mg/ml (300 mg/25 ml dopo la ricostituzione)
Dosaggio	Adulti			Bambini
	trattamento dell’influenza (da iniziare entro 48 dall’esordio dei sintomi)	75 mg per via orale 2 volte/die per 5 giorni	-          Oltre 1 anno di età e peso ≤15 kg: 30 mg per via orale 2 volte/die per 5 giorni -          15 < x ≤ 23 kg: 45 mg per os 2 volte/die per  5 giorni -          23 < x ≤ 40 kg: 60 mg per os 2 volte/die per 5 giorni - >40 kg: 75 mg per os 2 volte/die per 5 giorni
	Profilassi dell’influenza (da iniziare entro 48 ore dall’esposizione)	75 mg per os 1 volta al dì per almeno 7 giorni (fino a 6 settimane)	Bambini < 13 anni: la sicurezza e l’efficacia del farmaco non sono state provate Bambini a partire dai 13 anni: 75 mg per os 1 volta al dì per almeno 7 giorni (fino a 6 settimane)
Aggiustamenti posologici	Insufficienza renale: -          trattamento dell’influenza: CrCl 10-30 ml/min., 75 mg in monodose per 5 giorni -          profilassi dell’influenza: CrCl 10-30 ml/min., 75 mg a giorni alterni o 30 mg in monosomministrazione quotidiana -          non vi sono raccomandazioni posologiche per i pazienti in dialisi peritoneale o in emodialisi   Insufficienza epatica: la sicurezza e la farmacocinetica della molecola non sono state studiate
Conservazione/somministrazione	Conservazione: -          capsule e polvere secca: conservare a temperature comprese tra 15° e 30° gradi centigradi -          sospensione ricostituita: conservare in frigorifero, a temperature comprese tra 2° e 8° gradi centigradi. Consumare entro 10 giorni e non congelare la sospensione. Il farmacista in genere provvede a ricostituire la sospensione dopo l’acquisto   Somministrazione: - per via orale: iniziare il trattamento entro 2 giorni dall’esordio dei sintomi; iniziare la profilassi entro 2 giorni dall’esposizione... Il prodotto può essere assunto sia a stomaco vuoto che a stomaco pieno
Controindicazioni	Ipersensibilità pregressa all’oseltamivir
Reazioni avverse	Reazioni avverse più comuni: Adulti: >5%: nausea (9,9%-7%), vomito (9,4%-2,1%), diarrea (6,6%-3,2%)              2-5%: bronchite (2,3%-0,7%), dolori addominali  (2,2% –2%), senso di instabilità e barcollamento (2,1%-1,6%) Bambini: >5%: vomito (15%), diarrea (9,5%) otite media (8,7%)               2-5%: dolori addominali (4,7%), asma (fra cui il peggioramento dell’asma) (3,5%), nausea (3,3%) epistassi (3,1%)
Interazioni farmacologiche/ Interazioni alimentari	È improbabile che si manifestino interazioni clinicamente significative

 

L’attività dell’oseltamivir e zanamivir contro il virus dell’influenza aviaria

Per il momento solo uno studio in vitro ha confrontato l’efficacia dei vari inibitori della neuraminidasi contro l’H₅N₁ e altri virus dell’influenza aviaria⁹. Govorkova e colleghi hanno valutato l’inibizione della neuraminidasi di 9 sottotipi di virus A dell’influenza aviaria (N₁-N₉) da parte di un inibitore sperimentale (RWJ-270201), dell’oseltamivir e dello zanamivir. Le concentrazioni farmacologiche richieste per ridurre l’attività della neuraminidasi del 50% (IC50) erano pari rispettivamente a 0,9-4,3 nM per l’inibitore sperimentale RWJ-270201, a 1,9-69,2 nM per l’oseltamivir e a 2,2-30,1 nM, per lo zanamivir. In questo studio l’inibizione della replicazione virale dell’influenza aviaria (ceppi N1-N9) è stata determinata con EC50 (concentrazioneeffettiva al 50%)  di RWJ-270201, oseltamivir e zanamivir. Il range dei valori di EC50 per l’inibitore RWJ-270201, l’oseltamivir e lo zanamivir era pari rispettivamente a 0,5-11,8 M, 1,0-42,0 M e 4,0-58,3 M. La protezione completa del topo infettato dal virus H₅N₁ si otteneva con dosi da 0,1 mg/kg/die per l’oseltamivir e da 10 mg/kg/die per l’inibitore sperimentale RWJ-270201.

 

L’efficacia clinica dell’oseltamivir

Nessuna sperimentazione clinica ha confrontato direttamente l’efficacia dell’oseltamivir e dello zanamivir per la gestione delle infezioni influenzali semplici. Gli studi hanno evidenziato che entrambe le molecole riducono la durata media della malattia influenzale di 1-2 giorni se vengono somministrate entro 48 ore dall’esordio dei sintomi^10-16. La somministrazione dell’oseltamivir si associa anche a un’efficacia protettiva del 74% per la profilassi stagionale e del 90% per i familiari conviventi dei casi indice di influenza¹⁰. I dati sull’uso dell’oseltamivir nel trattamento dell’influenza aviaria sono scarsi perché solo 6 pazienti hanno ufficialmente seguito una terapia con questo inibitore della neuraminidasi ^6,8. Tre di loro sono sopravvissuti, nonostante il trattamento sia iniziato in ritardo (dopo le 48 ore di malattia raccomandate). L’Organizzazione Mondiale della Sanità consiglia attualmente di somministrare 75 mg di oseltamivir per via orale 2 volte al dì per almeno 5 giorni. Questo trattamento va iniziato il prima possibile nel decorso clinico dell’influenza acuta di tipo A (H₅N₁) negli adulti. La profilassi post-esposizione con 75 mg di oseltamivir per via orale in monodose quotidiana per 7 giorni è raccomandata al personale sanitario esposto a pazienti infetti. La posologia raccomandata per i bambini è riassunta nella Tabella 1¹⁷.   

 

È estremamente importante trovare con urgenza dei farmaci antivirali che siano efficaci contro i ceppi altamente patogeni dell’influenza aviaria di tipo A perché la temuta pandemia potrebbe essere imminente. I virus H₅N₁ hanno mostrato di essere sensibili in laboratorio agli inibitori della neuraminidasi oseltamivir e zanamivir. L’oseltamivir è stato utilizzato con successo per il trattamento di 3 pazienti infettati dal virus dell’influenza aviaria di tipo A (H₅N₁), mentre lo zanamivir deve ancora essere sperimentato nei soggetti con infezione di questo tipo. Non esistendo formulazioni orali di zanamivir, il farmaco deve essere somministrato per via inalatoria. Ciò rappresenta uno svantaggio rispetto all’oseltamivir, che è in commercio in capsule e in forma di polvere per soluzioni. Nel caso in cui alcune istituzioni non riuscissero a costituire scorte sufficienti di oseltamivir, va certamente preso in considerazione l’uso dello zanamivir come farmaco alternativo per il trattamento delle infezioni virali acute da influenza aviaria di tipo A.     

 

 

Il vaccino per A H₅N₁ e le problematiche inerenti la produzione massiccia

Al momento non è ancora stato sviluppato un vaccino in grado di proteggere l’uomo dal virus aviario A H₅N_{1 .} Gli studi per testare sull’uomo un vaccino efficace sonoiniziati nel mese di Aprile 2005. Il 6 Agosto il National Institute of Allergy and Infectious Diseases statunitense ha annunciato i primi risultati positivi osservati su un ristretto numero di individui sani con risposta immunitaria positiva dopo la somministrazione del vaccino sperimentale.

Tuttavia vi sono numerose difficoltà che ostacolano l’utilizzo di strategie di vaccinazione di massa per contrastare possibili pandemie influenzali ¹⁸. Uno dei principali ostacoli è dato dalla necessità di sviluppare vaccini con formulazione in grado di utilizzare ridottissime quantità di antigene, responsabile della risposta immunitaria ma disponibile in ridotte quantità. L’impiego di adiuvanti antigenici in grado di potenziare la normale risposta immunologica o l’inoculazione in siti diversi che garantiscano una risposta più efficiente (es. iniezione sottocutanea anziché intramuscolare) sono le possibilità che i produttori di vaccini stanno esplorando attualmente ed i primi risultati preliminari sono attesi entro i prossimi tre mesi.

Inoltre, al momento la capacità produttiva mondiale di vaccini anfinfluenzali di tipo trivalente è stimata in 300 milioni di dosi/anno, insufficienti a sostenere il fabbisogno mondiale in caso di pandemia, non velocemente incrementabile e concentrata per il 90% in Europa e America del Nord, che ammontano al solo 10% della popolazione mondiale. Se dovesse essere dichiarata una pandemia verrebbero interrotte le produzioni di vaccino tradizionali.

 

 

 

Raccomandazioni ai viaggiatori

Attualmente non sono state diffuse dagli organismi preposti particolari raccomandazioni per i viaggiatori che si recano in paesi in cui sono stati segnalati i primi focolai influenzali di virus A H₅N₁. In ogni caso le seguenti misure possono essere adottate per ridurre al minimo i rischi di infezione in caso di viggio nei paesi affetti.

Prima della partenza:

v  verificare attraverso le fonti informative preposte (Organizzazione Mondiale della Sanità,  Ministero della Salute, Centers for Disease Control and Prevention www.cdc.gov/travel/seasia.htm) l’attuale stato dell’infezione nel paese meta del viaggio ed eventuali restrizioni sanitarie recentemente adottate in loco

v  pianificare una visita medica di controllo 4/6 settimane prima della partenza e verificare di aver aggiornato le normali vaccinazioni  

v  allestire con un kit di pronto soccorso medico contenente farmaci essenziali e salviette/gel disinfettanti per l’igiene delle mani

v  identificare prima della partenza i centri sanitari disponibili in loco e valutare l’opportunità di avvalersi di assicurazioni in grado di coprire le spese sanitarie eventualmente sostenute all’estero

Durante il viaggio:

v  evitare ogni contatto diretto con pollame vivo o morto o con strutture e superfici potenzialmente infette (contenitori, gabbie, strumenti, ecc.). Evitare di frequentare mercati aviari.

v  lavare frequentemente le mani; in assenza di sapone utilizzare salviette/gel disinfettanti

v  precauzionalmente cuocere completamente pollame e uova destinati all’alimentazione

Dopo il ritorno:

v  monitorare il proprio stato di salute per 10 giorni

v  in caso di insorgenza dei sintomi tipici (febbre e tosse o difficoltà respiratorie) nei primi 10 giorni, ricercare assistenza medica specificando sintomi, meta del recente viaggio e possibili contatti con pollame

 

Il ruolo del farmacista

Per fornire informazioni sull’influenza aviaria in Italia è stato recentemente attivato il numero di pubblica utilità del Ministero della Salute 1500. Il servizio è attivo dal lunedì al venerdì dalle 9.00 alle 17.00.
 La lista di domande comuni e semplici risposte qui proposta può essere un valido strumento di aiuto al farmacista, che si trova nel ruolo ideale per fornire informazioni precise ed affidabili alla cittadinanza in momenti di particolare allarme sanitario.

 

LE DOMANDE PIU’ FREQUENTI

Che cos’è l’influenza aviaria?

È una malattia infettiva che colpisce uccelli selvatici e domestici (come polli o tacchini). E’ causata da un virus influenzale di tipo A che può infettare anche altri animali quali maiali, cavalli, delfini, balene e l’uomo. I virus dell’influenza aviaria, usualmente, non infettano direttamente gli uomini né si trasmettono, normalmente, da persona a persona.

Come si diffonde il virus?

Gli uccelli migratori possono essere portatori del virus dell’influenza aviaria ed il contatto diretto o indiretto tra questi animali e i volatili domestici è alla base del contagio e del successivo verificarsi di epidemie tra uccelli, vista l’alta concentrazione degli allevamenti industriali.

Il virus può trasmettersi all’uomo?

Sì, ma è un evento raro. In genere si verifica quando c'è uno stretto contatto tra gli uomini e i volatili vivi infetti.

E’ utile che mi vaccini contro l’influenza?

In questo momento non esistono indicazioni che richiedano la vaccinazione antinfluenzale a tutta la popolazione. Come per gli scorsi anni, resta consigliabile per i bambini con problemi di salute, gli anziani sopra i 65 anni, i malati cronici e per chi è esposto ad un elevato rischio professionale.

Quali sono i sintomi dell’influenza aviaria nell’uomo?

Dopo un periodo di incubazione di circa sette giorni i sintomi di influenza aviaria nell’uomo sono simili a quelli tipici dell’influenza (febbre, mal di gola, tosse e dolori muscolari). Possono comprendere forme di congiuntivite o complicazioni respiratorie severe come la polmonite batterica e virale.

Esiste già un vaccino per l’influenza aviaria nell’uomo?

No, al momento non sono disponibili vaccini per uso umano, contro l’influenza aviaria di tipo A H₅N₁. L’Organizzazione Mondiale della Sanità sta lavorando per poter allestire in poco tempo dall’inizio di una eventuale epidemia, un vaccino specifico.

E’ utile che faccia scorta di farmaci antivirali?

Non ci sono evidenze sufficienti per consigliarne l'acquisto di farmaci antivirali come misura precauzionale.

Ci sono dei rischi a mangiare carne di pollo o tacchino?

Attualmente in Italia non c’è alcun rischio nel mangiare pollame o uova. I virus dell'influenza aviaria si trasmettono per via respiratoria e non sono mai stati registrati contagi per via alimentare. Il virus, inoltre, è inattivato dal calore per cui non ci sono rischi a consumare carne di pollo cotta.

Che precauzioni ha adottato l’Europa?
La Commissione Europea modifica e aggiorna le sue decisioni alla luce dell’evolversi dell’epidemia nei diversi Paesi. Dopo le misure adottate verso l’estremo oriente e la Russia (agosto 2005), a ottobre 2005 la Comissione ha deciso di sospendere l’importazione di uccelli vivi, di carne di pollame e altri prodotti derivati da pollame anche dalla Turchia e dalla Romania.

 

E’ pericoloso viaggiare nei Paesi colpiti dall’influenza aviaria?

Per ll momento non c’è nessuna restrizione, ma solo qualche indicazione precauzionale. Ad esempio evitare di visitare zone rurali e ossevare banali norme igieniche, quali lavarsi spesso le mani.

Se la vaccinazione antinfluenzale non aiuta a prevenire l’influenza aviaria perchè è utile che chi lavora negli allevamenti sia vaccinato?

Per chi lavora negli allevamenti e nei macelli è utile vaccinarsi per evitare che, in caso di doppio contagio (influenza stagionale+influenza aviaria), i virus si trasformino dando origine a un nuovo ceppo pericoloso.

Chi va a caccia corre il rischio di ammalarsi di influenza aviaria?

L’attuale situazione non presenta particolari rischi, poiché la malattia si trasmette solo con contatti diretti e prolungati con animali malati. Tuttavia la sospensione della caccia potrebbe essere decisa a livello nazionale o europeo, a seguito del monitoraggio in atto nei confronti della fauna selvatica.

 

 

Siti Internet

Per maggiori informazioni sui virus dell’influenza aviaria si rimanda ai seguenti siti Internet:

Per gli aggiornamenti epidemiologici: www.who.int/en

Per aggiornamenti sul vaccino: National Institutes of Health Resources http://www3.niaid.nih.gov/news/newsreleases/2005/avianfluvax.htm

Per maggiori informazioni realtive alle misure di protezione dei lavoratori degli allevamenti aviari: http://www.osha.gov/dts/shib/shib121304.pdf

Per maggiori informazioni circa la sicurezza delle produzioni e allevamenti in Asia visitare la sezione speciale del sito della FAO: http://www.fao.org/ag/avian.html.

 

 

Bibliografia

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7. World Health Organization Communicable Disease Surveillance and Response. Cumulative Number of Confirmed Human Cases of Avian Influenza A/(H5N1) reported to WHO. www.who.int/csr/disease/avian_influenza/country/cases_table_2005_08_05/en/index.html Accessed on August 10, 2005.

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9. Govorkova EA, et al. Comparison of Efficacies of RWJ- 270201, Zanamivir, and Oseltamivir Against H5N1, H9N2, and Other Avian Influenza Viruses. Antimicrob Agents Chemother. 2001;45:2723-2732.

10. Cooper NJ, et al. Effectiveness of Neuraminidase Inhibitors in Treatment and Prevention of Influenza A and B: Systematic Review and Meta-Analyses of Randomised Controlled Trials. BMJ. 2003;326:1235.

11. Aoki FY, et al. Early Administration of Oral Oseltamivir Increases the Benefits of Influenza Treatment. J Antimicrob Chemother. 2003;51:123-129.

12. Kaiser L, et al. Impact of Oseltamivir Treatment on Influenza-Related Lower Respiratory Tract Complications and Hospitalizations. Arch Intern Med. 2003;163:1667-1672.

13. Treanor JJ, et al. Efficacy and Safety of the Oral Neuraminidase Inhibitor Oseltamivir in Treating Acute Influenza: A Randomized Controlled Trial. JAMA. 2000;283:1016-1024.

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18 Wood JM, et al. Confronting the Avian Influenza Threat: Vaccine Development for a Potential

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23. Hilleman MR. Realities and enigmas of human viral influenza: pathogenesis, epidemiology and control. Vaccine. 2002 Aug 19;20(25-26):3068-87. 

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29. Beigel JH, et al; Writing Committee of the World Health Organization (WHO) Consultation on Human Influenza A/H5. Avian influenza A (H5N1) infection in humans. N Engl J Med. 2005 Sep 29;353(13):1374-85.

30. Yuen KY, Wong SS. Human infection by avian influenza A H5N1. Hong Kong Med J. 2005 Jun;11(3):189-99. 

 

 

QUESTIONARIO DI VALUTAZIONE APPRENDIMENTO

 

1. Negli Stati Uniti ogni inverno i virus influenzali A e B colpiscono:

A-    dal 40 al 50% della popolazione

B-    dal 2 al 5% della popolazione

C-    dal 10 al 20% della popolazione

D-    dal 70 al 80% della popolazione

 

 

2. Quale dei seguenti tipi di virus influenzale può causare epizoozie?

A-    virus di tipo A

B-    virus di tipo B

C-    virus di tipo C

D-    virus di tipo A, B, e C

 

3. I virus influenzali di tipo A  sono suddivisi in sottogruppi sulla base di proteine sottotipospecifiche:

A- emaglutinina

B- E6 ed E7

C- neuraminidasi

D- Risposte sia A che C

 

4. Quale delle seguenti affermazioni è falsa?

A-    un’influenza pandemica è definita tale quando è in grado di colpire più del 90% della popolazione mondiale

B-    la presenza delle varianti virali A viene aggravata da determinate condizioni climatiche stagionali: per esempio, nel nostro emisfero, inverni rigidi e secchi

C-    l’insorgenza di variazioni antigeniche maggiori,  dette antigenic shift , che sembrano avvenire in serbatoi animali intermedi (come i suini), è responsabile di ondate pandemiche ogni 10-12 anni circa

D-    nel 1957 l’influenza Asiatica, causata dal virus A H₂N₂, colpì il 50% degli abitanti del pianeta facendo un numero di morti stimato in 2 milioni

 

 

5. Quale influenza pandemica si è recentemente rilevata essere una influenza avaria?

A-    Asiatica

B-    Spagnola

C-    Cinese

D-    Cingalese

 

6. Quali dei seguenti sottotipi di virus A sono responsabili delle epidemie mortali tra gli uccelli?

A-    AH1 e AH2

B-    AH3 e AH6

C-    AH5 e AH7

D-    AH4 e AH9

 

7. Quale tra i seguenti sottotipi di virus A sono stati classificati come forme a bassa patogenità?

A-    AH9

B-    AH5N1

C-    AH7

D-    AH5N2

 

8. Quale tasso di mortalità si è registrato nei 120 casi umani finora accertati di influenza aviaria A H₅N₁?

A-    20%

B-    58%

C-    36%

D-    98%

 

9. Quale delle seguenti affermazioni è falsa?

A-    i virus del tipo A H₅ e H₇ sono responsabili delle epidemie mortali tra gli uccelli domestici e di allevamento

B-    i virus A H₉ sono stati identificati e classificati come forme a bassa patogenicità

C-    gli uccelli acquatici, spesso portatori sani e asintomatici, contribuiscono alla diffusione di virus aviari attraverso la saliva, le secrezioni nasali e le deiezioni

D-    i sottotipi di influenza aviaria H₅ e H₇ non sono mai stati trasmessi all’uomo

 

 

10. Quale affermazione meglio descrive cosa comportino le variazioni antigeniche minori dei virus influenzali, dette antigenic drift?

 

A-    un cambiamento in forme di cui la popolazione non possiede nessuna difesa immunitaria

B-    le annuali variazioni del virus che rendono necessario lo sviluppo di nuovi vaccini.

C-    un cambiamento da un virus non letale ad uno letale per l’uomo

D-    una regressione delle potenzialità patogeniche del virus

 

 

11. Quale tra le seguenti teorie non è collegabile al processo degli shift antigenici?

A- riassortimento di segmenti di RNA di due sottotipi diversi di virus A

B- nuova diffusione di sottotipi esistenti

C- graduale abbassamento delle difese immunitarie dell’uomo

D- graduale adattamento di virus animali alla trasmissione umana

 

12. Quale tra le seguenti misure sono state recentemente predisposte in Italia per fronteggiare il rischio di pandemia da influenza aviaria?

A- rafforzati i controlli alle frontiere su importazioni avicole

B- emanata un’ordinanza con misure di polizia Veterinaria in materia di malattie infettive e diffusive dei volatili da cortile

C- previsto stanziamento di risorse per l’acquisto di farmaci antivirali in caso di pandemia

D- risposte A, B e C

 

 

 

13. A quali delle seguenti categorie di persone è al momento consigliabile il vaccino contro l’influenza comune?

A- a tutti gli individui tra i 15 e 34 anni

B- a tutti gli individui sopra i 65 anni

C- a tutti i bambini con problemi di salute

D- risposte sia  B che C

 

14. Quanti sottotipi virali dell’influenza aviaria si conoscono

A-    9

B-    15

C-    11

D-    7

 

15. Quando e dove è documentato il primo contagio umano di influenza aviaria

A-    in Olanda nel 2003

B-    a Pechino nel 1983

C-    a Hong Kong nel 1997

D-    in Vietnam nel 1993

 

 

16. Quale tra le seguenti indicazioni non è compresa per oseltamivir?

A- per il trattamento della malattia influenzale acuta nei pazienti di almeno un anno di età che sono sintomatici da meno di 2 giorni

B-  per la profilassi dell’influenza negli adulti e negli adolescenti di età superiore a 13 anni

C-  è un sostitutivo della vaccinazione antinfluenzale annuale raccomandata dall’Immunization Practices Advisory dei Centers for Disease Control

D- per il trattamento della malattia influenzale acuta nei pazienti dai 2 ai 13 anni di età che sono sintomatici da meno di 2 giorni

 

 

 

 

17. Quali delle seguenti affermazioni sull’oseltamivir è falsa?

 

A-    la posologia attualmente consigliata dall’Organizzazione Mondiale della Sanità è di 75 mg per via orale 2 volte al dì per almeno 5 giorni

B-    nessuna sperimentazione clinica ha confrontato direttamente l’efficacia dell’oseltamivir e dello zanamivir per la gestione delle infezioni influenzali semplici

C-    i dati sull’uso dell’oseltamivir nel trattamento dell’influenza aviaria sono abbondanti perché molti pazienti hanno ufficialmente seguito una terapia con questo inibitore della neuroaminidasi

D-    la somministrazione dell’oseltamivir si associa anche a un’efficacia protettiva del 74% per la profilassi stagionale e del 90% per i familiari conviventi dei casi indice di influenza

 

18. In base alle conoscenze attuali sul virus, quale delle seguenti affermazione è corretta?

 

A-    il virus dell’influenza aviaria H₅N₁ può infettare direttamente l’uomo senza un altro animale come intermediario del virus

B-    la percentuale di mortalità degli esseri umani infettati con H₅N₁ è inferiore al 20%

C-    il più alto numero di casi di infezione umana di H₅N₁ è stato documentato in Cina

D-    l’isolamento non è per adesso indicato per i casi sospetti di H₅N₁ perché il contagio da uomo a uomo è raro se non impossibile

 

19. In cosa consiste il WHO Influenza Programme messo a punto dall’Organizzazione Mondiale della Sanità?

A-    in un potenziamento degli organici  dei veterinari nei vari stati aderenti

B-    nella diffusione di farmaci gratuiti tra le categorie più a rischio

C-    in una stretta sorveglianza sulla circolazione dei virus in tutti i continenti, per prevedere annualmente il rischio epidemico e allestire il vaccino da somministrare alla popolazione con ceppi virali appropriati

D-    in analisi accurate in tutti gli allevamenti di pollame e simili

 

20. Quale delle seguenti affermazioni non è corretta?

A-    l’oseltamivir è stato utilizzato con successo per il trattamento di 3 pazienti infettati dal virus dell’influenza aviaria di tipo A (H₅N₁)

B-    lo zanamivir deve ancora essere sperimentato nei soggetti con infezione di influenza aviaria di tipo A (H₅N₁)

C-    lo zanamivir può essere somministrato solo in capsule per via orale

D-    l’oseltamivir è in commercio in capsule e in forma di polvere per soluzioni