2005-03

Interazioni farmacologiche nella terapia dei disturbi genitourinari maschili

Autori: Edgar R. Gonzales, PhD, FASCP, FASHP, Dean & Professor of Pharmacy, Appalachia College of Pharmacy, University of Appalachia, Grundy, Virginia. President Capital Pharmacy Consultants, Mechanicsville, Virginia

Obiettivi: far conoscere ai farmacisti le interazioni farmacologiche che possono manifestarsi nei pazienti affetti da iperplasia prostatica benigna, disturbi del basso apparato urinario o disfunzione erettile.

Al termine del corso il farmacista dovrebbe essere in grado di:

• discutere la prevalenza dei disturbi del tratto genitourinario correlati alla prostata
• indicare le proprietà farmacologiche e farmacocinetiche degli alfa-1 bloccanti, degli inibitori della 5-alfa-reduttasi e degli inibitori selettivi della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE-5) guanosinmonofosfato ciclico (cGMP)-specifica
• descrivere le interazioni farmacologiche potenziali con gli alfa-1 bloccanti, gli inibitori della 5-alfa-reduttasi e gli inibitori della PDE-5

L’iperplasia prostatica benigna (IPB) è una delle patologie più comuni nel maschio a partire dalla mezza età. Raramente fatale, l’IPB si associa a disturbi del basso apparato urinario che predispongono alla disfunzione erettile (DE) e influiscono sulla qualità della vita, interferendo con le normali attività quotidiane. La prevalenza di questi disturbi genitourinari è età-dipendente e la loro insorgenza iniziale si colloca intorno alla quarta decade di vita. Ne consegue che, approssimativamente, il 50% degli uomini di età superiore a 60 anni e il 90% degli anziani che superano gli 85 è affetto da iperplasia prostatica benigna. Purtroppo, il 50% dei maschi con IPB soffre di forme di disturbi del basso apparato urinario moderato-gravi. Studi recenti indicano che i disturbi del basso apparato urinario possono influire sulla funzione erettile ed eiaculatoria, compromettendo la qualità dei rapporti sessuali. I farmaci vasoattivi utilizzati per il trattamento dell’IPB, della DE e dei disturbi del basso apparato urinario spesso  provocano significative interazioni farmaco-farmaco. Questo articolo esamina i meccanismi e la prevalenza delle interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti in pazienti trattati per queste condizioni genitourinarie.    

Alfa-1 bloccanti selettivi

Inibitori della 5-alfa-reduttasi

Inibitori selettivi della fosfodiesterasi (PDE) di tipo 5

Figura di pagina 1 (no didascalia)

© MARKA

Introduzione

L’espressione “disturbi del basso apparato urinario” ha valenza descrittiva e non patologica perché i disturbi del basso apparato urinario comprendono l’IPB, l’ostruzione prostatica benigna o una combinazione di queste condizioni¹. I soggetti affetti dai disturbi del basso apparato urinario spesso si rivolgono al medico lamentando pollachiuria, urgenza minzionale, nicturia, attesa minzionale o indebolimento del getto urinario. L’eziologia dei disturbi del basso apparato urinario ha carattere fortemente individuale: in alcuni soggetti la causa va ricercata nella prostata ingrossata che preme sull’uretra e ostruisce il flusso urinario. In altri, i disturbi del basso apparato urinario dipendono dall’aumentata contrazione della muscolatura liscia della prostata e da disfunzioni della vescica. La velocità del flusso urinario e la dimensione della prostata non sono direttamente correlati alla frequenza o alla gravità dei disturbi del basso apparato urinario¹.

         Sebbene di intensità variabile, la gravità dei sintomi dei disturbi del basso apparato urinario tende ad aumentare col tempo perché la prostata si ingrossa con il passare degli anni¹. Gli studi indicano che i disturbi del basso apparato urinario compromettono il piacere sessuale nel 90% circa dei pazienti e provocano disfunzioni sessuali nel 50% dei maschi¹. La sessualità è una componente importante della qualità della vita per il sesso maschile e ciò spiega perché l’IPB e i disturbi del basso apparato urinario sono diventati un bersaglio primario delle terapie farmacologiche e dell’attenzione medica. L’uso dei farmaci vasoattivi indicati per l’IPB, i disturbi del basso apparato urinario e la DE tende ad aumentare le interazioni farmacologiche con significato clinico, specialmente negli ipertesi o nei cardiopatici. Oggi, i pazienti di età compresa tra 55 e 65 anni hanno un 60% di probabilità di essere trattati con farmaci antipertensivi nell’arco della vita². Sperimentazioni cliniche recenti suggeriscono che l’ipertensione non è controllata nella maggior parte dei pazienti². La prevalenza dell’ipertensione aumenta con l’invecchiamento, analogamente a quanto accade per l’incidenza delle comorbilità e per il numero complessivo di terapie farmacologiche. I programmi polifarmacoterapici, l’invecchiamento e le comorbilità sono fattori di rischio chiave per le interazioni e le reazioni farmacologiche avverse. Considerando che la gamma dei farmaci prescritti è in continuo cambiamento, non è detto che ciò che era sicuro in passato lo sia anche oggi o nel futuro.

         In virtù dei meccanismi d’azione dei farmaci utilizzati per il trattamento dell’IPB, dei disturbi del basso apparato urinario e della DE, nonché della prevalenza delle cardiopatie e dell’ipertensione nei maschi affetti da queste patologie, le interazioni farmacologiche sono una delle principali preoccupazioni in questi pazienti. Sarebbe però un errore trascurare l’efficacia terapeutica concentrandosi sul timore di interazioni indesiderate. In effetti, molti soggetti sono a rischio di interazioni farmacologiche indotte dagli antipertensivi, ma una percentuale ancora superiore di pazienti rischia serie complicanze causate dalle forme di ipertensione non controllata. La corretta valutazione del rapporto rischi/benefici in termini di interazioni farmaco-farmaco da parte dei sanitari dovrebbe contribuire a migliorare la qualità della vita nei soggetti con fastidiosi disturbi del tratto genitourinario. Questo articolo esamina i meccanismi e la potenziale rilevanza clinica delle interazioni farmacologiche che si osservano con i principi attivi normalmente utilizzati per trattare l’IPB, i disturbi del basso apparato urinario e la DE, vale a dire  gli alfa-1 bloccanti selettivi, gli inibitori della 5-alfa-reduttasi e gli inibitori selettivi della fosfodiesterasi di tipo 5 guanosinmonofosfato ciclico (cGMP)-specifica.

         Le interazioni farmacologiche sono un importante fattore eziologico di alcune comuni e potenzialmente fatali reazioni ai farmaci³. L’uso frequente di terapie farmacologiche complesse aumenta la probabilità di interazioni multiple nello stesso individuo⁴. Inoltre, la significatività di un’interazione dipende dall’effetto di un farmaco specifico in un dato paziente. Fortunatamente, le interazioni farmacologiche che provocano notevoli effetti collaterali potenzialmente fatali (come ipotensione con conseguente sincope o ischemia miocardiaca) si riconoscono facilmente, mentre quelle che alterano la biodisponibilità o la farmacocinetica sono più subdole e insidiose (come l’effetto del cibo sulla biodisponibilità orale). Considerando che le interazioni farmacologiche vanno viste come effetti collaterali prevenibili, i medici devono essere attivi e vigili. È dunque necessario che conoscano le potenziali interazioni e i meccanismi che le provocano. Prima di trattare in dettaglio le interazioni farmaco-farmaco di rilevanza clinica, è importante ripassare i meccanismi di azione e i profili farmacocinetici dei principi attivi comunemente utilizzati per trattare l’IPB, i disturbi del basso apparato urinario e la DE. In questo modo sarà possibile comprenderne meglio il potenziale induttivo di reazioni farmacologiche clinicamente rilevanti.

Gli alfa-1 bloccanti selettivi

Il profilo farmacodinamico:  i recettori alfa-1 sono localizzati nella muscolatura liscia non vascolare (come il trigono vescicale e gli sfinteri, il tratto gastrointestinale e gli sfinteri, la capsula e gli adenomi della prostata e gli ureteri) e nei tessuti non muscolari (come il sistema nervoso centrale, il fegato e i reni)⁵. I sintomi dell’iperplasia prostatica benigna sono correlati all’ostruzione dell’orifizio vescicale, cui concorrono componenti statiche e dinamiche^6,8. Il fattore statico si associa all’ingrossamento della prostata causato dalla proliferazione della muscolatura liscia. Va però ricordato che i sintomi dell’iperplasia prostatica e il grado di ostruzione dell’orifizio vescicale non sono direttamente correlati alle dimensioni della ghiandola^6-8. La componente dinamica si associa all’incremento del tono della muscolatura liscia a livello della prostata e del collo della vescica. La somministrazione degli alfa-1 antagonisti influisce sulla componente dinamica, diminuendo la resistenza dell’uretra, rilassando la muscolatura liscia e migliorando il flusso urinario nel collo della vescica e nella prostata^6-9. Alcuni recettori alfa-1 sono localizzati nel corpo della vescica, ma la maggior parte si trova sulla capsula della prostata o, in caso di IPB, sull’adenoma della prostata, oltreché nel trigono vescicale. Bloccando questi recettori è quindi possibile ridurre l’ostruzione dell’orifizio vescicale senza limitare la contrattilità della vescica^5-9. 

         Esistono almeno tre sottotipi di recettori alfa-1 adrenergici: l’alfa_1A, l’alfa_1B e l’alfa_1D. Circa il 70% degli recettori alfa-1 della prostata appartiene al sottotipo alfa_1A. La doxazosina e la terazosina, che sono antagonisti alfa-1 non selettivi per il recettore alfa_1A, abbassano la pressione arteriosa e attenuano i sintomi urinari. L’alfuzosina e la tamsulosina, che sono selettivi per il recettore alfa_1A, si associano a percentuali inferiori di bloccaggio alfa-1 periferico e hanno un effetto ipotensivo meno marcato^10,11.

La farmacocinetica: la Tabella 1 elenca le proprietà farmacocinetiche degli alfa-1 bloccanti. La biodisponibilità dell’alfuzosina viene aumentata dal cibo¹², mentre quella della tamsulosina è superiore del 30% quando il farmaco è somministrato a digiuno rispetto al valore registrato a stomaco pieno⁷. Le proprietà farmacocinetiche della tamsulosina restano inalterate sia che il farmaco venga assunto con una colazione leggera, sia che venga somministrato con un pasto ricco di grassi⁷. Tutti i principi attivi di questa classe hanno lo stesso tipo di legame proteico e sono adatti alla monosomministrazione giornaliera grazie alla lungha emivita e alla formulazione a rilascio prolungato^6-8. La tamsulosina viene eliminata prevalentemente nelle urine, mentre l’alfuzosina, la doxazosina e la terazosina sono escrete tramite le feci e la bile⁹. Non è necessario procedere ad aggiustamenti posologici quando la tamsulosina viene somministrata a pazienti con insufficienza renale. Le concentrazioni ematiche dell’alfuzosina aumentano significativamente in caso di insufficienza epatica da moderata a grave (categorie B e C di Child-Pugh) e in presenza di potenti inibitori di CYP3A4: questi cambiamenti predispongono a reazioni di tossicità all’alfuzosina¹². L’insufficienza renale grave (clearance della creatinina [CrCl] 11. La Tabella 1 riassume la farmacocinetica degli alfa-1 bloccanti.

Tabella 1

Farmacocinetica degli alfa-1 bloccanti per la terapia dell’IPB

Riferimenti bibliografici 6-12.

Gli inibitori della 5-alfa-reduttasi

Il profilo farmacodinamico: il deficit di 5-alfa-reduttasi è stato scoperto oltre 30 anni fa. A quel tempo, si pensava che gli inibitori di questo enzima intracellulare fossero utili per il trattamento delle malattie androgeno-dipendenti. Il diidrotestosterone (DHT, Dihydrotestosterone), che è il principale androgeno prostatico, ha potenza doppia rispetto al testosterone. Il DHT si lega ai recettori degli androgeni per indurre effetti androgeni nella prostata, nel fegato e sulla pelle. La 5-alfa-reduttasi è necessaria per catalizzare la conversione del testosterone in DHT. L’enzima agisce sul testosterone circolante, che si accumula nella prostata dopo la sua conversione in diidrotestosterone¹³. Della 5-alfa-reduttasi esistono due isoenzimi, il tipo 1 e il tipo 2. La funzione della 5-alfa-reduttasi di tipo 1 resta sconosciuta. La percentuale maggiore di questo isoenzima si trova nelle ghiandole sebacee, ma è presente in tutti i tessuti dell’organismo. La 5-alfa-reduttasi di tipo 2 gioca un ruolo nello sviluppo della prostata e produce effetti androgeni nei follicoli piliferi¹³. La finasteride, che inibisce soprattutto l’isoenzima di tipo 2, si utilizza nel trattamento dell’iperplasia prostatica benigna e dell’alopecia. L’inibizione della 5-alfa-reduttasi di tipo 2 provoca la soppressione di una percentuale di DHT che oscilla tra l’85% e il 90%. Si pensa che il diidrotestosterone residuo appartenga all’isoenzima di tipo 1. La dutasteride inibisce entrambi gli isoenzimi della 5-alfa-reduttasi ed è indicata per il trattamento dell’IPB¹³.

La farmacocinetica: le proprietà farmacocinetiche della finasteride e della dutasteride sono ben definite. I due principi attivi hanno buona biodisponibilità orale e sono sottoposti ad un intenso metabolismo epatico. Le molecole vengono metabolizzate dal sistema enzimatico epatico CYP450 3A4. La biodisponibilità è di circa il 60% e non viene influenzata dal cibo. L’emivita di entrambi i principi attivi aumenta con l’età, ma non sono necessari aggiustamenti posologici. L’eliminazione biliare/fecale è simile, ma il 39% della finasteride viene eliminato per via renale, mentre i dati relativi alla dutasteride indicano l’assenza di eliminazione tramite le urine. Sebbene siano più numerosi nei pazienti con insufficienza renale, i metaboliti plasmatici della finasteride rappresentano meno del 20% dell’attività del composto originario e, quindi, non è necessario alcun aggiustamento posologico. Al momento resta sconosciuto l’effetto della compromissione epatica su entrambe le molecole^14,15. La Tabella 2 mette a confronto le proprietà farmacocinetiche della finasteride e della dutasteride^14,15. 

Tabella 2

Parametri farmacocinetici degli inibitori della 5-alfa-reduttasi

Riferimenti bibliografici 14-18

Gli inibitori selettivi della fosfodiesterasi di tipo 5 guanosinmonofosfato ciclico (cGMP)-specifica

Il profilo farmacodinamico: gli inibitori della PDE-5 sono indicati per il trattamento della disfunzione erettile¹⁹. Il meccanismo fisiologico delle erezioni peniene include il rilascio di ossido di azoto (NO) durante la stimolazione sessuale^19,20. L’ossido di azoto attiva l’enzima guanil-ciclasi che sintetizza grandi quantità di guanosinmonofosfato ciclico (cGMP)²⁰. L’ossido di azoto e il cGMP rilassano la muscolatura liscia del corpo cavernoso, con conseguente comparsa della tumescenza peniena,  seguita dall’erezione¹⁹. La causa della disfunzione erettile in molti pazienti è uno squilibrio tra la contrazione e il rilassamento della muscolatura liscia del corpo cavernoso^19,20. L'inibizione competitiva degli enzimi della PDE-5 aumenta le riserve intracellulari di cGMP e accentua gli effetti vasodilatatori dell’ossido di azoto. A sua volta, il cGMP rilassa le cellule della muscolatura liscia del corpo cavernoso e potenzia il flusso sanguigno negli spazi intracavernosi. Questi cambiamenti accentuano il flusso ematico nel corpo cavernoso e aumentano la pressione intracavernosa, producendo un’erezione valida durante la stimolazione sessuale²⁰.

La farmacocinetica: gli inibitori della PDE-5 per via orale vengono assorbiti rapidamente e il cibo ha effetti minimi sulla biodisponibilità orale assoluta. I pasti grassi riducono l’assorbimento del sildenafil e del vardenafil^21,23. Al contrario, i parametri di assorbimento del tadalafil non sono influenzati dal cibo²⁴. Nonostante la percentuale di assorbimento dopo un pasto grasso, l’ampio indice terapeutico e l’efficacia di questi principi attivi permettono la somministrazione del sildenafil o del vardenafil indipendentemente dall’assunzione di cibo^21,22. Tutte le molecole di questa classe si associano ad un marcato effetto di primo passaggio^21,24. Considerando che gli inibitori della PDE-5 sono soggetti a un marcato metabolismo epatico, questi principi attivi sono inclini a produrre interazioni con malattie o farmaci che influiscono sulla funzione epatica. Per esempio, nei volontari affetti da cirrosi epatica (Child-Pugh A e B) la clearance del sildenafil diminuiva, producendo un aumento dell’84% dell’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC, Area Under the Curve) e un incremento del 47% della concentrazione sierica massima, rispetto a volontari coetanei senza insufficienza epatica²⁵. Il sildenafil viene metabolizzato dagli isoenzimi microsomiali epatici CYP3A4, in primo luogo, e CYP2C9 in misura minore. Il metabolita N-desmetil ha un’attività pari al 50% del composto originario ed è responsabile del 20% degli effetti farmacologici del sildenafil. Il tadalafil è soggetto al metabolismo epatico e viene metabolizzato soprattutto dall’isoenzima CYP450 3A4 in metaboliti inattivi²⁴. Tuttavia, nei pazienti affetti da disfunzioni epatiche lievi o moderate non si osservano cambiamenti nella AUC del tadalafil. Va inoltre sottolineato che non vi sono dati sufficienti per valutare gli effetti dell’insufficienza epatica grave sulla farmacocinetica del tadalafil²⁴. L’insufficienza epatica riduce sensibilmente la clearance del vardenafil²². Questa molecola viene metabolizzata nel fegato soprattutto dall’isoenzima CYP3A4, ma anche da CYP3A5 e CYP2C9²². Dal metabolita attivo del vardenafil dipende il 7% dell’attività farmacologica totale²². L’insufficienza renale moderato-grave tende ad aumentare la biodisponibilità degli inibitori della PDE-5 e predispone ad interazioni farmacologiche clinicamente significative di tipo farmacocinetico. Per esempio, l’insufficienza renale grave (clearance della creatinina [CrCl] ≤ 30 ml/minuto) può raddoppiare l’AUC del sildenafil²⁰. In volontari sani, con valori di CrCl inferiori a 50 ml per minuto, si è osservato un aumento dell’AUC pari al 20%-30% dopo la somministrazione di una dose singola di vardenafil²². Nel caso del tadalafil, l’AUC raddoppiava nei soggetti con CrCl compresa tra 30 e 80 ml per minuto, mentre aumentava di 2-4 volte negli emodializzati²⁴. La Tabella 3 elenca le proprietà farmacocinetiche degli inibitori della PDE-5.

Tabella 3

Farmacocinetica degli inibitori selettivi della PDE-5

Riferimenti bibliografici 21-24

Le interazioni farmaco-farmaco clinicamente significative

Con l’ausilio del sistema computerizzato di Medline della National Library of Medicine è stata effettuata un’analisi della letteratura medica in inglese dal 1986 a oggi. La ricerca si è concentrata sui dati relativi alle interazioni farmacologiche per i seguenti principi attivi: alfuzosina, doxazosina, dutasteride, finasteride, sildenafil, tamsulosina, tadalafil, terazosina e vardenafil. I dati, che sono stati estrapolati da studi sull’uomo o su pazienti reali, comprendevano osservazioni pre e post commercializzazione. Tra gli articoli analizzati vi erano gli studi originali, le meta-analisi e le revisioni sistematiche. Le interazioni farmacologiche sono state classificate in due gruppi secondo il loro meccanismo: le interazioni farmacodinamiche e quelle farmacocinetiche.

Le interazioni farmaco-farmaco di tipo farmacodinamico con gli alfa-1 bloccanti selettivi

I principi attivi di questa classe di farmaci accentuano l’ipotensione quando vengono somministrati contemporaneamente ad altri antipertensivi. Ciò non accade con la tamsulosina e l’alfuzosina, perché queste due molecole sono altamente selettive per i recettori alfa-1 adrenergici nella prostata^10,26,27. Per valutare la sicurezza di un alfa-1 bloccante altamente selettivo, Lowe ha studiato 36 maschi ipertesi di almeno 45 anni di età, i cui valori pressori venivano controllati con dosi di mantenimento di nifedipina (studio 1), enalapril (studio 2) o atenololo (studio 3)²⁸. La somministrazione concomitante della tamsulosina in questi studi non ha prodotto effetti clinicamente significativi sull’azione farmacodinamica della nifedipina, dell’enalapril o dell’atenololo. Il principio attivo non causava differenze clinicamente rilevanti in termini di frequenza cardiaca e valori pressori, non alterava i risultati del monitoraggio con l’Holter o con l’elettrocardiogramma e non potenziava gli effetti collaterali. Lowe ha concluso che un alfa-1 bloccante altamente selettivo può essere somministrato in tutta sicurezza con i tre antipertensivi studiati. Inoltre, questo tipo di alfa-1 bloccante ha un buon profilo di sicurezza e non richiede l’aggiustamento posologico delle terapie già in atto con la nifedipina, l’enalapril o l’atenololo in pazienti affetti da IPB.

         L’alfuzosina a rilascio immediato potenzia gli effetti vasodilatatori e l’azione cronotropa negativa dell’atenololo¹². La somministrazione di una dose singola di atenololo da 100 mg associata a una dose singola di alfuzosina a rilascio immediato da 2,5 mg in 8 giovani maschi sani aumentava i valori della concentrazione plasmatica massima (Cmax) e dell’AUC, rispettivamente del 28% e del 21%. L’alfuzosina incrementava l’AUC e la Cmax dell’atenololo, rispettivamente del 26% e del 14%. In questo studio, l’associazione alfuzosina + atenololo ha dimostrato di ridurre significativamente sia i valori pressori medi che la frequenza cardiaca media¹². Va però evidenziato che la formulazione a rilascio immediato utilizzata in questa sperimentazione aveva caratteristiche farmacocinetiche completamente diverse rispetto alla preparazione a rilascio prolungato in commercio^12,27.

         Gli studi dimostrano che l’ipertensione nell’anziano si può controllare in tutta sicurezza con basse dosi di diuretici. Secondo Maruenda e colleghi²⁹, i soggetti affetti da IPB traggono beneficio dalla somministrazione di alfa-bloccanti periferici. La doxazosina e la terazosina hanno marcate proprietà ipotensive e possono indurre ipotensione ortostatica, soprattutto se vengono somministrate in concomitanza ai diuretici. Gli alfa-1 bloccanti altamente selettivi di nuova generazione (come la tamsulosina e l’alfuzosina) rilassano la muscolatura liscia della prostata, analogamente alla terazosina e alla doxazosina, ma non hanno effetti sulla pressione arteriosa e, quindi, non inducono ipotensione ortostatica. Inoltre, questi principi attivi non provocano interazioni con altri antipertensivi o con i diuretici a basso dosaggio. In conclusione, alcuni effetti collaterali, quali le vertigini, l’ortostasi e il senso di instabilità e barcollamento, risultano meno frequenti con la tamsulosina e l’alfuzosina rispetto alla doxazosina e alla terazosina. Gli alfa-1 bloccanti di nuova generazione possono essere somministrati con i calcio-antagonisti e gli ACE-inibitori senza precipitare una risposta ipotensiva^25,26. La maggior tollerabilità della tamsulosina e dell’alfuzosina viene attribuita alla specificità di questi alfa-1 bloccanti altamente selettivi per i recettori prostatici alfa_1A^26,27.

Le interazioni farmaco-farmaco di tipo farmacocinetico con gli alfa-1 bloccanti selettivi

Considerando che gli alfa-1 bloccanti, indipendentemente dalla loro selettività per la prostata, sono metabolizzati dal sistema del citocromo P450, vi è sempre la possibilità che producano interazioni farmacologiche di tipo farmacocinetico. Gli studi indicano che la cimetidina riduce la clearance della tamsulosina del 26% e aumenta l’AUC del 44%⁷, mentre la somministrazione ripetuta di 400 mg di ketoconazolo triplica l’AUC dopo una dose singola da 10 mg di alfuzosina a rilascio prolungato¹². Sebbene l’alfuzosina sia altamente selettiva per gli adrenorecettori alfa-1 della prostata, la sicurezza e la selettività di questa molecola rischiano di essere offuscate dall’aumento esagerato della sua AUC, prodotto dalla diminuzione della clearance del farmaco in seguito alla co-somministrazione di potenti inibitori dell’isoenzima CYP3A4 (amiodarone, antifungini azolici, inibitori della proteasi e antibiotici macrolidi)^7,12. Il diltiazem, un moderato inibitore di CYP3A4, ha dimostrato di aumentare l’AUC dell’alfuzosina di 1,5 volte, senza causare alcun cambiamento dei valori pressori. Considerando che la tamsulosina viene eliminata prevalentemente per via renale, l’inibizione delle ossidasi epatiche a funzione mista ha una probabilità inferiore di provocare delle interazione farmacologiche clinicamente significative^7,26. La tamsulosina e l’alfuzosina, che non interferiscono con le ossidasi a funzione mista nel fegato, si possono somministrare con il warfarin e la digossina^26,27. La dose orale raccomandata di tamsulosina per il trattamento dell’IPB da lieve a moderata è pari a 0,4 mg una volta al giorno. Nei soggetti che non rispondono a questo dosaggio dopo 2-4 settimane è opportuno passare alla dose da 0,8 mg in monosomministrazione giornaliera. Gli incrementi posologici non aumentano il rischio di interazioni farmacocinetiche.

Le interazioni farmaco-farmaco clinicamente rilevanti con gli inibitori della 5-alfa-reduttasi

La dutasteride e la finasteride non causano alcuna interazione farmacologica, né farmacodinamica, né farmacocinetica. Gli studi hanno dimostrato che gli inibitori della 5-alfa-reduttasi non interferiscono con il sistema enzimatico del citocromo P450^16-18. Tuttavia, i principi attivi che inibiscono il CYP450 3A4 potrebbero, in teoria, ostacolare il metabolismo di questi farmaci. In attesa di dati certi, è dunque buona norma monitorare attentamente i pazienti che assumono contemporaneamente un inibitore della 5-alfa-reduttasi e un farmaco che altera l’attività delle ossidasi a funzione mista¹⁸. 

Le interazioni farmaco-farmaco di tipo farmacodinamico con gli inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5

Le interazioni farmacologiche di tipo farmacodinamico che causano ipotensione a insorgenza rapida e infarto del miocardio sono clinicamente rilevanti con gli inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5. Tutti gli inibitori selettivi della PDE-5 cGMP-specifica tendono a produrre interazioni farmacodinamiche clinicamente significative con i principi attivi che inducono vasodilatazione. L’uso concomitante di formulazioni a base di nitrato costituisce una controindicazione al trattamento con gli inibitori selettivi della fosfodiesterasi di tipo 5 cGMP-specifica. Per quanto riguarda le controindicazioni relative all’uso contemporaneo degli alfa-1 bloccanti, ogni inibitore selettivo della PDE-5 cGMP-specifica va considerato singolarmente. Il sildenafil in dosi superiori a 25 mg non dovrebbe essere somministrato entro 4 ore dall’assunzione di un alfa-1 bloccante²⁰, mentre il vardenafil è controindicato nei soggetti trattati con gli inibitori alfa-1²². Anche il tadalafil è controindicato nei pazienti in terapia con gli alfa-1 bloccanti, eccezion fatta per quelli che assumono 0,4 mg di tamsulosina una volta al giorno²⁴. Estrema cautela deve essere esercitata quando si prescrivono gli inibitori della PDE-5 a soggetti in terapia antipertensiva (nitroprussiato, nitroglicerina, fentolamina, amilnitrato, ACE-inibitori, bloccanti del recettore dell’angiotensina, idralazina e nitrati) perché gli effetti vasoattivi di quest’associazione potrebbero essere esagerati^21,22,24. Va anche ricordato che la co-somministrazione degli oppiacei (diidrocodeina) e degli inibitori della PDE-5 tende a potenziare il rilascio del cGMP e può provocare priapismo³⁰. È stato ipotizzato che il rischio di eventi cardiaci aumenti quando gli inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 vengono assunti in concomitanza con farmaci vasoattivi che sottraggono sangue dalla circolazione cardiaca collaterale^21-24. 

Le interazioni farmaco-farmaco di tipo farmacocinetico con gli inibitori della PDE-5

Un numero crescente di pazienti affetti da disfunzione erettile segue programmi polifarmacoterapici che possono interferire con il metabolismo degli inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5. I farmaci che inibiscono il CYP3A4 (inibitori della proteasi, antifungini azolici, eritromicina e succo di pompelmo) alterano significativamente il metabolismo e aumentano la biodisponibilità degli inibitori della PDE-5^21,22,24. A causa di queste importanti interazioni farmacocinetiche è necessario modificare la posologia o gli intervalli di somministrazione degli inibitori della fosfodiesterasi per prevenire l’accumulo di farmaco e l’ipotensione grave e improvvisa. La Tabella 4 elenca i principi attivi che causano interazioni farmaco-farmaco potenzialmente fatali se somministrati  in concomitanza con gli inibitori della PDE-5^21,22,24. Sebbene i farmaci che inducono il CYP3A4 tendano ad aumentare il metabolismo degli inibitori della fosfodiesterasi, non sono necessari particolari aggiustamenti posologici. Inoltre, gli studi indicano che gli inibitori della PDE-5 possono essere somministrati in tutta sicurezza con la teofillina, la digossina, il warfarin, gli antiacidi, la gliburide, la tolbutamide e la ranitidina.

Tabella 4

Farmaci che possono causare interazioni farmacologiche di tipo farmacocinetico clinicamente significative se somministrati insieme agli inibitori della PDE-5

Cp = concentrazione plasmatiche; AUC = area sotto la curva concentrazione-tempo

Riferimenti bibliografici 21, 22, 24

Tabella 6 – Il Counseling del farmacista

In considerazione dei meccanismi d’azione dei farmaci utilizzati per il trattamento dell’IPB, dei disturbi del basso apparato urinario e della DE e della prevalenza di cardiopatie e ipertensione nei maschi affetti da questi disturbi, le interazioni farmacologiche devono essere oggetto di massima attenzione anche da parte del farmacista.

Per questo motivo è sempre opportuno ricordare al paziente che:

* i farmaci vasoattivi per il trattamento dell’ipertrofia prostatica benigna, dei disturbi del basso apparato urinario e della disfunzione erettile possono interferire con altri farmaci somministrati per il controllo dell’ipertensione

* anche in caso di prescrizioni specialistiche è importante il parere del proprio medico curante

* è importante segnalare immediatamente al proprio medico curante anche la minima eventuale insorgenza di reazioni avverse

* è sempre rischioso l'acquisto di farmaci fuori dai canali tradizionali (es. Internet), a maggior ragione nel caso di queste tipologie di farmaci a causa delle loro potenziali interazioni

Conclusione       

La letteratura scientifica è attualmente avara di informazioni utili sulle potenziali interazioni farmacologiche degli alfa-1 bloccanti e degli inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5. La maggior parte delle indicazioni sulle interazioni farmaco-farmaco riguarda i vecchi alfa-1 bloccanti non selettivi per la prostata. I pochi dati disponibili sulla tamsulosina e l’alfuzosina dimostrano che questi farmaci causano meno interazioni farmacodinamiche rispetto alla doxazosina o alla terazosina. Per quanto concerne le interazioni farmacocinetiche, la tamsulosina provoca il minor numero di interazioni clinicamente significative perché ha percentuali minime di metabolismo epatico e viene eliminata prevalentemente per via renale. Fortunatamente, la dutasteride e la finasteride non provocano alcuna interazione farmacologica, né farmacodinamica, né farmacocinetica. Considerando che sono in costante aumento i pazienti con malattia cardiovascolare cui vengono prescritti gli inibitori della PDE-5, i medici devono monitorare attentamente il potenziale sviluppo di interazioni clinicamente significative con i farmaci che causano vasodilatazione o potenziano il rilascio di ossido di azoto. Va inoltre ricordato che gli inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 sono i principali sospettati per le interazioni farmacologiche di rilievo clinico con i principi attivi che inibiscono il CYP3A4. Al momento, non esistono dati sufficienti per valutare il potenziale di interazione farmacodinamica dell’alfuzosina e della tamsulosina relativamente agli inibitori PDE-5. In attesa di indicazioni certe, i pazienti in terapia con l’alfuzosina e la tamsulosina devono essere informati sui pericoli associati all’assunzione contemporanea di trattamenti a base di inibitori della fosfodiesterasi.

Siti internet per la ricerca delle interazioni tra farmaci

http://health.discovery.com/encyclopedias/checker/checker.jsp: interazione tra farmaci

http://www.drugdigest.org/DD/Interaction/ChooseDrugs: interazione tra farmaci

http://www.drugstore.com/pharmacy/drugchecker/: interazione tra farmaci

http://www.drug-interaction.com/: interazione tra farmaci

http://www.umm.edu/medref/

http://medicine.iupui.edu/flockhart/: interazione tra farmaci

http://www.informazionisuifarmaci.it/database/fcr/sids.nsf/Interazione?OpenForm

sito della rivista “Informazione sui Farmaci” contiene un sistema per la ricerca delle interazioni tra farmaci.

http://mhc.com/Cytochromes/ Citocromi e glicoproteina P

Bibliografia

Articoli in italiano

Nobili A, Garattini S. Interazioni tra farmaci: una valutazione della loro rilevanza clinica. SELECTA MEDICA, Pavia 2001. Disponibile anche in versione CD-ROM aggiornato al 2003.

Scaribile dal sito:

http://www.selecta-medica.com

Guida all’uso dei farmaci: “Farmaci contro i disturbi genito-urinari”.

Scaribile dal sito:

http://www.guidausofarmaci.it/pag7025.htm

Guida all’uso dei farmaci: “Farmaci per la disfunzione erettile”.

Scaribile dal sito:

http://www.guidausofarmaci.it/pag7039.htm

Guida all’uso dei farmaci: Appendice I “Interazioni”.

Scaribile dal sito:

http://www.guidausofarmaci.it/pag21000.htm

Articoli in inglese

1. Lyseng-Williamson KA, Jarvis B, Wagstaff AJ. Tamsulosin. An update of its role in the management of lower urinary tract symptoms. Drugs 2002;62:135-167.
2. Maas R, Boger RH. Antihypertensive therapy: special focus on drug interactions. Expert Opin Drug Saf 2003;2:549-579.
3. Gonzalez ER. Cimetidine and ranitidine drug interactions. Fam Pract Recert J 1985;7:71-82.
4. Griffin JW, May JR, DiPiro JT. Drug interactions: theory versus practice. Am J Med 1984;77(Suppl 5B):85-89.
5. McEvoy GK, ed. AHFS drug information handbook. Bethesda, MD: American Society of Health-System Pharmacists; 1998.
6. Cardura (doxazosin mesylate) [package insert]. New York, NY: Pfizer Inc; May 1997.
7. Flomax (tamsulosin hydrochloride) [package insert]. Ridgefield, CT: Boehringer Ingelheim; May 1998.
8. Hytrin (terazosin hydrochloride) [package insert]. Abbott Park, IL: Abbott Laboratories Inc.; October 1996.
9. Kastrup EK, Cada DJ, Hussar DA, et al., eds. Facts and Comparisons. St. Louis, MO: Facts and Comparisons; 1998.
10. Tammela T. Benign prostatic hyperplasia: practical treatment guidelines. Drugs Aging 1997;10:349-366.
11. McKeage K, Plosker GL. Alfuzosin: a review of the therapeutic use of the prolonged-release formation given once daily in the management of benign prostatic hyperplasia. Drugs 2002;62:633-653.
12. Uroxatral (alfuzosin HCl extended release tablets) [package insert]. Sanofi; New York, NY: June 2003.
13. Bartsch G, Rittmaster RS, Klocker H. Dihydrotestosterone and the concept of 5a-reductase inhibition in human benign prostatic hyperplasia. Eur Urol 2000;37:367-380.
14. Gisleskog PO, Hermann D, Hammarlund-Udenaes M, Karlsson MO. The pharmacokinetic modelling of GII98745 (dutasteride), a compound with parallel linear and nonlinear elimination. Br J Clin Pharmacol 1999;47:53-58.
15. Steiner JF. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of finasteride. Clin Pharmacokinet 1996;30:16-27.
16. Merck & Co., Inc. Proscar 5mg (finasteride once daily) prescribing information. Whitehouse Station, NJ: Merck.
17. Merck & Co., Inc. Propecia (finasteride once daily) prescribing information. Whitehouse Station, NJ: Merck.
18. GlaxoSmithKline Inc. Duagen (dutasteride) prescribing information. Research Triangle Park, NC: November 2001.
19. Rosen RC. Sildenafil: medical advance or media event? Lancet 1998;351:1599-1600.
20. Padma-Nathan H, Giuliano F. Oral drug therapy for erectile dysfunction (review). Urol Clin North Amer 2001;28:321-334.
21. Product Information: Viagra®, sildenafil citrate. New York, NY: Pfizer Labs; (69-5485-00-8), 2002.
22. Product Information Circular: Levitra®, vardenafil HCl. West Haven, CT: Bayer HealthCare; 2003.
23. Rajagopalan P, Mazzu A, Xia C, et al. Effect of high-fat breakfast and moderate-fat evening meal on the pharmacokinetics of vardenalfil, an oral phosphodiesterase-5 inhibitor for the treatment of erectile dysfunction. J Clin Pharmacol 2003;43:260-267.
24. Product Information Circular: Cialis®, tadalafil. Indianapolis, IN: Lilly ICOS LLC; 2003.
25. Zusman RM. Cardiovascular data on sildenafil citrate: introduction. Am J Cardiol 1999;83(Suppl 5A):1C-2C.
26. Lee M. Tamsulosin for the treatment of benign prostatic hypertrophy. Ann Pharmacother 2000;34:188-199.
27. Lee M. Alfuzosin hydrochloride for the treatment of benign prostatic hyperplasia. Am J Health Syst Pharm 2003;60:1426-1439.
28. Lowe FC. Coadministration of tamsulosin and three antihypertensive agents in patients with benign prostatic hyperplasia: pharmacodynamic effect. Clin Ther 1997;19:730-742.
29. Maruenda J, Bhatnagar V, Lowenthal DT. Hypertension in the elderly with coexisting benign prostatic hyperplasia. Urology 1999;53(3 Suppl 3a):7-12; discussion 12-13, 41-42.

30. Goldmeier D, Lamba H. Prolonged erections produced by dihydrocodeine and sildenafil. BMJ 2002;324:1555.

QUESTIONARIO

1. 1.   i disturbi del basso apparato urinario interferiscono con il piacere sessuale nel ________ circa dei pazienti e causano disfunzioni sessuali nel _______ dei maschi:
2. 80% e 40%
3. 70% e 30%
4. 90% e 50%
5. 50% e 90%

1. 2.   I pazienti affetti dai disturbi del basso apparato urinario si rivolgono spesso al medico lamentando:
2. pollachiuria, nicturia, indebolimento del getto urinario, difficoltà o urgenza minzionale
3. stipsi
4. cefalea e dolori articolari
5. perdita della vista

1. 3.   Indicate quale affermazione sui disturbi del basso apparato urinario risponde a verità:
2. la velocità del flusso urinario e la dimensione della prostata sono correlate alla frequenza e alla severità dei disturbi del basso apparato urinario
3. i sintomi dei disturbi del basso apparato urinario restano stabili nel tempo
4. l’uso dei farmaci vasoattivi indicati per il trattamento dei disturbi del basso apparato urinario non aumenta le interazioni farmacologiche di rilievo clinico nei pazienti con concomitante ipertensione o malattia cardiaca
5. i programmi polifarmacoterapici, l’invecchiamento e le comorbilità sono fattori di rischio per le interazioni e le reazioni farmacologiche avverse

1. 4.   I recettori alfa-1 sono localizzati nella muscolatura liscia non vascolare:
2. della vescica
3. del trigono
4. degli sfinteri
5. a, b e c

1. 5.   Indicate quale fra i seguenti principi attivi è un alfa-1 bloccante non selettivo per il recettore alfa_1A:
2. l’alfuzosina
3. la terazosina
4. la tamsulosina
5. a, b e c

1. 6.   L’insufficienza renale grave, che può alterare l’eliminazione dell’alfuzosina e aumentare la concentrazione sierica del farmaco del 50%, è indicata:
2. da valori di clearance della creatinina [CrCl] < 60 ml/min
3. da valori di CrCl < 50 ml/min
4. da valori di CrCl < 40 ml/min
5. da valori di CrCl < 30 ml/min

1. 7.   Indicate quale affermazione sulla finasteride è corretta:
2. la finasteride inibisce la 5-alfa-reduttasi di tipo 1 e di tipo 2 ed è indicata per il trattamento dell’ipertrofia prostatica benigna
3. la finasteride inibisce solo la 5-alfa-reduttasi di tipo 1 ed è indicata per il trattamento dell’IPB
4. la finasteride inibisce prevalentemente la 5-alfa-reduttasi di tipo 2 ed è indicata per il trattamento dell’ipertrofia prostatica benigna
5. la finasteride inibisce solo la 5-alfa-reduttasi di tipo 2 ed è indicata per il trattamento dell’IPB

1. 8.   Indicate quale affermazione sulla dutasteride è corretta:
2. la dutasteride inibisce la 5-alfa-reduttasi di tipo 1 e di tipo 2 ed è indicata per il trattamento dell’ipertrofia prostatica benigna
3. la dutasteride inibisce solo la 5-alfa-reduttasi di tipo 1 ed è indicata per il trattamento dell’IPB
4. la dutasteride inibisce solo la 5-alfa-reduttasi di tipo 2 ed è indicata per il trattamento dell’ipertrofia prostatica benigna
5. la dutasteride non inibisce né la 5-alfa-reduttasi di tipo 1, né quella di tipo 2 e non è indicata per il trattamento dell’IPB

1. 9.   Indicate quale fra le seguenti affermazioni è veritiera:
2. gli agenti che inibiscono il rilascio dell’ossido di azoto potenziano gli effetti degli inibitori della PDE-5
3. gli agenti che favoriscono il rilascio dell’ossido di azoto amplificano gli effetti degli inibitori della PDE-5
4. gli agenti che promuovono il rilascio dell’ossido di azoto bloccano gli effetti degli inibitori della PDE-5
5. gli agenti che favoriscono il rilascio dell’ossido di azoto ritardano gli effetti degli inibitori della PDE-5

1. 10.       Scegliete il principio attivo che può essere somministrato con un beta-bloccante con rischio minimo di ipotensione:
2. la doxazosina 
3. l’alfuzosina
4. il sildenafil
5. né a, né b, né c

1. 11.       Indicate quale fra le seguenti affermazioni è veritiera:
2. la dutasteride ha un’emivita più lunga della finasteride
3. la finasteride ha un’emivita più lunga della dutasteride
4. la biodisponibilità della dutasteride è superiore a quella della finasteride
5. la finasteride viene eliminata soprattutto per via renale

1. 12.       Uno dei seguenti farmaci può essere somministrato in concomitanza con un alfa-1 bloccante altamente selettivo per produrre un buon profilo di sicurezza senza dover ridurre il dosaggio delle terapie farmacologiche seguite dai pazienti con IPB:
2. la nifedipina
3. l’enalapril
4. l’atenololo
5. a, b e c

1. 13.       Indicate quale fra le seguenti molecole interagisce con il sildenafil:
2. la tetraciclina
3. la penicillina
4. l’eritromicina
5. la cefalexina

1. 14.       Scegliete il principio attivo che non interagisce con gli inibitori della PDE-5:
2. l’eritromicina 500 mg 2 volte/die
3. il saquinavir 1,2 g 2 volte/die
4. la digossina 0,125 mg/die
5. il ritonavir 500 mg 2 volte/die

1. 15.       Indicate quale dei seguenti farmaci non ha alcun effetto sulla AUC del vardenafil:
2. l’indinavir 800 mg 3 volte/die
3. la cimetidina 400 mg 2 volte/die
4. il ketoconazolo 200 mg/die
5. l’eritromicina 500 mg 2 volte/die

1. 16.       Scegliete l’affermazione corretta:
   1. la dutasteride e la finasteride non si associano ad alcuna interazione farmacologica di rilievo clinico, né farmacodinamica, né farmacocinetica
   2. la dutasteride, a differenza della finasteride, causa numerose e importanti interazioni di tipo farmacodinamico o farmacocinetico, clinicamente rilevanti
   3. la finasteride, a differenza della dutasteride, provoca numerose e importanti interazioni di tipo farmacodinamico o farmacocinetico, clinicamente rilevanti
   4. la finasteride e la dutasteride causano numerose interazioni di tipo farmacodinamico o farmacocinetico, rilevanti dal punto di vista clinico

1. 17.       Indicate quale principio attivo tende a produrre effetti vasoattivi esagerati se assunto con un inibitore della PDE-5:
2. l’acido acetilsalicilico
3. la nitroglicerina
4. il paracetamolo
5. l’ibuprofen

1. 18.       I farmaci che inibiscono l’isoenzima CYP3A4 e aumentano la biodisponibilità  degli inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 sono:
2. gli inibitori della proteasi, gli antiacidi e l’eritromicina
3. l’eritromicina, la teofillina e gli antifungini azolici
4. gli antifungini azolici, gli antiacidi e gli inibitori della proteasi
5. l’eritromicina, gli inibitori della proteasi e gli antifungini azolici

1. 19.       Scegliete l’affermazione corretta:
   1. gli studi dimostrano che gli inibitori della PDE-5 non possono essere somministrati con la teofillina, la digossina, il warfarin, gli antiacidi, la gliburide, la tolbutamide e la ranitidina
   2. gli studi indicano che gli inibitori della PDE-5 possono essere somministrati in tutta sicurezza con la teofillina, la digossina, il warfarin, gli antiacidi, la gliburide, la tolbutamide e la ranitidina
   3. gli studi dimostrano che gli inibitori della PDE-5 si possono somministrare in tutta sicurezza solo con la ranitidina
   4. gli studi indicano che gli inibitori della PDE-5 si possono somministrate in tutta sicurezza solo con la teofillina

1. Indicate quale principio attivo viene eliminato prevalentemente per via renale:
2. la terazosina
3. l’alfuzosina
4. la tamsulosina
5. a, b e c