Dispositivi per test autodiagnostici nella farmacia dei servizi

Autore: Prof. Paolo Magni, Dipartimento di Endocrinologia, Fisiopatologia e Biologia Applicata, Università degli Studi di Milano, Milano.

Revisione scientifica: Dr. Alessandro Marocchi, Primario Emerito, Ospedale Niguarda Ca’ Granda, Milano

Obiettivi formativi:

Dopo aver letto la seguente monografia di aggiornamento, il farmacista dovrebbe essere in grado di:

-      conoscere gli aspetti normativi e tecnologici relativi agli esami di laboratorio erogabili nella Farmacia dei Servizi;

-      consigliare all’utente gli esami più opportuni da eseguire, in rapporto alla specifica condizione fisiologica o fisiopatologica;

-      indicare le procedure corrette relative all’esecuzione di tali esami di laboratorio.

 

Scopo dell'attività:

fornire al farmacista informazioni aggiornate sul tema degli esami di laboratorio erogabili nella Farmacia dei Servizi.

Executive summary

Leggi di recente emanazione consentono di creare la “Farmacia dei Servizi”, avvicinando la Medicina di Laboratorio al paziente e ai suoi bisogni.

Identificare precocemente condizioni fisiopatologiche alterate, ma che non hanno ancora raggiunto un’evidenza clinica, è utile per prevenire malattie o per diagnosticarle prima dello sviluppo conclamato delle stesse.

Sono disponibili per la diagnostica in farmacia numerosi esami, con la possibilità di individuare precocemente numerose patologie, anche gravi; emblematica è l’individuazione della sindrome metabolica.

 

Introduzione

L’evoluzione delle esigenze dell’utente della Farmacia Territoriale e le recenti norme legislative indicano come, nel contesto della cosiddetta “Farmacia dei Servizi”, vi sia sempre maggior interesse verso l’attività di autodiagnosi e prescreening o “Patient self-testing” (PST), con la definizione di una serie di esami di laboratorio erogabili da parte del farmacista. Queste osservazioni suggeriscono come il farmacista stesso debba essere aggiornato su questa tematica, con particolare riguardo agli aspetti normativi, alle criticità tecnologiche connesse con gli esami di laboratorio erogabili, all’utilità di effettuare specifici esami nelle singole condizioni fisiologiche e fisiopatologiche, tra cui, ad esempio, il prescreening del soggetto con rischio cardiometabolico, e infine agli aspetti economici di tale attività e alle sue prospettive future.

Normativa

Keypoint: La “Farmacia dei Servizi” rappresenta una delle nuove modalità evolutive della Farmacia Territoriale nel contesto del Sistema Sanitario Nazionale. In quest’ambito, una componente di notevole interesse è lo sviluppo delle attività di supporto all’utilizzo di dispositivi per test autodiagnostici (PST).

Keywords: Farmacia dei Servizi, Farmacia Territoriale normative, autoanalisi, Patient Self-testing, PST, esami di laboratorio in farmacia

La “Farmacia dei Servizi” rappresenta una delle nuove modalità evolutive della Farmacia Territoriale nel contesto del Sistema Sanitario Nazionale (SSN). In quest’ambito, una componente di notevole interesse è lo sviluppo delle attività di autoanalisi (PST). La normativa che si occupa di questa nuova situazione inizia con la legge sui “Nuovi compiti delle farmacie” (legge 69/2009), che, all’articolo 11, indica che “il Parlamento ha dato delega al Governo per l’individuazione, con decreto legislativo, di nuovi servizi a forte valenza socio-sanitaria erogati dalle farmacie pubbliche e private nell'ambito del SSN”. Il 31 luglio 2009, il Consiglio dei Ministri ha poi approvato lo schema di decreto legislativo (153/2009) attuativo della delega, con il quale sono stati individuati i nuovi servizi e previste le necessarie modificazioni alla normativa attuale che regola il rapporto tra le farmacie e il SSN.

La pubblicazione in Gazzetta Ufficiale dei decreti attuativi e la stipula delle convenzioni nazionali e regionali è il passaggio successivo. Nell’ottobre 2010 sono stati messi a punto gli schemi di tre (analisi in farmacia, prestazioni d’infermieri e fisioterapisti, prenotazioni delle visite specialistiche) dei quattro decreti che attuano la Farmacia dei Servizi, che il Ministero della Salute ha inviato alla Conferenza Stato-Regioni ove sono stati approvati a novembre 2010. Infine, il Decreto 16 dicembre 2010 (GU n. 57 del 19-3-2011), dal titolo “Disciplina dei limiti e delle condizioni delle prestazioni analitiche di prima istanza, rientranti nell'ambito dell'autocontrollo ai sensi (…) del decreto legislativo n. 153 del 2009[p1] ” , definisce ambiti e modalità relative al tema del PST in farmacia. Nel dettaglio, il decreto sugli esami diagnostici in farmacia contiene, tra le altre, le seguenti osservazioni.

1. “…per prestazioni analitiche di prima istanza mediante l'utilizzo di dispositivi per «test autodiagnostici», devono intendersi test che in via ordinaria sono gestibili direttamente dai pazienti in funzione di autocontrollo a domicilio, ovvero in caso di condizioni di fragilità o di non completa autosufficienza, possono essere utilizzati mediante il supporto di un operatore sanitario, presso le farmacie territoriali pubbliche e private.”

2. “È vietato l'utilizzo di apparecchiature che prevedano attività di prelievo di sangue o di plasma mediante siringhe o dispositivi equivalenti, restando in ogni caso esclusa l'attività di prescrizione e diagnosi.”

Per le prestazioni erogabili il decreto divide l'elenco in esami di autocontrollo (prima istanza) e di secondo livello.

3. Tra gli esami di autocontrollo, vi sono “i dispositivi medici per test autodiagnostici destinati a effettuare le seguenti prestazioni analitiche di prima istanza: glicemia, colesterolo e trigliceridi; emoglobina, emoglobina glicata, creatinina, transaminasi, ematocrito; misurazione di componenti delle urine (acido ascorbico, chetoni, urobilinogeno e bilirubina, leucociti, nitriti, pH, sangue, proteine ed esterasi leucocitaria); test d’ovulazione, test di gravidanza e test di menopausa (FSH urinario); rilevazione di sangue occulto nelle feci.”

4. “Per i servizi di secondo livello, le farmacie possono dotarsi di apparecchiature comprendenti bracciali per la misurazione della pressione arteriosa, spirometri, saturimetri da dito e strumenti per la cardiologia (elettrocardiografi) purché in telecollegamento con i centri specialistici accreditati dalla Regione.”

5. A questi servizi dovranno essere riservati spazi idonei “dedicati e separati dagli altri ambienti, che consentano l'uso, la manutenzione e la conservazione delle apparecchiature in condizioni di sicurezza”. Questa norma presenta ovviamente una serie d’impliciti quesiti relativi alla tipologia di tali spazi, a quale livello di separazione fisica vada applicato (box, divisori, ecc.) e alle possibili difficoltà per le farmacie più piccole. Alcune farmacie potrebbero essere convenzionate e accreditate, mentre altre, prive dei requisiti fissati dalle convenzioni, potrebbero essere solo convenzionate, ma non accreditate.

6. “Il farmacista titolare o il direttore responsabile della farmacia definisce in un apposito documento i compiti e le responsabilità degli infermieri e degli operatori sociosanitari che forniscono il supporto all'utilizzazione delle strumentazioni necessarie per l'esecuzione delle analisi, nel rispetto dei rispettivi profili professionali.” Questo personale “deve essere in possesso delle conoscenze necessarie per l'esecuzione dei test, per le operazioni che consentano un corretto funzionamento dei sistemi in uso e per l’eventuale manutenzione strumentale delle apparecchiature e deve partecipare a corsi di aggiornamento professionale (…).”[p2] 

7.  “Il farmacista titolare o il direttore responsabile della farmacia risponde della corretta installazione e manutenzione dei dispositivi utilizzati e dell’inesattezza dei risultati analitici, se dovuta a carenze nell’installazione e manutenzione. Il farmacista ha l'obbligo di esporre nei locali della farmacia l'indicazione delle tipologie di prestazioni analitiche disponibili agli utenti, erogabili nell'ambito degli accordi regionali correlati all'accordo collettivo nazionale.”

8. “Il farmacista mette a disposizione dell'utente il dispositivo per «test autodiagnostico» fornendo i suggerimenti idonei all'impiego ed è tenuto a indicare all'utente, prima dell'esecuzione dell'esame, la differenza tra un test di prima istanza e un'analisi svolta normalmente in un laboratorio autorizzato. Il farmacista deve informare il cittadino utente che i risultati dei test devono essere verificati con il medico prescrittore, che indicherà le opportune iniziative terapeutiche.”

9. L'accordo collettivo nazionale fissa i principi e i criteri per la determinazione della remunerazione, da parte del SSN, dell'attività assistenziale PST, da applicarsi nei correlati accordi di livello regionale, e definisce i principi e i criteri in base ai quali questi accordi fissano i requisiti minimi d’idoneità dei locali della farmacia nel cui ambito le prestazioni sono erogate.

In conclusione l’attuale normativa relativa al PST nella Farmacia dei Servizi inizia a fissare alcune regole, ma lascia aperte ancora numerose criticità che dovranno essere affrontate nel prossimo futuro.

 

I biomarcatori di salute e malattia: concetti generali e aspetti tecnici

Keypoint: Lo sviluppo dei sistemi per PTS riflette il cambio di paradigma in atto nell’assistenza sanitaria e si presenta come un’opportunità per avvicinare la Medicina di Laboratorio al paziente e ai suoi bisogni e contribuire alla riduzione della frammentazione delle cure.

Keywords: Patient self-testing, PST, analisi biochimiche in farmacia strumentazione, esami di laboratorio in farmacia procedure

Lo sviluppo dei sistemi per PST riflette il cambio di paradigma in atto nell’assistenza sanitaria e si presenta come un’opportunità per avvicinare la Medicina di Laboratorio al paziente e ai suoi bisogni e contribuire alla riduzione della frammentazione delle cure.

L’Institute of Medicine [p3] auspica che un sistema sanitario del terzo millennio sia sicuro (eviti di fare danni), efficace (basato sull’evidenza), centrato sul paziente (rispettoso dei bisogni e dei valori dell’individuo), tempestivo (capace di minimizzare i ritardi), efficiente (in grado di evitare gli sprechi) ed equo (di pari qualità per tutti)¹.

L’innovazione tecnologica in tema di PST garantisce oggi prestazioni analitiche nella maggior parte dei casi sovrapponibili a quelle ottenute dalla strumentazione dei laboratori centralizzati. I produttori di strumentazione per diagnostica in vitro, compresi i sistemi PST, sono regolamentati attraverso la dichiarazione delle caratteristiche tecniche che la strumentazione adibita a tale uso deve possedere, secondo la direttiva europea (European Directive for In Vitro Diagnostic Devices – IVD- 98/79/EC). La dimensione tecnologica però non basta da sola a garantire un sistema complessivo di garanzia della qualità che tenga conto del fatto che la strumentazione per PST è concepita e costruita per essere utilizzata da persone con nessuna o limitata conoscenza tecnica. È evidente che un risultato ottenuto rapidamente e in modo semplice è sicuro solo se è accurato. Inoltre, le prestazioni analitiche del PST devono essere adeguate a rispondere al quesito clinico nel modo più affidabile, senza sostanziali differenze rispetto agli standard garantiti da un laboratorio centrale.

La validazione tecnica della strumentazione per la determinazione delle analisi biochimiche cliniche in farmacia richiede un iter di valutazione analogo a quello svolto presso il laboratorio di analisi. È, infatti, necessario svolgere:

-                      prove di accuratezza analitica, basate sulla valutazione del risultato ottenuto dalla strumentazione rispetto a un materiale di controllo, a titolo noto, che la ditta produttrice deve fornire; la mancata fornitura dei sieri di controllo con l’apparecchiatura fornita rappresenta un criterio di esclusione per l’acquisto della strumentazione;

-                      prove di precisione (concordanza tra le repliche della misura) del metodo di analisi, da svolgere per ogni analita da determinare che preveda un numero di repliche di misura sufficiente;

-                      valutazione della ricettività strutturale dell’apparecchiatura all’interno del locale considerando che il percorso del paziente per effettuare la determinazione sia adeguato del rispetto della privacy e della sicurezza.

La sicurezza di qualità, in tutte le sue accezioni, è vitale per il PST e deve essere continuamente garantita e monitorata. Tutta l’attività indicata sopra deve essere documentata, in forma di “Procedure Operative Standard” in accordo con quanto raccomandato dai produttori e dagli standard professionali e anche richiesto dal Decreto 16/12/2010 (art. 5), e opportunamente archiviata secondo protocolli interni, al fine di registrare e certificare la qualità della prestazione svolta. Tra le registrazioni da effettuare deve essere sempre presente una procedura per la rilevazione e la denuncia di ogni evento avverso riconducibile alla gestione del PST.

È inoltre auspicabile l’adozione di una procedura di confronto periodico dei dati analitici (valutazione esterna di qualità, VEQ), con un laboratorio di riferimento, dotato di strumentazione più complessa, a cadenza almeno trimestrale, al fine di assicurare la totale sovrapponibilità della qualità della prestazione analitica svolta in farmacia con quella del laboratorio. I risultati della VEQ devono essere sempre adeguatamente registrati e archiviati. Il contatto con il laboratorio di riferimento permette anche la possibilità di uno scambio conoscitivo tra la farmacia e il personale del laboratorio, al fine di un continuo addestramento del personale addetto all’utilizzo della strumentazione presso la farmacia stessa.

Altre considerazioni generali in tema di attendibilità di un risultato di laboratorio clinico comprendono vari fattori (vedi Box 1), tra cui:

• fattori dipendenti dal metodo usato (accuratezza, precisione, specificità, sensibilità);
• fattori dipendenti dall’affidabilità del laboratorio (capacità dell’operatore, efficienza delle apparecchiature);
• variabilità preanalitica, influenzata dallo stato basale del paziente, dalla modalità del prelievo (di sangue o di altra matrice biologica) e dalla conservazione del campione.

Alla luce di tutte queste considerazioni, è importante la standardizzazione delle procedure preanalitiche (modalità di raccolta/prelievo dei campioni da analizzare) e analitiche (metodo utilizzato, interferenze, errore strumentale) in quanto spesso questi fattori possono influenzare la corretta interpretazione dei risultati e quindi della diagnosi (ad esempio l'uso di farmaci, fumo, droghe, alcool possono aumentare o diminuire il valore degli analiti presi in considerazione). Al riguardo, l'American Association for Clinical Chemistry Press (AACC) pubblica periodicamente l'elenco delle variabili che possono influenzare la determinazione dei test di laboratorio, sia dal punto di vista clinico che biologico². In particolare, nel caso di prelievo di sangue capillare, la corretta procedura (riportata nel Box 2) è garanzia di assenza degli errori preanalitici più comuni quali emolisi, emodiluizione da liquido interstiziale, contaminazione da disinfettante.

 

BOX 1 – Attendibilità dei risultati degli esami di laboratorio

 

 

 

Patologie specifiche a larga diffusione e biomarcatori relativi: utilità del prescreening in farmacia

Keypoint: Il PST in farmacia rappresenta una notevole opportunità per contribuire a identificare precocemente condizioni fisiopatologiche alterate, ma che non hanno ancora raggiunto un’evidenza clinica, sia pure solo moderata

 Keywords: Patient self-testing, PST, screening, glicemia, emoglobina glicata, HBA1c, profilo lipidico, colesterolo totale, trigliceridi, colesterolo HDL, colesterolo LDL, funzionalità epatica, transaminasi funzionalità renale, azotemia, creatininemia, uricemia, esame delle urine (acido ascorbico, chetoni, urobilinogeno e bilirubina, leucociti, nitriti, pH, sangue, proteine ed esterasi leucocitaria), infezioni urinarie, ematuria, test di gravidanza, gonadotropina corionica umana, hCG      

 

Il PST in farmacia rappresenta una notevole opportunità per contribuire a identificare precocemente condizioni fisiopatologiche alterate, ma che non hanno ancora raggiunto un’evidenza clinica, sia pure solo moderata. In questo modo, il farmacista può contribuire al fondamentale approccio di screening e prevenzione primaria delle patologie cronico-degenerative, che rappresentano le principali cause di morbilità e mortalità nella nostra società, e alla sensibilizzazione efficace dell’utente. Inoltre, i dati ottenuti, se il paziente è già affetto da una patologia chiaramente diagnosticata, possono contribuire a facilitarne il follow-up, ovviamente sotto controllo medico.

In tema di autoanalisi, le aree d’interesse principale comprendono le patologie cardiometaboliche e tumorali. Tra le prime, il termine “sindrome metabolica” raccoglie buona parte delle manifestazioni patologiche che conducono al rischio di sviluppare malattie cardiovascolari e metaboliche, e in particolare include l’obesità, l’iperglicemia sino al diabete mellito tipo 2, le dislipidemie e l’ipertensione arteriosa (per maggiori dettagli, vedere la sezione successiva).

 

Glicemia. La glicemia è il principale biomarcatore di patologia glicometabolica (ridotta tolleranza ai carboidrati e diabete mellito) e del rischio di svilupparla ed è ben noto come in Italia almeno 500.000 persone siano affette da diabete mellito di tipo 2, ma non abbiano ancora ricevuto una diagnosi^3-5. La determinazione della glicemia può inoltre essere utile anche nell’identificazione di altre patologie, come malattie endocrine e patologie epatiche.

La misurazione della glicemia richiede una serie di precauzioni particolari. Se il campione non viene analizzato rapidamente (con separazione plasma-eritrociti o analisi su sangue intero entro 60 minuti dal prelievo), il sangue prelevato deve essere mantenuto in provette contenenti fluoruro di sodio che inibisce la glicolisi e quindi previene la riduzione di glucosio in vitro (5-7% per ora). La concentrazione del glucosio nel sangue intero è inferiore del 10-15% rispetto a quella nel plasma. I misuratori attualmente in commercio effettuano direttamente la correzione, fornendo il risultato equivalente alla concentrazione plasmatica. A digiuno non vi sono differenze di concentrazione del glucosio tra sangue venoso e sangue capillare; quando la concentrazione di glucosio si modifica rapidamente, come dopo carico [p4] di glucosio, i valori del sangue capillare (che riflettono la concentrazione arteriolare) sono più elevati di circa 20 mg/dl rispetto a quelli del sangue venoso.  La variabilità biologica intra- e interindividuale della glicemia è 6,1% e 7,8%⁶, la variabilità analitica con le attuali strumentazioni automatiche è inferiore a 3%. I metodi più usati per la determinazione della glicemia sono enzimatici (utilizzo della glucosio ossidasi/perossidasi/Trinder o della esochinasi/glucosio-6-fosfato deidrogenasi) con rilevazione colorimetrica o amperometrica dell’avvenuta reazione di ossidoriduzione. La glicemia più attendibile è quella misurata nel paziente a digiuno (è consentito solo bere acqua) per almeno 8 ore e fino a un massimo di 16 ore, che non ha fumato o assunto farmaci.

 

Emoglobina glicata. L’emoglobina glicata (HbA1c) è un altro parametro importante per il monitoraggio del compenso glicometabolico a medio-lungo termine nel diabete. In farmacia è possibile valutarla su sangue capillare, con una metodica derivata da quella usata per misurarla nel diabete pediatrico e che è risultata sovrapponibile quasi completamente (mostra solo un modesto aumento) rispetto a quella misurata in laboratorio su sangue venoso^7,8.

 

Profilo lipidico. I parametri ematici relativi al profilo lipidico (colesterolemia totale, colesterolemia HDL e LDL, trigliceridemia) sono notoriamente molto importanti per la valutazione del rischio cardiovascolare. Frequentemente i loro livelli nel sangue non sono conosciuti da molte persone e quindi una determinazione presso il PST in farmacia può risultare utile almeno in termini indicativi. I principali parametri del profilo lipidico presentano un’elevata variabilità preanalitica interindividuale[p5] , che è molto alta soprattutto per i trigliceridi: per una valutazione più corretta si consiglia di eseguire la determinazione in almeno due occasioni diverse e di standardizzare bene la fase preanalitica. In particolare, è utile che il prelievo di sangue venga effettuato dopo almeno tre mesi di dieta a basso contenuto di grassi saturi e di colesterolo e, se possibile dopo sospensione per circa venti giorni di farmaci che possano interferire con la determinazione, sia in termini analitici, sia per l’alterazione del metabolismo lipidico (diuretici, beta-bloccanti, estroprogestinici, anabolizzanti steroidei). Il prelievo va eseguito sul paziente in posizione seduta, poiché l’ortostatismo induce un aumento della colesterolemia totale del 10% circa. Sulla base di queste osservazioni, si suggerisce cautela nell’interpretazione clinica in presenza di variazioni modeste dei parametri lipidici che potrebbero appunto rientrare nella variabilità totale del parametro e non in una reale riduzione o aumento significativi in termini di rischio di ammalare.

 

Colesterolo totale. Numerosi studi hanno confermato la stretta correlazione tra livelli plasmatici di colesterolo e prevalenza e gravità della patologia aterosclerotica^9,10 e hanno dimostrato che la riduzione del colesterolo totale (e LDL) riduce notevolmente il rischio di ammalarsi¹¹. La variabilità preanalitica del colesterolo totale a livello intraindividuale è del 6-7%¹². La misurazione del colesterolo ha poco significato se effettuata in gravidanza, in caso di patologia flogistica in atto ed entro i tre mesi da un infarto miocardico, che si associa a una riduzione dei suoi livelli¹³. L’analisi effettuata sul sangue venoso non è completamente confrontabile con quella effettuata sul sangue capillare, effettuata mediante metodiche in chimica secca[p6] . Tali differenze sono spesso piccole e dipendono da fattori poco controllabili (temperatura corporea e ambientale, quantità adeguata di campione)¹⁴.

Il metodo usato comunemente è quello enzimatico (CHOD/POD/Trinder). L’errore totale deve essere inferiore a 8,9%¹⁵. Il diffuso impiego di strumenti portatili con metodiche in chimica secca per la determinazione dei lipidi plasmatici suggerisce come sia importante anche in questo caso che il personale sia adeguatamente preparato in termini laboratoristici, per evitare le eccessive derive analitiche a cui questi strumenti possono essere soggetto. Tale strumentazione è indicata per screening e per monitoraggio terapeutico, ma non per scopi diagnostici¹⁶.

I valori desiderabili della concentrazione di colesterolo, al di sopra dei quali è opportuno un intervento terapeutico dietetico o anche farmacologico, sono:

 

Trigliceridi. I livelli di trigliceridi sono associati positivamente con l’incidenza di malattia ischemica coronarica, ma non sempre risultano predittivi per nuovi eventi cardiovascolari, rispetto ad altri fattori di rischio maggiori¹⁷. La misurazione dei trigliceridi circolanti ha un ruolo chiave anche nella diagnosi delle iperlipemie familiari.

La variabilità preanalitica comprende, per i trigliceridi, una variabilità biologica intraindividuale molto elevata, maggiore di quella che è stata riscontrata per gli altri costituenti lipidici del plasma¹⁷. Pertanto, per controllare il più possibile le variabili preanalitiche, è importante anche per i trigliceridi osservare le stesse raccomandazioni indicate per il colesterolo totale: astensione dal fumo e dall’esercizio fisico nelle ore immediatamente precedenti il prelievo e dall’assunzione di alcolici nei giorni precedenti, poiché questi fattori sono in grado di modificare significativamente e in breve tempo i livelli di trigliceridi. Anche l’ora del prelievo è importante, in quanto la concentrazione di trigliceridi varia considerevolmente nel corso della giornata anche indipendentemente dalla assunzione di cibo. Il prelievo di sangue va quindi eseguito nelle prime ore del mattino, dopo 12 ore di digiuno e avendo mantenuto il regime dietetico abituale¹⁸. I metodi di misurazione comunemente utilizzati sono quelli enzimatici, che misurano il glicerolo che si libera per idrolisi dei trigliceridi. La variabilità analitica dei trigliceridi è più elevata di quella del colesterolo totale. Il National Cholesterol Education Program (NCEP) negli Stati Uniti¹⁵ prevede un’imprecisione <5%, un bias [p7] <5% e un errore totale <15%¹⁹. I valori desiderabili di trigliceridi (metodo enzimatico) sono

 

Colesterolo HDL. Diversi studi epidemiologici hanno messo in evidenza l’importanza del colesterolo HDL quale fattore protettivo per malattia ischemica coronarica²⁰. Infatti, bassi valori circolanti di colesterolo HDL rappresentano un fattore di rischio indipendente per malattia coronarica^21,22.Per la variabilità preanalitica del colesterolo HDL valgono le stesse considerazioni fatte in precedenza per il colesterolo totale. I metodi di misura più usati includono la precipitazione delle lipoproteine contenenti apo-B [p8] con destran-solfato, con acido fosfotungstico o con PEG 6000 e la determinazione enzimatica del colesterolo nel surnatante. La variabilità analitica del colesterolo HDL viene considerata non del tutto soddisfacente e richiede quindi una forte standardizzazione delle diverse fasi analitiche. Di recente sono stati resi disponibili metodi per la misurazione del colesterolo HDL definiti diretti, poiché consentono di misurare l’analita in fase omogenea senza preventiva separazione delle lipoproteine HDL dalle altre²³. Questi metodi devono sottostare necessariamente a ulteriori sperimentazioni ma paiono comunque già sufficientemente accurati. Il NCEP prevede le seguenti prestazioni analitiche: imprecisione (CV) <4% (per colesterolo HDL >42 mg/dl) e SD <1,7 (per colesterolo HDL >42 mg/dl); bias <5% ed errore totale <13%¹⁹.

 

Colesterolo LDL. Secondo numerosi studi, le lipoproteine a bassa densità (LDL) hanno un ruolo fisiopatologico importante nella formazione e sviluppo della placca aterosclerotica^11,24,25.Per la variabilità preanalitica del colesterolo LDL, valgono le stesse considerazioni fatte in precedenza per il colesterolo totale e HDL. La determinazione del colesterolo LDL può essere eseguita direttamente con un metodo impegnativo in uso nei centri specializzati (misura del colesterolo legato alle lipoproteine a bassa densità separate preventivamente con procedure di precipitazione) o indirettamente per calcolo, secondo la formula di Friedewald: colesterolo LDL = colesterolo totale – (trigliceridi/5 + colesterolo HDL), con valori espressi in mg/dl. Il metodo per calcolo fornisce valori di colesterolo LDL in accordo con quelli ottenuti con il metodo di riferimento, nel caso di campioni normo o solo moderatamente ipertrigliceridemici, mentre danno risultati discordanti e più elevati con campioni con alti livelli di trigliceridi¹⁸. Quindi, in assenza di una prestazione analitica migliore, è meglio utilizzare la formula di Friedewald, riservando l’eventuale misura diretta a casi selezionati e a centri specializzati. Le prestazioni analitiche secondo NCEP sono: imprecisione <4%, bias <4%, errore totale <12%¹⁹.

 

Esami di funzionalità epatica e renale. Nel PST in farmacia possiamo determinare i livelli circolanti degli enzimi transaminasi (GPT o ALT e GOT o AST[p9] ) e avere un’iniziale indicazione della funzionalità epatica. Da notare che spesso la sindrome metabolica si associa anche a disfunzione epatica o a steatoepatite non alcolica.La funzionalità renale, anche se ridotta e magari prossima all’insufficienza renale cronica, è spesso totalmente silente dal punto di vista clinico. La determinazione di azotemia e creatininemia può quindi dare iniziali indicazioni sulla funzionalità renale stessa. Inoltre, la valutazione della presenza di albumina nelle urine può suggerire la presenza di danno renale. Un altro parametro di dismetabolismo è infine il livello di acido urico nel sangue o uricemia, che aumenta di frequente in presenza di patologia cronica renale e in forme pluridismetaboliche.

 

Esame delle urine. Nell’ambito del PST in farmacia è possibile utilizzare un’altra matrice biologica, le urine²⁶. Il tradizionale “esame delle urine” può essere suddiviso in tre componenti: esame visivo macroscopico, test con strisce reattive e analisi microscopica. Sono disponibili sul mercato numerosi test con strisce reattive e ai farmacisti viene spesso richiesto di fornire consigli ai pazienti sull’uso di questi kit, sulla raccolta dei campioni di urine, sull’interpretazione dei risultati dei test e sull’adeguamento della terapia farmacologica in base a tali risultati. In generale, una raccolta pulita di urina da mitto [p10] intermedio è adeguata per la maggior parte dei test. I campioni di urine vanno sottoposti alle analisi immediatamente dopo essere stati raccolti, in modo da prevenire risultati erronei, oppure conservati in frigorifero e riportati a temperatura ambiente prima di procedere all’analisi. Le strisce reattive sono semplici e comode da usare e offrono una determinazione semiquantitativa dei vari analiti, riportando i risultati nella forma di un intervallo all’interno del quale può ricadere il risultato effettivo, usando una tabella colori o altre letture qualitative. Le strisce reattive possono essere usate per controllare il pH, il peso specifico dell’urina, le infezioni del tratto urinario, le proteine, il glucosio, i corpi chetonici, la bilirubina e l’urobilinogeno e per confermare la gravidanza.

 

pH urinario. La determinazione del pH urinario, che è normalmente compreso tra 4,5 e 8,0, può essere utile per scegliere la terapia farmacologica più adatta contro le infezioni del tratto urinario, poiché l’efficacia di alcuni antibiotici usati in tali condizioni è influenzata dal pH urinario²⁷.Il pH urinario può inoltre essere usato per ridurre il rischio di calcolosi renale. I calcoli di acido urico e di ossalato di calcio si formano più facilmente in presenza di urine acide, mentre le urine alcaline rappresentano l’ambiente ottimale per la formazione di calcoli di carbonato di calcio e di fosfato di calcio²⁸.

 

Peso specifico dell’urina. Il peso specifico urinario è una misura della quantità di sostanze disciolte nelle urine. Esso indica la capacità dei reni di concentrare le urine e lo stato di disidratazione del paziente; presenta valori normali compresi tra 1,001 e 1,035. Un ridotto peso specifico urinario si riscontra nel diabete insipido e nell’iperidratazione. Disidratazione, urine contaminate, diarrea e insufficienza cardiaca comportano valori più elevati di tale parametro. L’insufficienza renale terminale [p11] è caratterizzata dall’incapacità del rene di concentrare l’urina e quindi dall’escrezione di urina con peso specifico simile a quello del plasma e compreso tra 1,007 e 1,010 (isostenuria).

 

Infezioni del tratto urinario. Le infezioni del tratto urinario sono caratterizzate da un aumento dei livelli dell’enzima esterasi leucocitaria (indice di leucocituria), dei nitriti (prodotti dalla riduzione dei nitrati urinari a opera dei batteri infettanti, soprattutto Gram-negativi) e delle proteine²⁹.La maggior parte delle strisce reattive rilevano almeno due di queste sostanze.

 

Ematuria.  L’ematuria viene definita come presenza di più di tre globuli rossi per campo microscopico ad alto ingrandimento (400X)³⁰.L’ematuria quando è macroscopica, dà origine a produzione di urine di colore rosa o rosso: può essere dovuta a diversi fattori, quali un’intensa attività fisica, infezioni del tratto urinario, fino a condizioni più gravi come tumori renali o alla vescica. L’ematuria viene rilevata nelle strisce reattive attraverso l’attività perossidasica degli eritrociti; va tenuto presente che anche l’emoglobina libera (es. da emolisi intravascolare) e la mioglobina (liberata dai muscoli in caso di traumi o lisi delle fibre muscolari) possono catalizzare questa reazione, dando risultati falsi positivi³⁰.

 

Proteine. Il valore normale dei livelli di proteine nelle urine varia da 0 a 30 mg/dl; le proteine presenti sono in massima parte albumina, in piccola quantità globuline sieriche e proteine secrete dal nefrone. Una proteinuria aumentata può essere indice di danno renale (ad esempio il danno renale iniziale nel diabete rivelato dalla microalbuminuria). La maggior parte delle strisce reattive individuano le proteine dal cambio di colore del blu bromofenolo che è sensibile all’albumina. In caso di risultati positivi del test per le proteine nelle urine, devono essere effettuate ulteriori indagini³¹. 

 

Glucosio. Concentrazioni di glucosio rilevabili nelle urine si osservano in caso di diabete mellito, gravidanza, sepsi, danno tubulare, sindrome di Cushing, malattie del fegato e del pancreas. La maggior parte delle strisce reattive utilizzano la reazione della glucosio ossidasi.

 

Chetoni. I corpi chetonici sono il prodotto del metabolismo dei grassi e la loro presenza nelle urine può essere rilevata in pazienti con diabete mellito non adeguatamente controllato, pazienti anoressici o in soggetti che seguono una dieta iperproteica. Le strisce reattive rilevano l’acido acetico [p12] attraverso una reazione con il nitroprussiato di sodio.

 

Urobilinogeno e bilirubina. L’urobilinogeno e la bilirubina sono rilevabili nelle urine soltanto in caso di disfunzione epatica e richiedono un’ulteriore valutazione³³.

 

Test di gravidanza. Test di gravidanza iniziali possono essere effettuati su campioni di urine e quindi confermati con un’analisi del sangue. Durante i primi tre mesi di gravidanza, il livello dell’ormone gonadotropina corionica umana (hCG, Human Chorionic Gonadotropin) raddoppia circa ogni 2,2 giorni e questo livello può essere rilevato nelle urine delle pazienti. Il livello rilevabile inizia a 5 mU/ml durante la prima settimana di gestazione e aumenta fino a 100.000 mU/ml al 2°-3° mese²⁶. I kit per il test di gravidanza usano anticorpi anti-hCG monoclonali e policlonali collocati sequenzialmente per rilevare la presenza dell’hCG attraverso un cambiamento di colore. L’area della striscia reattiva preposta al test va bagnata sotto il flusso diretto dell’urina, ritirata e quindi lasciata reagire per circa 1 minuto. Il campione migra per azione capillare fino a un tampone contenente l’anticorpo monoclonale anti-hCG. Se l’hCG è presente, questo forma con l’anticorpo un complesso che, a sua volta, raggiunge la linea del test. Se i livelli di hCG sono troppo bassi per essere rilevati, si può ottenere un risultato falso negativo. Pertanto, è importante avvertire le pazienti che potrebbe essere necessario eseguire un secondo test nel caso in cui il primo venga effettuato molto precocemente. Inoltre, le pazienti dovrebbero effettuare il test sulla prima urina da mitto intermedio al mattino, quando i livelli di hCG sono massimi.

 

Le potenzialità del PTS. Le potenzialità del PST in farmacia sono dunque veramente molteplici e possono comprendere anche il monitoraggio dell’INR [p13] in pazienti in terapia anticoagulante (in rapporto con i centri di riferimento del paziente) e la raccolta di campioni biologici da inviare a laboratori esterni, ad esempio per screening tumorali.

I farmacisti svolgono quindi un ruolo essenziale nel guidare i pazienti attraverso la grande varietà di informazioni oggi disponibili. L’opportunità di associare un valido consiglio professionale all’attività di PST si traduce in consigli sui test da utilizzare, all’interpretazione dei risultati dei test, sull’invio dei pazienti a ulteriori indagini e valutazione da parte del medico e sull’adeguamento della terapia farmacologica, sempre con valutazione medica.

 

Caso di studio: la sindrome metabolica

Keypoint: La sindrome metabolica è un quadro clinico caratterizzato da alterazione del metabolismo glucidico (iperglicemia/insulino-resistenza) e lipidico (ipertrigliceridemia e basso livello di colesterolo HDL) e del sistema vascolare (ipertensione arteriosa, danno endoteliale, aterosclerosi) in presenza di un accumulo eccessivo di tessuto adiposo viscerale. Tutto ciò comporta un elevato rischio di eventi cardiovascolari.

 

Keywords: Sindrome metabolica, malattie cardiometaboliche fattori di rischio, obesità, ipertensione arteriosa, iperglicemia, insulino-resistenza, diabete mellito, dislipidemie

 

L’identificazione del rischio di sviluppare patologie cardiometaboliche (malattie cardio- e cerebrovascolari, ipertensione arteriosa, diabete mellito di tipo 2) e, quando già presenti, la definizione precisa del loro livello di gravità rappresentano attualmente un’importante urgenza per il sistema sanitario. L’evento iniziale che frequentemente promuove lo sviluppo di queste situazioni patologiche è l’obesità a prevalente distribuzione addomino-viscerale. Con il termine “sindrome metabolica” si definisce un gruppo di fattori di rischio per malattie cardiometaboliche che derivano dall’alterato bilancio energetico e dall’accumulo di tessuto adiposo a livello viscerale. La gravità dei diversi fattori di rischio metabolico varia a livello individuale e in base al gruppo etnico. Alcune persone sono più predisposte alla dislipidemia, altre all’ipertensione e altre ancora al diabete³. La sindrome metabolica è dunque un quadro clinico caratterizzato da alterazione del metabolismo glucidico (iperglicemia/insulino-resistenza) e lipidico (ipertrigliceridemia e basso livello di colesterolo HDL) e del sistema vascolare (ipertensione arteriosa, danno endoteliale, aterosclerosi) in presenza di un accumulo eccessivo di tessuto adiposo viscerale.

La diffusione della sindrome metabolica ha attualmente caratteristiche epidemiche; nei paesi industrializzati colpisce 1/3 (o più) della popolazione adulta e rappresenta l’epidemia di più vaste proporzioni del terzo millennio. L’incidenza di sindrome metabolica aumenta con l’età colpendo più del 40% dei soggetti con più di 60 anni negli Stati Uniti^3,32. I criteri attualmente utilizzati per la diagnosi clinica di sindrome metabolica (secondo NCEP ATP [p14] III 2005¹⁵) comprendono almeno tre fra i seguenti parametri: 1) obesità addominale-centrale (circonferenza vita ≥102 cm nei maschi, ≥ 88 cm nelle donne); 2) trigliceridemia ≥150 mg/dl; colesterolo HDL pressione arteriosa ≥130/85 mmHg e glicemia a digiuno ≥100 mg/dl. È interessante osservare come tutti questi biomarcatori biochimici e fisici possano essere valutati anche in farmacia, permettendo dunque una semplice identificazione della presenza della sindrome metabolica stessa, che porterà poi il farmacista a consigliare il miglioramento degli stili di vita e a una valutazione medica.

 

La sindrome metabolica quindi non è una semplice patologia, ma è appunto una sindrome caratterizzata da una serie di fattori di rischio. Accanto alla misurazione dei marcatori sopra indicati, un utile algoritmo per la valutazione del rischio cardiovascolare è anche contenuto nel Progetto Cuore (sito Web: http://www.cuore.iss.it/), promosso dall'Istituto Superiore di Sanità e dedicato all'epidemiologia e prevenzione delle malattie cerebro- e cardiovascolari.

 

Considerazioni economiche e prospettive future

 Il decreto legislativo n. 153 del 3 ottobre 2009 [p15] ha messo in moto il percorso applicativo della Farmacia dei Servizi e in particolare la possibilità di attuare di prestazioni analitiche di prima istanza in farmacia. In termini economici, il decreto cita, ma non descrive, le modalità di remunerazione delle prestazioni analitiche erogate dalle farmacie, affidando alla loro libera scelta l’entità del rimborso da richiedere. Inoltre il maggior costo delle analisi eseguite con strumentazione PST non permette l’assimilazione dei criteri di rimborso delle prestazioni analitiche con quelli attuati dai laboratori centrali attraverso lo strumento del tariffario regionale. In attesa di una normativa specifica a livello regionale, l’attivazione di un sistema di analisi in farmacia sembra al momento avere prevalentemente una ricaduta in termini di prestigio, sempre che la condizione minima della competitività (la qualità delle risposte), sia assicurata dal rispetto dei requisiti ampiamente discussi in precedenza. Adottare un sistema PST consente di disporre di risultati analitici più rapidamente e più semplicemente; tale caratteristica è motivo di attrazione e di conseguente fidelizzazione dei pazienti, soprattutto di quelli la cui patologia richiede frequenti controlli periodici. Un aspetto da considerare, con rilevanti ricadute in ambito economico, riguarda la modalità di acquisizione della strumentazione PST prescelta. Infatti, l’aggiornamento tecnologico continuo sconsiglia l’acquisto a titolo definitivo di tale apparecchiatura. È pertanto opportuno considerare la possibilità di acquisizione della strumentazione attraverso un accordo contrattuale che ne permetta il rinnovo in caso di immissione nel mercato di nuova tecnologia, comportamento già ampiamente in uso nei laboratori centralizzati.

Tra le criticità e problematiche future relative alle analisi e autoanalisi in farmacia, vi sono tematiche importanti e ancora da risolvere completamente; tra queste la valutazione di vantaggi e svantaggi nell'attivazione di un sistema di autoanalisi nella propria farmacia, l’evoluzione della normativa e le autorizzazioni necessarie, i requisiti minimi e l’operatività necessaria per ottenere risultati di qualità (compresa la gestione del controllo di qualità analitico) e gli aspetti amministrativi, legali e giuridici del referto analitico erogato.

 

 

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Questionario ECM

 

 

1) La variabilità totale di un parametro di laboratorio comprende:

 

a) variabilità biologica e analitica

b) variabilità biologica, preanalitica e analitica

c) variabilità preanalitica e analitica

d) coincide con la variabilità analitica

 

 

2) Se la determinazione della glicemia non può essere fatta entro 60 minuti dal prelievo di sangue, è necessario aggiungere al campione:

 

a) eparina

b) EDTA

c) fluoruro di sodio

d) cloruro di sodio

 

 

3) La glicemia a digiuno misurata nel sangue venoso e quella nel sangue capillare sono:

 

a) diverse del 30%

b) comparabili

c) diverse del 20%

d) diverse del 40%

 

 

4) La glicemia a digiuno misurata con chimica secca, rispetto alle altre metodiche, legge:

 

a) circa il 5% in meno

b) uguale

c) circa il 5% in più

d) circa il 10% in più

 

 

5) La colesterolemia totale normale nell'adulto dovrebbe essere inferiore a:

 

a) 220 mg/dl

b) 200 mg/dl

c) 170 mg/dl

d) 240 mg/dl

 

 

6) Secondo i criteri di definizione della sindrome metabolica ATPIII-2005[p17] , la soglia glicemica patologica è:

 

a) 90 mg/dl

b) 100 mg/dl

c) 126 mg/dl

d) 140 mg/dl

 

 

7) La trigliceridemia ottimale, secondo ATPIII[p18] , dovrebbe essere inferiore a:

 

a) 100 mg/dl

b) 200 mg/dl

c) 180 mg/dl

d) 150 mg/dl

 

 

8) Nei soggetti maschi, la colesterolemia HDL ottimale, secondo ATPIII[p19] , dovrebbe essere superiore a:

 

a) 30 mg/dl

b) 40 mg/dl

c) 60 mg/dl

d) 80 mg/dl

 

 

9) Per valutare la funzionalità renale, sono utili i seguenti esami sul sangue:

a) glicemia, bilirubinemia

b) transaminasi e colesterolemia

c) glicemia, bilirubinemia e colesterolemia

d) azotemia, creatininemia

 

 

10) L’esame delle urine è comprensivo di tutti questi metodi tranne:

a) analisi macroscopica

b) test con strisce reattive

c) analisi microscopica

d) analisi chimica

 

 

11) Il normale pH delle urine oscilla da:

a) 3,0 a 4,5

b) 4,5 a 8,0

c) 7,0 a 9,0

d) 8,0 e 9,5

 

 

12) Le strisce reattive permettono di rilevare nelle urine tutti i seguenti tranne:

a) peso specifico

b) pH

c) grassi

d) chetoni

 

 

13) Quale reagente in grado di rilevare l’acido acetico viene utilizzate per le strisce reattive per la misurazione della presenza di corpi chetonici nelle urine?

a) coloranti azoici

b) nitroprussiato di sodio

c) glucosio ossidasi

d) acido solfosalicilico