Ingestioni accidentali in età pediatrica: monitoraggio e scelte terapeutiche

Autore: Lela S. Fung, PharmD, BCPS Clinical Pharmacy Specialist, Neonatology/Pediatrics, Via Christi Regional Medical Center Wichita, Kansas; Adjunct Clinical Assistant Professor, University of Kansas School of Pharmacy, Lawrence, Kansas

Scopo dell'attività:

Aumentare la consapevolezza in materia d’ingestioni accidentali in età pediatrica e rivederne il monitoraggio e le scelte terapeutiche.

Obiettivi formativi:

Dopo aver completato la seguente monografia di aggiornamento, il farmacista dovrebbe essere in grado di:

1. discutere con competenza la maggioranza delle ingestioni accidentali riportate in età pediatrica di farmaci e sostanze chimiche d’uso domestico;
2. identificare gli agenti comunemente coinvolti nelle ingestioni accidentali;
3. rivedere le scelte più appropriate di monitoraggio e di trattamento per esposizioni pericolose in età pediatrica ad agenti specifici;
4. descrivere quanto pubblicato in letteratura e i risultati previsti in base all’agente/agli agenti coinvolto/i.

Executive summary

I prodotti per la casa occupano il secondo posto tra le sostanze più frequentemente ingerite dai bambini. Particolarmente gravi sono le ingestioni di pesticidi

Sono oggetto di ingestione accidentale anche medicinali da banco e su prescrizione; in funzione del medicinale ingerito, occorre intervenire in maniera diversa.

Esistono sostanze che possono portare a danni permanenti o essere addirittura letali se l’intossicazione e/o i sintomi legati all’ingestione della sostanza non vengono riconosciuti e trattati in tempo.

Prefazione

Le ingestioni accidentali sono eventi tanto sfortunati quanto comuni nei bambini. La loro incidenza dipende chiaramente da condizioni ambientali e culturali differenti e  da una diversa consapevolezza e attenzione alla. Questa monografia riporta la situazione statunitense, sia per quanto riguarda le cause e l’incidenza delle ingestioni, sia per quanto riguarda il trattamento in quanto esistono sovrapposizioni con la situazione italiana.

Nel nostro paese è stato condotto uno studio, pubblicato nei rapporti Istisan dell’Istituto Superiore di Sanità e disponibile sul sito http://www.iss.it/binary/publ/cont/10_39_web.pdf che riporta dati sul sistema informativo sulle esposizioni pericolose e le intossicazioni con casi rilevati nel 2006. I dati relativi, se pertinenti, sono riportati all’interno della monografia in carattere corsivo.

Introduzione

Le ingestioni accidentali sono eventi tanto sfortunati quanto comuni nei bambini. Nonostante gli sforzi mirati ad aumentare consapevolezza e prevenzione, le percentuali d’ingestioni non intenzionali riportate dall’Associazione Americani dei Centri Antiveleni (AAPCC, American Association of Poison Control Centers) sono rimaste stabili rispetto ai primi anni ’90¹.Quando alla naturale curiosità si associa il libero accesso a farmaci e prodotti domestici, è estremamente facile che i bambini, soprattutto quelli più piccoli, ingeriscano sostanze tossiche. Secondo il rapporto annuale dell’AAPCC del 2007, il 61% del milione di casi riportati di esposizione umana nei bambini al di sotto dei 6 anni era riferito a ingestioni accidentali². Le fatalità sono costate la vita a 13 bambini in questo gruppo di età². La stragrande maggioranza degli episodi non ha esito letale; tuttavia, quando le fatalità sono prevedibili e prevenibili, allora diventano ancora più tragiche. Storicamente, tra i principali “colpevoli” dei casi d’intossicazione pediatrica troviamo le sostanze d’uso domestico, i prodotti da banco e i farmaci su prescrizione.

Lo studio che analizza la distribuzione per classe di età e genere dei casi di esposizione umana esaminati dai CAV di Milano e Napoli nel 2006 ha segnalato che i soggetti esaminati dai Centri Antiveleni erano in oltre il 40% dei casi bambini di età inferiore ai 6 anni, per un totale di quasi 20.000 casi di esposizione sui 46.000 casi totali³².

Prodotti domestici

Keypoint: Le soluzioni detergenti occupano il secondo posto tra le sostanze più frequentemente ingerite dai bambini negli Stati Uniti. I detersivi in polvere per lavastoviglie sono stati ritenuti i più pericolosi, perché il 55% dei bambini entrati in contatto con questi prodotti ha riportato ustioni esofagee.

Keywords: Intossicazioni acute, avvelenamenti acuti, ingestioni accidentali, prodotti domestici, detergenti, caustici, pesticidi, organofosfati, atropina, pralidossima (2-PAM)

Soluzioni detergenti: Secondo il rapporto dell’AAPCC del 2007, le soluzioni detergenti occupavano il secondo posto tra le sostanze più frequentemente ingerite dai bambini di età inferiore a 5 anni². Le sostanze alcaline (es. disgorganti, detergenti domestici) sono ingeriti più frequentemente rispetto alle soluzioni acide (es. detergenti per WC)³. Sebbene molti pazienti (44%) rimangano asintomatici, il sintomo più frequente che segue l’ingestione di sostanze irritanti è il vomito (39%)³. Altri sintomi spesso riportati sono eccessiva salivazione e tosse; l’ematemesi è conseguente all’ingestione di una sostanza francamente caustica ovvero con un pH inferiore a 2 o superiore a 12 o per prodotti che contengono perossido di idrogeno (acqua ossigenata)³. Se necessarie manovre di primo soccorso in urgenza, esse devono includere il controllo della pervietà delle vie respiratorie e la conseguente somministrazione di ossigeno e le consuete manovre di rianimazione (ABC del primo soccorso) ⁴. Se si è verificata ingestione è necessario sciacquare la bocca con acqua e non fare ingerire nulla per non far progredire il tossico lungo l’apparato gastroenterico. Non bisogna tentare di neutralizzare le sostanze alcaline usando soluzioni acide deboli o le sostanze acide utilizzando soluzioni alcaline deboli, né stimolare il vomito⁴.

I centri Antiveleni di Milano e Napoli nel 2006 hanno evidenziato che i detergenti per uso domestico sono responsabili di quasi 5.000 casi di esposizione nei bambini di età inferiore ai 6 anni³², pari al 24% delle segnalazioni in questa fascia d’età.

In un’ampia analisi degli episodi d’ingestione di sostanze caustiche, le soluzioni alcaline sono risultate responsabili di circa l’87% delle ustioni esofagee³. I detersivi in polvere per lavastoviglie sono stati ritenuti i più pericolosi, perché il 55% dei bambini entrati in contatto con questi prodotti ha riportato ustioni esofagee³.Le stenosi esofagee, potenzialmente causa di disfagia, rappresentano la complicazione più temibile e frequente correlata all’ingestione di caustici. Le stenosi si sviluppano nel tempo, come risultato della formazione di tessuto cicatriziale⁵. Per la prevenzione delle stenosi esofagee sono stati utilizzati i corticosteroidi, ma esistono prove di efficacia limitate che ne supportino l’uso e i benefici. Le loro proprietà antinfiammatorie, tuttavia, e la potenziale capacità di attenuazione della formazione di tessuto fibroso e di granulazione sono i meccanismi protettivi ricercati per evitare lo sviluppo di stenosi⁵.

Pesticidi: Nel 2007, negli Stati Uniti sono stati riportati oltre 40.000 casi d’ingestioni di pesticidi nei bambini di età inferiore ai 5 anni². I composti che contengono esteri organofosforici, sono comunemente usati come pesticidi nelle case, nei giardini e in agricoltura, sono inibitori irreversibili della colinesterasi e causano elevate concentrazioni di acetilcolina, un potente neurotrasmettitore, nello spazio sinaptico. L’accumulo di acetilcolina e la conseguente sovrastimolazione del sistema nervoso autonomo, delle giunzioni neuromuscolari e del sistema nervoso centrale (SNC) è la causa dei sintomi presentati dai soggetti esposti⁶.

Dall’analisi dei dati dei centri Antiveleni di Milano e di Napoli del 2006, l’incidenza di ingestione da pesticidi organofosforici riportata nei bambini di età inferiore ai 6 anni è stata di 19 casi³².

In uno studio su bambini con avvelenamento acuto da esteri organofosfati erano presenti oltre ai più comuni  sintomi neurologici e gastrointestinali, anche un coinvolgimento multisistemico⁶. Circa il 70% dei bambini aveva sintomi neurologici, come coma, convulsioni, agitazione, areflessia e pupille miotiche. Oltre il 60% dei soggetti presentava sintomi gastrointestinali, come ipersalivazione o schiuma alla bocca, dolore addominale, vomito, diarrea e pancreatite. Nel 52% circa dei pazienti  si sono verificati sintomi cardiopolmonari complicati da tachicardia, allungamento dell’intervallo QTc, polmonite e insufficienza respiratoria⁶,.

È indicato controllare i livelli di colinesterasi sierica per impostare la terapia adeguata per  l’intossicazione acuta. Anche la gravità del quadro clinico deve guidare il trattamento. Tra le anomalie degli esami di laboratorio possono essere presenti aumento dei leucociti, degli enzimi epatici, della l-lattato deidrogenasi (LDH) e della glicemia^6,7. Questi valori devono essere monitorati nel corso del ricovero del paziente ma, di nuovo, l’attenzione andrebbe focalizzata prima di tutto sulle manifestazioni a carico del SNC.

La valutazione ed il supporto delle funzioni vitali, quando carenti, sono le prime manovre da effettuare. In presenza di eccessive secrezioni e di diminuzione del livello di coscienza o instabilità emodinamica, è indicato procedere a intubazione endotracheale e ventilazione meccanica del paziente e alla somministrazione di ossigeno, cui deve seguire la somministrazione di atropina⁷. Il trattamento delle eventuali convulsioni e la decontaminazione del tratto gastrointestinale tramite lavanda gastrica e successiva somministrazione di carbone vegetale attivato dovrebbe essere iniziato quanto prima. Nella Tabella 1 viene riportato un riepilogo degli antidoti.

* la somministrazione intraossea è descritta in letteratura ma rarissimamente utilizzata.

Per i pazienti sintomatici si raccomanda la somministrazione di farmaci anticolinergici⁴. L’atropina antagonizza competitivamente l’acetilcolina a livello delle sinapsi muscariniche e riduce sudorazione, salivazione e lacrimazione⁸. Sono state usate somministrazioni endovenose in modalità sia continua sia intermittente^4,7-9. Quando somministrate in modo intermittente, le dosi si ripetevano ogni 5-20 minuti, fino a quando non si osservava una diminuzione delle secrezioni e un conseguente miglioramento dell’ossigenazione (vedi Tabella 1). L’atropina andrebbe continuata per almeno tutte le prime 24 ore^4,7. In presenza di ipotono muscolare, ed elevate dosi di atropina, si può ricorrere all’aggiunta di pralidossima (2-PAM)⁸.Questo antidoto riattiva l’acetilcolinesterasi, fosforilata ed inattivata dagli composti organofosforici ingeriti, a livello delle sinapsi nicotiniche. Previa adeguata atropinizzazione, si potrà iniziare la somministrazione di 2-PAM con dosi ripetute ogni 30 minuti per 2 ore, qualora la debolezza muscolare dovesse persistere, e se i sintomi colinergici dovessero ripresentarsi, si ripeterà la somministrare di dosi addizionali ad intervalli di 8-12 ore (vedi Tabella 1)^4,8,9.

Ottenere informazioni e dati adeguati relativi all’esposizione alle sostanze tossiche, una diagnosi e un trattamento precoci sono elementi chiave ai fini di un pieno recupero clinico. In uno studio condotto su adulti e bambini, è stato necessario ricorrere a ventilazione meccanica nel 21,2% dei pazienti, e il 50% di questi soggetti è poi deceduto⁷. Il tasso globale di mortalità dovuto a ingestioni è stato pari al 27,6%. Tra le complicazioni riportate nello studio, si citavano insufficienza respiratoria, polmonite da aspirazione, infezione delle vie urinarie, convulsioni e shock settico⁷. La durata media di degenza ospedaliera osservata nei bambini era pari a 2,8 giorni⁶.

Farmaci da banco

Keypoint: Sono oltre 65.000 i casi di bambini di età pari o inferiore a 5 anni che hanno ingerito farmaci per tosse e raffreddore che si  sono rivolti ai centri antiveleni degli Stati Uniti nel 2007. La gestione dei casi d’ingestione accidentale può risultare difficoltosa, poiché molti di questi prodotti sono combinazioni di principi attivi differenti che possono portare a una varietà di sintomi e complicazioni.

Keywords: Intossicazioni acute, avvelenamenti acuti, ingestioni accidentali, farmaci da banco, destrometorfano, difenidramina, fisostigmina, pseudoefedrina, ferro, deferoxamina

Farmaci per tosse: Sono oltre 65.000 i casi di bambini di età pari o inferiore a 5 anni che hanno ingerito farmaci per tosse e raffreddore e che si sono rivolti ai centri antiveleni degli Stati Uniti nel 2007².A seguito delle preoccupazioni in materia di sicurezza e alla mancanza di dati di efficacia nei pazienti pediatrici, la FDA ha raccomandato di proibire l’uso di tali prodotti nei bambini al di sotto dei 6 anni¹⁰. I produttori di questi farmaci hanno inoltre volontariamente ritirato dal mercato i preparati formulati per l’infanzia. Queste iniziative, tuttavia, non riescono a prevenire gli episodi d’ingestione accidentale di medicinali non conservati adeguatamente. La gestione dei casi d’ingestione accidentale può risultare difficoltosa, poiché molti di questi prodotti sono combinazioni di più principi attivi che possono portare a una varietà di sintomi e complicazioni.

Dall’analisi dei dati dei centri Antiveleni di Milano e di Napoli del 2006, l’incidenza di ingestione da preparati per tosse e raffreddore riportata nei bambini di età inferiore ai 6 anni è stata di 325 casi³².

Il destrometorfano è un antitosse venduto sia come agente singolo che in formulazioni combinate. LoVecchio e coll. [PL2] hanno analizzato 304 casi d’ingestioni accidentali di destrometorfano con esito relativamente benigno¹¹. L’età media dei pazienti inclusi nello studio era pari a 28 mesi, e la dose media di destrometorfano era di 35 mg¹¹. (Un dosaggio tipico per pazienti di questa età, secondo quanto precedentemente raccomandato dalla FDA, sarebbe di 2,5-7,5 mg^9,11). In nessuno dei pazienti è stata osservata instabilità emodinamica e circa il 20% di essi presentava segni di sedazione. Nono sono stati osservati altri sintomi neurologici e non si sono registrati decessi¹¹.

L’ingestione accidentale di destrometorfano nei pazienti pediatrici non richiede, generalmente, alcun trattamento, al di là delle normali terapie di supporto¹¹. In caso di abuso o sovradosaggio intenzionale, si possono osservare tachicardia, ipertensione, agitazione, disorientamento e sonnolenza. Tali effetti clinici sono probabilmente dovuti alle proprietà antagoniste nei confronti del recettore N-metil-D-aspartato (NMDA) da parte del destrometorfano. Sebbene il destrometorfano sia un analogo della codeina, il farmaco possiede una debole attività sui recettori oppioidi e non ha dimostrato di avere effetti depressori sul centro del respiro in caso di sovradosaggio¹¹.I pazienti che si presentano dal medico dopo ingestione di destrometorfano andrebbero monitorati emodinamicamente e venir valutati in base alle necessità di trattamento e monitoraggio in risposta a potenziali principi attivi coingeriti.

Antiistaminici: La difenidramina è un antistaminico disponibile in molte formulazioni da banco. Esiti fatali dovuti a ingestione accidentale sono rari, ma sono stati descritti in alcuni case report¹². Sebbene l’AAPCC raccomandi di rivolgersi a una struttura clinica in caso d’ingestione di 7,5 mg/kg o di quantitativi superiori, negli studi non è stata dimostrata alcuna correlazione tra dosaggio e gravità dei sintomi¹³. Livelli sierici di difenidramina >0,5 mg/dl sono considerati letali¹². La sintomatologia clinica presente nelle ingestioni tossiche può variare da sonnolenza, letargia, atassia, fino a coma, tremori, convulsioni e anomalie cardiovascolari (es., ipertensione, tachicardia, aritmie ventricolari, prolungamento dell’intervallo QTc, blocco di branca sinistra, arresto cardiaco). I bambini sono più sensibili agli effetti anticolinergici della difenidramina ed è più probabile che possano presentare sintomi di eccitazione del SNC¹².

Dall’analisi dei dati dei centri Antiveleni di Milano e di Napoli del 2006, l’incidenza di ingestione da preparati per tosse e raffreddore riportata nei bambini di età inferiore ai 6 anni è stata di 446 casi³².

Come per qualunque caso d’ingestione, il mantenere pervie le vie aeree e stabili i parametri vitali rappresenta una priorità in caso di assunzione di quantità tossiche di farmaci. Dato che la difenidramina viene assorbita in modo relativamente rapido (entro 1-4 ore), andrebbe iniziata prontamente un’adeguata decontaminazione del tratto gastrointestinale. Nei pazienti che sviluppano convulsioni si può ricorrere alle benzodiazepine e ad altri anticonvulsivanti. (vedi Tabella 1)^4,12. La fisostigmina può invece essere impiegata in presenza d’instabilità emodinamica, estrema agitazione e altri sintomi pericolosi. La fisostigmina è un inibitore della colinesterasi che attraversa la barriera emato-encefalica e può rivelarsi efficace nel trattamento dei sintomi anticolinergici (vedi Tabella 1)^4,12. I parametri vitali andrebbero monitorati attentamente. Il valore clinico dei livelli sierici della difenidramina non è in relazione alla gravità del quadro clinico; il trattamento, quindi, va individuato in base del quantitativo di sostanza ingerito e alla presentazione clinica. Gli effetti tossici della difenidramina sono acuti ma raramente fatali. Nei casi pediatrici non si sono avuti effetti collaterali a lungo termine^4,12,13.

Decongestionanti nasali: la pseudoefedrina è un decongestionante presente in molti farmaci da banco per tosse e raffreddore. La pseudoefedrina è un agente simpaticomimetico responsabile dell’eccitazione del sistema nervoso. La stimolazione dei recettori alfa- e beta-adrenergici può avere effetti sul SNC, su quello cardiovascolare e gastrointestinale¹⁴. La stimolazione dei recettori alfa-adrenergici causa vasocostrizione ed eccitazione del SNC. Vasodilatazione, broncodilatazione, azione inotropa positiva e gluconeogenesi [PL3] si possono invece osservare in seguito a stimolazione dei recettori beta-adrenergici. I bambini sembrano essere più sensibili agli effetti simpaticomimetici della pseudoefedrina rispetto agli adulti.

Dall’analisi dei dati dei centri Antiveleni di Milano e di Napoli del 2006, l’incidenza di ingestione da decongestionanti nasali riportata nei bambini di età inferiore ai 6 anni è stata di 53 casi³².

Una volta stabilizzato il circolo e il respiro del paziente, la decontaminazione gastrica andrebbe eseguita entro 1-4 ore dall’ingestione della sostanza tossica. La lavanda gastrica andrebbe generalmente effettuata tra 1 e 2 ore dopo l’esposizione. Nei casi di grave sovradosaggio di simpaticomimetici, si raccomanda di effettuare la lavanda gastrica [PL4] entro 1 ora^4,14. In caso di agitazione psicomotoria o per il trattamento delle convulsioni è possibile somministrare le benzodiazepine per via endovenosa. Per il trattamento di tachicardia, aritmie e ipertensione può essere necessario ricorrere ai beta bloccanti. Può rivelarsi preferibile una combinazione di alfa e beta bloccanti, come il labetalolo, in modo da prevenire il peggioramento dell’ipertensione causato dall’inibizione della vasodilatazione beta₂-mediata e la stimolazione della vasocostrizione alfa-mediata causata dal farmaco simpaticomimetico¹⁴. Grazie al rapido trattamento delle manifestazioni simpaticomimetiche della pseudoefedrina e di altri decongestionanti nasali da banco, i bambini generalmente superano senza conseguenze gli episodi di avvelenamento acuto¹⁴.

Ferro: Sebbene molti prodotti da banco siano associati a effetti collaterali minori in caso d’ingestione accidentale, gli integratori di ferro possono portare a manifestazioni cliniche di un certo rilievo. Il sovradosaggio di ferro è stata considerata causa primaria di lesioni e morte nei bambini¹⁵. Gli effetti tossici possono riguardare il sistema gastrointestinale, epatico, cardiovascolare e il SNC¹⁵. Riconoscere gli stadi clinici dell’avvelenamento acuto può aiutare ad anticipare il trattamento e a prevederne gli esiti. I pazienti, tuttavia, possono essere asintomatici, nonostante abbiano ingerito grossi quantitativi di ferro oppure, per contro, andare direttamente in shock senza aver mai mostrato sintomi gastrointestinali¹⁵.Questi ultimi tendono ad apparire entro 3 ore dall’ingestione e includono vomito, ematemesi, diarrea e dolore addominale. I sintomi possono essere il risultato di danni da corrosione provocati da elevati dosaggi di ferro¹⁶. Un aumentato assorbimento di ferro può portare a più elevate concentrazioni libere, che possono produrre una eccessiva concentrazione di radicali liberi che possono danneggiare le proteine e causare disfunzioni cellulari in vari organi e sistemi ¹⁶.

Dall’analisi dei dati dei centri Antiveleni di Milano e di Napoli del 2006, l’incidenza di ingestione da preparati a base di ferro riportata nei bambini di età inferiore ai 6 anni è stata di 27 casi³².

I sintomi gastrointestinali si attenuano e il paziente sembra stabilizzato dopo 12 ore dall’ingestione. Questo fatto può essere dovuto alla ridistribuzione del ferro libero dallo spazio intravascolare nel comparto intracellulare¹⁵. (L’intervallo di tempo dalle 12 alle 48 ore dopo l’ingestione rappresenta la fase di tossicità mitocondriale). Il paziente potrà presentare shock, acidosi, coma, convulsioni, iperglicemia, ipoglicemia, emorragia polmonare, sindrome da distress respiratorio acuto, coagulopatia o necrosi tubulare acuta. In questa fase, è possibile che il paziente sviluppi anche ittero ed encefalopatia correlati a necrosi epatica. Nei casi più gravi, dopo un intervallo da 2 a 6 settimane dall’intossicazione acuta, il danno mucoso può evolvere in cicatrici a livello gastrico e sucessiva stenosi gastrica/pilorica¹⁵.

La quantità di ferro ingerito, i livelli sierici di questo metallo e la capacità totale di legare il ferro (TIBC, Total Iron-Binding Capacity) possono aiutare a predire il livello di tossicità. Poiché i valori di laboratorio non sono immediatamente disponibili e possono rivelarsi poco affidabili, a guidare le decisioni terapeutiche devono essere i sintomi. I livelli sierici del ferro raggiungono solitamente il picco tra le 4 e le 6 ore dopo l’ingestione. Dosi 4,15. La presenza di sintomi gastrointestinali, leucocitosi e iperglicemia è predittiva di livelli sierici >300 mcg/dl⁴. In teoria, il ferro libero è assente quando la TIBC è superiore al livello sierico di ferro, il che indica un basso rischio di tossicità. I valori di TIBC misurati, tuttavia, non sono precisi nei casi di sovraccarico da ferro, e alcuni studi hanno dimostrato la presenza di tossicità persino con livelli di TIBC elevati¹⁵. I pazienti che ingeriscono quantitativi di ferro elementare >60 mg/kg con livelli >500 mcg/dl sono a rischio di grave tossicità^4,15.

L’approccio terapeutico iniziale al paziente sintomatico dovrebbe prevedere la rianimazione tramite somministrazione di ossigeno, supporto circolatorio, trasfusioni o infusione di liquidi. Una volta stabilizzato emodinamicamente il paziente, andrebbe eseguita la lavanda gastrica. Il lavaggio intestinale mediante la somministrazione di soluzioni di polietilen gicole (PEG 4000) rappresenta un’opzione qualora l’esecuzione di un addome a vuoto confermasse la presenza nel tratto gastrointestinale di compresse non ancora disciolte^4,15. Il carbone vegetale attivato non è in grado di legare il ferro e, quindi, non viene raccomandato di routine per il trattamento delle intossicazioni da solo ferro¹⁵.

I pazienti con sintomi in fase di risoluzione e bassi livelli sierici di ferro, generalmente non richiedono ulteriore trattamento dopo il lavaggio gastrico o quello intestinale⁴. Coloro i quali, invece, presentano elevati livelli sierici di ferro, acidosi metabolica o gravi emorragie gastrointestinali, stato di shock o in coma, andrebbero trattati, oltre alla terapia rianimatoria, con terapia di chelazione. La deferoxamina lega gli ioni ferrici e forma ferrioxamina, che viene eliminata per via renale. La deferoxamina andrebbe somministrata in infusione continua e il trattamento andrebbe continuato fino a quando il paziente non si stabilizzi, il ferro sierico sia Tabella 1)^4,15. Gli effetti collaterali della deferoxamina sono associati alla rapida infusione IV e includono ipotensione, arrossamento del viso, rash cutaneo, orticaria, tachicardia e shock^4,17.

La maggior parte dei pazienti risponde bene alla terapia chelante^15,16. Uno studio retrospettivo, discusso sono stati descritti i casi di 21 bambini portati al pronto soccorso in seguito ad avvelenamento accidentale da ferro. Tredici di questi pazienti avevano ingerito oltre 60 mg/kg di ferro elementare. Due dei tre pazienti asintomatici avevano ingerito 100 mg/kg o più di ferro elementare. Nove bambini erano in shock e/o presentavano una  alterazione della coscienza e due pazienti avevano un’insufficienza epatica acuta. Il decorso ospedaliero di quattro pazienti, con esito infausto, era stato complicato da shock, coma, insufficienza epatica acuta, alterazioni glicemiche, leucocitosi e grave acidosi. Nessuno degli altri bambini ha sviluppato complicazioni a lungo termine in un periodo di follow-up durato da 6 mesi a 3 anni¹⁶.

Farmaci su prescrizione

Keypoint: Sebbene per legge, negli Stati Uniti, i farmaci orali prescritti dal medico debbano essere venduti in confezioni a prova di bambino, spesso vengono trasferiti in contenitori non sicuri per i bambini, come i porta-pillole o altri contenitori. Ma persino un gran numero di quelli conservati in contenitori adeguati diventano di facile accesso per i bambini più determinati.

Keywords: Intossicazioni acute, avvelenamenti acuti, ingestioni accidentali, farmaci su prescrizione, farmaci antipertensivi, ACE inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II (ARB), beta bloccanti, calcio antagonisti, clonidina, atropina, naloxone, ipoglicemizzanti orali, sulfaniluree, octreotide, diazossido

Sebbene per legge, negli Stati Uniti, i farmaci orali prescritti dal medico debbano essere venduti in confezioni a prova di bambino, negli Stati Uniti i pazienti hanno la possibilità di chiedere prodotti con coperchi “easy open”, cioè con apertura facilitata. Questa è la ragione delle decine di migliaia di casi d’intossicazioni accidentali dovute, ogni anno, ad ingestione di farmaci su prescrizione^2,18. Le medicine vengono spesso trasferite in contenitori non sicuri per i bambini, come i porta-pillole o altri contenitori. Ma persino un gran numero di quelli che vengono conservati in contenitori adeguati diventano di facile accesso per i bambini più determinati¹. Non è possibile, in quest'articolo, completare un’analisi esaustiva delle intossicazioni da farmaci su prescrizione; ci limiteremo dunque a discutere un elenco delle sostanze più comuni e maggiormente tossiche presenti sul mercato.

Antipertensivi: Gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE inibitori, Angiotensin-Converting Enzyme) e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II (ARB, Angiotensin II Receptor Blockers) vengono ampiamente utilizzati per il trattamento dell’ipertensione. Gli ACE inibitori (es. captopril, enalapril) vengono spesso prescritti ai pazienti pediatrici con malformazioni cardiache congenite; l’uso nei bambini degli ARB non è stato oggetto di studi approfonditi. Su nove casi riportati d’ingestione accidentale di ACE inibitori, analizzati da Balit e coll., solo un bambino ha mostrato effetti clinici¹⁹. Una bimba di due anni e mezzo ha sviluppato ipotensione transitoria (65/40 mmHg) circa 4 ore dopo aver ingerito 28 mg di perindopril. Non è stata sottoposta ad alcun trattamento e la sua pressione arteriosa è tornata normale nel giro di 20 minuti¹⁹. Sono stati riportati dieci casi d’ingestione di ARB, con un paziente che ha presentato sintomi d’instabilità circolatoria entro un’ora dall’assunzione accidentale di 150 mg d’irbesartan. Alla presentazione in ospedale, la pressione arteriosa era leggermente bassa, ma il bambino è tornato ai valori normali 3 ore dopo l’ingestione¹⁹. Sulla base di studi limitati, l’osservazione di un paziente che abbia ingerito un ACE inibitore o un ARB può tranquillamente avvenire a domicilio se i dosaggi non hanno superato i 4 mg/kg o i 100 mg di captopril, 1 mg/kg o 30 mg di enalapril o 1 mg/kg di lisinopril^20,21.

I beta bloccanti sono antipertensivi che possono essere usati anche per il trattamento di vari disturbi, quali emicranie, aritmie e tireotossicosi. Nel 2004, l’AAPCC ha registrato 4.077 casi d’ingestione accidentale di beta bloccanti in bambini di età inferiore a 6 anni²². Love e coll. hanno tenuto sotto osservazione i casi d’ingestione accidentale per un periodo di 6 anni ed hanno rilevato 208 casi di esposizione ai beta bloccanti²². Solo nove di questi casi presentavano segni o sintomi correlati all’ingestione del farmaco. Non è stato possibile stabilire una correlazione tra quantitativo ingerito e sintomi. Questi nove pazienti presentavano uno stato mentale alterato o modifiche comportamentali. I dati riportati indicano la presenza d’ipotensione, letargia, atassia, disorientamento, sguardo assente e comportamento anomalo. A un totale pari al 72% dei pazienti è stato somministrato carbone attivato in polvere. I sintomi si sono risolti spontaneamente e non è stato necessario alcun trattamento. In questi pazienti non è stata rilevata né bradicardia né ipoglicemia. L’unica reazione significativa rilevata in questo studio è stata il vomito e la successiva aspirazione di carbone²². Questo studio, tra gli altri, contribuisce a dare sostanza alla letteratura che evidenzia il basso rischio di tossicità legato ai casi d’ingestione di beta bloccanti.

Gli ACE inibitori, gli ARB e i beta bloccanti hanno dimostrato bassissima tossicità in caso d’ingestione accidentale. Non tutti gli antipertensivi, tuttavia, possono ritenersi innocui. I calcio antagonisti si piazzano tra i primi10 farmaci causa di morte per intossicazione nei bambini di età inferiore ai 6 anni²³. Gli effetti tossici dei calcio antagonisti sono in genere un’esagerazione degli effetti terapeutici. Ritardi nel sistema di conduzione, perdita di contrattilità miocardica e perdita di tono della muscolatura liscia vascolare sistemica sono fenomeni osservabili nei casi d’intossicazione. La presentazione clinica della tossicità può variare secondo la classe cui appartiene il calcio antagonista in causa²³.

I pazienti che hanno ingerito diltiazem o verapamil tendono a sviluppare bradicardia, disfunzione miocardica, disturbi della conduzione, fino blocco cardiaco. Questi farmaci hanno maggiori effetti inotropi e cronotropi negativi rispetto ad altri calcio antagonisti. Tra i sintomi comunemente riportati nei casi d’ingestione di verapamil e diltiazem ricordiamo alterazioni dello stato mentale, vomito, ipotensione e bradicardia. I sintomi possono comparire anche dopo ingestione di una sola compressa di verapamil²³. I dosaggi tossici nella formulazione a rilascio prolungato del verapamil variano da 12 a 120 mg/kg. La dose pediatrica media considerata tossica per il diltiazem è stata fissata in 5,7 mg/kg²³.

I calcio antagonisti diidropiridinici, come la nifedipina e l’amlodipina, producono maggiori effetti sul tono della muscolatura liscia vascolare e, in contrasto con gli altri calcio antagonisti, hanno pochi effetti sulla conduzione cardiaca. Nei casi di sovradosaggio, la tachicardia potrebbe essere il primo effetto clinico in risposta alla diminuita resistenza vascolare sistemica. Uno studio sulle ingestioni accidentali di nifedipina ha rivelato nove casi di decesso²³. Tre di queste morti sono avvenute dopo l’ingestione di solo una o due compresse. Con le formulazioni a rilascio standard, i sintomi si manifestano entro 1-2 ore. La comparsa dei sintomi con latenza maggiormente variabile si presenta nel caso delle formulazioni a rilascio prolungato. Nei casi d’ingestione si sono anche rilevate alterazioni dello stato mentale, bradicardia e tachicardia, con l’ipotensione quale effetto tossico più comune. Altri casi d’ingestione di diidropiridine non sono stati descritti con la stessa frequenza di quelli relativi alla nifedipina. I sintomi di tossicità più comuni, correlati a un piccolo numero di casi d’ingestione di amlopidina, erano la letargia e l’ipotensione²³.

La somministrazione di carbone attivato in polvere andrebbe effettuata entro 2 ore dall’ingestione del calcio antagonista. Quando eseguita rispettando questi tempi, l’assorbimento dei calcio antagonisti diminuisce del 85%-99%²³. Per trattare l’ipotensione associata all’intossicazione da calcio antagonisti, si potranno somministrare fluidi per via endovenosa e farmaci vasopressori. La somministrazione endovena di calcio può produrre attività competitiva a livello dei canali del calcio. In caso di bradicardia indotta da calcio antagonisti, si dovrebbe ricorrere all’atropina. L’insulina ad alte dosi, con integrazione di glucosio migliora il metabolismo cellulare ed esercita effetti inotropi positivi per contrastare la depressione miocardica (vedi Tabella 1)^23,24. La terapia aggiuntiva con glucagone ha mostrato risultati variabili nel fornire supporto inotropo e cronotropo, ma è stata impiegata con successo nei pazienti con ipotensione refrattaria all’infusione di fluidi, all’atropina, al calcio e alla dopamina^23-25.

La clonidina è un agonista alfa₂-adrenergico ad azione centrale usato per il trattamento dell’ipertensione e di condizioni psichiatriche. Avendo un ruolo terapeutico nella gestione dei disturbi dell’attenzione/iperattività, questo farmaco è divenuto ampiamente disponibile in ambito pediatrico, aumentando il rischio d’ingestione accidentale. Nel 2003, sono stati riportati 5.400 casi di esposizione alla clonidina, il 32% dei quali riguardante bambini al di sotto dei 6 anni di età²⁴. La comparsa dei sintomi avveniva, nella maggior parte dei casi, tra i 30 e i 90 minuti dall’ingestione, con un tempo medio per la massima depressione del SNC pari a 1,7 ore^25,26. Sonnolenza e letargia sono state osservate nel 72% dei pazienti, bradicardia nel 12%, ipotensione nel 9% e depressione respiratoria con necessità di ventilazione meccanica nel 7%. Il 6% dei pazienti si presentava in stato comatoso. Gli effetti più gravi venivano riportati più frequentemente nei bambini più piccoli²⁶.

L’ingestione di clonidina in quantitativi >5 mcg/kg per bambini di 4 anni e più piccoli richiede la valutazione medica diretta. Si raccomanda attenzione clinica anche per i bambini dai 5 agli 8 anni che abbiano ingerito dosi >0,2 mg e >0,4 mg per i bambini di età superiore agli 8 anni²⁶. La gestione delle intossicazioni da clonidina inizia con l’assicurare o ripristinare un’adeguata funzione respiratoria. Entro un’ora dall’ingestione andrebbe somministrato carbone attivato in polvere; utile per prevenire l’insorgenza di bradicardia, blocco cardiaco e ipotensione ricorrere a monitoraggio cardiaco ed ECG continui. Dato che l’intossicazione da clonidina si presenta in modo simile a quella da oppioidi, per il trattamento dei casi gravi di sovradosaggio di clonidina è stato usato il naloxone. (vedi Tabella 1). Il meccanismo di neutralizzazione da parte del naloxone è probabilmente dovuto alla stretta correlazione del recettore alfa-adrenergico, obiettivo della clonidina, con i recettori oppioidi mu, con conseguente sovrapposizione funzionale dei recettori²⁵. La bradicardia risponde, in genere, positivamente alla somministrazione di atropina. L’ipotensione potrà essere trattata, se necessario, con la somministrazione di liquidi e con farmaci vasopressori²⁵. La morte per overdose di clonidina è un evento raro, e la maggior parte dei pazienti si riprende senza alcun danno permanente; ma gli effetti tossici sono riscontrabili già a dosaggi pari a 10 mcg/kg^24-26.

Sulfaniluree: Le sulfaniluree, come clorpropamide, glipizide, glibenclamide e glimepiride, vengono comunemente usate per il trattamento del diabete di tipo 2. Nel 2003, oltre 4.000 casi d’intossicazione da sulfaniluree sono stati riportati ai centri antiveleni americani, e un terzo di questi casi riguardava bambini al di sotto dei 6 anni di età²⁴. Fino al 72% dei casi d’ingestione accidentale di questi farmaci si presentava asintomatico²⁷. Alcuni case report hanno tuttavia descritto sintomi neurologici o decessi correlati all’ingestione di solo una o due compresse²⁸. Spiller e coll. [PL5] hanno valutato prospetticamente 185 casi d’ingestione accidentale di sulfonilurea²⁹. Il 30% dei pazienti presentava una glicemia 28,29.

Questi ipoglicemizzanti orali stimolano la secrezione insulinica da parte del pancreas, inibiscono la gluconeogenesi, oltre ad aumentare la sensibilità all’insulina^9,29. I sintomi legati alle intossicazioni da sulfanilurea includono ipoglicemia, inappetenza, debolezza, vertigini, letargia, convulsioni e coma^24,28. Il supporto delle funzioni vitali se carenti devono essere immediatamente applicati. Il carbone attivato può rivelarsi utile se somministrato entro 1 ora dall’esposizione. La glicemia dovrebbe essere monitorata ogni 1-2 ore, fino a che non si sia stabilizzata su valori >60 mg/dl. L’osservazione del paziente deve protrarsi per almeno 24 ore, considerato il fatto che la scoperta della presenza d’ipoglicemia viene ritardata di 21 ore nei casi d’ingestione di formulazioni a rilascio prolungato^29,30. I pazienti che hanno ingerito dosi ≥0,3 mg/kg di glibenclamide o glipizide presentano più rischi di sviluppare ipoglicemia²⁹. Questi parametri quantitativi, tuttavia, non andrebbero utilizzati come linee guida per stabilire il monitoraggio o il trattamento. I pazienti sintomatici con ipoglicemia dovrebbero essere trattati con boli endovenosi di destrosio. Le infusioni continue di destrosio possono anche essere prese in considerazione per mantenere la glicemia entro i limiti di normalità; non è tuttavia da escludere la comparsa improvvisa di episodi ipoglicemici. Nei casi in cui l’accesso IV non sia possibile, si può ricorrere alla somministrazione di glucagone, ma non è sempre consigliato a causa del rischio d’ipoglicemia di rebound^24,28,30.

L’octreotide è stato usato come trattamento aggiuntivo per l’ipoglicemia da ingestioni di sulfanilurea. Questo peptide sintetico analogo della somatostatina è un potente inibitore della secrezione insulinica. Sono state raccomandate dosi di 1 mcg/kg fino a 50 mcg somministrate per via sottocutanea ogni 6-8 ore (vedi Tabella 1)^9,24,30. Se l’ipoglicemia persiste o peggiora, le dosi possono essere gradualmente aumentate³⁰. L’aggiunta dell’octreotide ha dimostrato di poter diminuire gli eventi ipoglicemici e il fabbisogno di destrosio^25,28. Il diazossido è un farmaco antipertensivo che riduce anche la secrezione insulinica da parte delle cellule beta delle isole pancreatiche e può essere usato per trattare l’ipoglicemia^25,28,30. La formulazione iniettabile non è più disponibile in commercio e il dosaggio della formulazione orale per il trattamento dell’ipoglicemia indotta da sulfaniluree non è precisato. La mancata disponibilità della formulazione IV e gli effetti collaterali potenzialmente pericolosi (tachicardia, ipotensione e ritenzione sodica) fanno della diazossido uno degli antidoti meno indicati^25,30.

Trattamento delle ingestioni accidentali a casa

I genitori una volta venivano caldamente invitati a tenere in casa un flacone di sciroppo d’ipecacuana, da usare in caso d’ingestioni accidentali di sostanze tossiche. La stimolazione del vomito tramite somministrazione di questo sciroppo, tuttavia, non è, oggi, più raccomandato dall’American Academy of Pediatrics (AAP)³¹. Anche quando l’ipecacuana viene somministrata immediatamente, la sostanza ingerita non viene completamente espulsa dallo stomaco. Gli effetti collaterali dell’ipecacuana possono inoltre ritardare la diagnosi e il trattamento adeguati. Per fare un esempio, la letargia causata dall’ipecacuana può confondere la presentazione clinica, rendendo potenzialmente più difficile porre una diagnosi. L’emesi prolungata può anche ritardare la somministrazione o ridurre l’efficacia degli antidoti³¹. L’AAP sottolinea l’importanza della prevenzione e ricorda ai genitori di contattare il centro antiveleni più vicino in caso d’ingestione accidentale di una sostanza tossica.

Prevenzione

Generalmente, le ingestioni accidentali nei pazienti pediatrici sono asintomatiche o molto lievi. Esistono tuttavia determinate sostanze che possono portare a danni permanenti o essere addirittura letali se l’intossicazione e/o i sintomi legati all’ingestione della sostanza non vengono riconosciuti e trattati in tempo. Anche se la maggior parte delle intossicazioni non causano al paziente danni fisici permanenti, un contatto telefonico con un centro antiveleni può evitare un vero e proprio trauma emotivo sia per il bambino sia per i suoi genitori e un accesso improprio in Pronto Soccorso. I contenitori a prova di bambino non costituiscono sempre delle barriere efficaci per più piccoli. Garantire che i farmaci vengano conservati fuori dalla portata dei bambini e la diretta supervisione dei piccoli più curiosi rappresentano il metodo più efficace per prevenire l’ingestione di sostanze tossiche.

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Questionario ECM

1. Quale delle seguenti affermazioni relative alle ingestioni accidentali corrisponde al vero?

a. un’adeguata conservazione dei farmaci rappresenta il miglior metodo di prevenzione delle ingestioni accidentali

b. la maggior parte dei casi pediatrici di ingestione di sostanze tossiche ha un decorso clinico benigno

c. i bambini di età pari o inferiore a 6 anni sono i soggetti più comunemente coinvolti in episodi di ingestione accidentale

d. tutte le risposte indicate

2. Quale tossina è associata a sintomi colinergici?

a. composti organofosforici

b. ferro

c. difenidramina

d. clonidina

3. I sintomi più comuni correlati all’intossicazione da organofosfati sono:

a. ematologici

b. neurologici

c. cardiovascolari

d. gastrointestinali

4. I primi sintomi che appaiono in caso di intossicazione da ferro sono:

a. ematologici

b. neurologici

c. cardiovascolari

d. gastrointestinali

5. Quale dei seguenti non rappresenta un approccio terapeutico adeguato in caso di sovraccarico di ferro?

a. lavanda gastrica

b. lavaggio intestinale

c. somministrazione di carbone vegetale attivato

d. somministrazione di deferoxamina

6. Quale dei seguenti è un segno comune di ingestione di pseudoefedrina?

a. tachicardia

b. ipertensione

c. aritmie

d. tutte le risposte indicate

7. Quale classe di farmaci antipertensivi può causare con maggiore probabilità grave tossicità in caso di ingestione accidentale?

a. calcio antagonisti

b. inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE inibitori)

c. antagonisti del recettore dell’angiotensina II (ARB)

d. beta bloccanti

8. L’effetto clinico più comune osservato nei casi di ingestione di calcio antagonisti diidropiridinici è:

a. bradicardia

b. tachicardia

c. ipotensione

d. ipertensione

9. Quale calcio antagonista ha maggior effetti inotropi e cronotropi negativi?

a. verapamil

b. amlodipina

c. nifedipina

d. nimodipina

10. Per intossicazione da quale farmaco è stata utilizza insulina ad alte dosi e integrazione di glucosio?

a. sulfoniluree

b. calcio antagonisti

c. composti organofosforici

d. clonidina

11. L’effetto più comunemente osservato in caso di ingestione di clonidina è:

a. ipotensione

b. tachicardia

c. sonnolenza

d. ipertensione

12. Quale dei seguenti farmaci può essere utilizzato per trattare l’intossicazione da clonidina?

a. octreotide

b. pralidossima

c. insulina

d. naloxone

13. Il trattamento delle intossicazioni da sulfonilurea può includere tutto quanto segue, ad eccezione di:

a. insulina ad alte dosi ed integrazione di glucosio

b. octreotide

c. carbone attivato in polvere

d. infusione continua di destrosio