2009-05

Approccio farmacologico al trattamento dell’insonnia cronica

Revisione scientifica: Professor Gianpaolo Perna,Professore onorario in psichiatria e neuropsicologia dell’Università di Maastricht e Direttore Scientifico dei Disturbi d’Ansia e di Panico, Milano.

Autori: Courtney I. Jarvis, PharmD Anna K. Morin, PharmD Ann M. Lynch, PharmD Assistant Professors of Pharmacy Practice Department of Pharmacy Practice MassachusettsCollege of Pharmacy and Health Sciences Worcester, Massachusetts

 OBIETTIVO:

Fornire ai farmacisti le informazioni più attuali in relazione alla diagnosi ed al trattamento dell’insonnia cronica, al fine di prepararli a valutare e riconoscere le opzioni terapeutiche nei pazienti adulti con vari sintomi di insonnia cronica.

OBIETTIVI DEL CORSO:  

 Scopo di questa monografia di aggiornamento per farmacisti è:

• descrivere le caratteristiche, i fattori di rischio, le cause potenziali e la diagnosi dell’insonnia cronica.
• rivedere le strategie non farmacologiche per il trattamento dell’insonnia cronica.
• valutare le proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche dei farmaci tradizionali ed innovativi ed il loro ruolo nel trattamento dell’insonnia cronica.
• discutere sui punti chiave del counseling e dell’educazione dei pazienti affetti da insonnia cronica.

Keywords: Insonnia epidemiologia, insonnia definizione, insonnia transitoria, insonnia a breve termine, insonnia cronica, insonnia primaria, insonnia secondaria, insonnia eziologia,  sonno REM, sonno non-REM

Key Point: L’insonnia rappresenta un problema largamente diffuso e dai costi elevati, che può portare ad un significativo deterioramento delle funzioni sociali ed occupazionali

L'insonnia colpisce il 20-30% della popolazione che vive nei Paesi occidentali. In Italia le stime riferiscono che gli insonni adulti sono oltre 12 milioni, in pratica una persona su quattro. Di questi, almeno 8 milioni soffrono di insonnia ricorrente, mentre oltre 4 milioni sono afflitti da insonnia cronica. I dati internazionali sono confrontabili con quelli italiani: negli USA l'insonnia colpisce circa il 35% della popolazione adulta, in Francia circa il 20%, nel nord Europa circa il 22%, in Giappone circa il 20%. La probabilità per le donne di essere insonni è del 50% superiore a quella degli uomini.

L’insonnia rappresenta quindi un problema largamente diffuso e dai costi elevati, che può portare ad un significativo deterioramento delle funzioni sociali ed occupazionali¹.L’American Psychiatric Association definisce l’insonnia come ritardo nell’addormentamento (latenza del sonno), una difficoltà nel mantenimento del sonno con numerosi o prolungati risvegli notturni, una durata inadeguata del sonno con risvegli precoci o un sonno non ristoratore².

L’insonnia può essere ulteriormente classificata in base alla durata ed alla causa sottostante. L’insonnia può essere a breve termine o cronica, primaria o secondaria^3,4.La durata dei sintomi consente di distinguere tra insonnia transitoria (da una a tre notti), insonnia a breve termine (meno di un mese) ed insonnia cronica (un mese o più)^3,4.L’insonnia cronica colpisce almeno il 10% dei pazienti che hanno manifestato disturbi del sonno¹.I sintomi dei disturbi del sonno possono presentarsi indipendentemente da altri disturbi o condizioni patologiche (insonnia primaria) o possono essere causati da altre condizioni patologiche o psichiatriche (insonnia secondaria).¹ L’abuso di determinate sostanze (per esempio l’alcol), disturbi respiratori nel sonno, disordini del movimento, disturbi del ritmo circadiano del sonno, fattori ambientali ed alcuni farmaci possono causare disturbi del sonno^1,5(vedi Tabella 1 di pag. 3).I soggetti maggiormente a rischio di insonnia sono le donne, gli anziani e le persone affette da comorbilità mediche e psichiatriche^1,6.L’importanza clinica dell’insonnia è data dagli effetti dei disturbi del sonno sulle funzioni cognitive, fisiche, psicologiche e sociali².

Il sonno è diviso in fasi cicliche ed è caratterizzato da rapidi movimenti oculari (sonno REM, Rapid Eye Movement) e sonno non-REM (Figura 1)⁷.Il sonno non-REM, essenziale per la salute, è a sua volta suddiviso in quattro stadi che si producono ciclicamente nel corso della notte. Lo stadio 1 corrisponde alla transizione dalla sonnolenza al sonno ed è caratterizzato da lenti movimenti rotatori degli occhi e dalla scomparsa del ritmo alfa dell’elettroencefalogramma (EEG). Lo stadio 2 corrisponde invece ad un sonno leggero o intermedio, caratterizzato da un ritmo alfa ad onde rapide dell’EEG, che spesso prevale per gran parte della notte. Gli stadi 3 e 4 corrispondono ad un sonno profondo caratterizzato dal dominio dei lenti ritmi  delta dell’EEG.

Il sonno REM (stadio 5), essenziale per l’apprendimento e la regolazione dell’umore, è caratterizzato da un’aumentata attività onirica e compare circa ogni 90 minuti⁷.La progressione dei cinque stadi di sonno non-REM e REM in cicli organizzati e ripetuti nel corso della notte è nota come architettura del sonno. Una perturbazione acuta dell’architettura del sonno può portare a disturbi del sonno e, se non opportunamente trattata, condurre all’insonnia cronica.

Strategie di trattamento

Keywords: Insonnia eziologia, insonnia terapia

Key Point: Prima di ricorrere ad un trattamento specifico per i disturbi del sonno, sarebbe opportuno prendere in considerazione il trattamento di eventuali disordini fisici o psicologici sottostanti.

Diverse strategie farmacologiche e non, hanno dimostrato una certa efficacia nel trattamento dell’insonnia. Prima di ricorrere ad un trattamento specifico per i disturbi del sonno, sarebbe opportuno prendere in considerazione il trattamento di eventuali disordini fisici o psicologici sottostanti.

Strategie non farmacologiche

Keywords: Insonnia terapia non farmacologica, controllo dello stimolo, restrizione del sonno, terapia di rilassamento, intenzione paradossa, sonno igiene del, insonnia terapia cognitiva, 

Key Point: Le strategie comportamentali e cognitive offrono un trattamento sicuro ed efficace dell’insonnia. L’educazione all’igiene del sonno dovrebbe essere inclusa nella strategia di trattamento per tutti i pazienti con sintomi di disturbi del sonno.

Le strategie comportamentali e cognitive (Tabella 2), sia come monoterapia che in combinazione con farmaci, offrono un trattamento sicuro ed efficace dell’insonnia. Gli interventi comportamentali sono diretti a modificare le errate abitudini di sonno e ridurre l’attivazione autonomica. Esempi di strategie comportamentali sono il controllo dello stimolo, la restrizione del sonno, la terapia di rilassamento, l’intenzione paradossa e l’educazione all’igiene del sonno (vedi Tabella 2). La terapia cognitiva si propone di alterare le false credenze ed attitudini degli insonni in relazione al sonno. L’obiettivo è quello di riconoscere, affrontare e modificare le aspettative irrealistiche specifiche del paziente sul sonno (per esempio, la necessità di dormire otto ore ogni notte), le sue idee sbagliate sulle cause dell’insonnia (per esempio, l’idea che l’insonnia sia dovuta interamente ad uno squilibrio chimico) e l’apprensione o l’ansietà che assalgono il paziente al momento di coricarsi. Una volta che le specifiche cognizioni disfunzionali del paziente in relazione al sonno sono state individuate, la terapia cognitiva si propone di sostituirle con cognizioni più adattative mediante l’uso di tecniche di ristrutturazione, quali tecniche di riattribuzione, decatastrofizzazione, test d’ipotesi, rivalutazione e spostamento dell’attenzione⁸.Molte di queste strategie richiedono un training ed un’applicazione quotidiana; i miglioramenti dei parametri del sonno non sono immediati e la motivazione e l’incoraggiamento del paziente costituiscono fattori essenziali.

Almeno l’educazione all’igiene del sonno dovrebbe essere inclusa nella strategia di trattamento per tutti i pazienti con sintomi di disturbi del sonno. Per quanto improbabile che possano incidere da soli sui sintomi dell’insonnia cronica, gli interventi di igiene del sonno sono relativamente semplici da adottare e possono essere adattati come integrazione della terapia farmacologica. Esempi di misure di igiene del sonno sono:^8,9.

• evitare l’assunzione di caffeina e di altri stimolanti, di alcol e di nicotina soprattutto poche ore prima di coricarsi;
• mantenere regolare il ciclo sonno-veglia ed evitare di dormire durante il giorno;
• praticare regolarmente attività fisica, ma non troppo vicino al momento di coricarsi;
• ridurre al minimo rumore, luce ed evitare una temperatura troppo elevata o troppo bassa in camera da letto;
• coricarsi soltanto quando si ha sonno ed evitare di stare troppo tempo a letto da svegli (più di 20 minuti); 
• servirsi della camera da letto soltanto per il sonno e l’intimità;
• limitare l’assunzione di liquidi ed evitare pasti pesanti prima di coricarsi, ma fare un leggero spuntino in caso di fame.

Strategie farmacologiche

Keywords: Insonnia terapia farmacologica, benzodiazepine, brotizolam, estazolam, flunitrazepam, flurazepam, lormetazepam, nitrazepam, nordazepam, temazepam, triazolam, GABA, acido gamma-aminobutirrico

Key Point: Supportate da studi che ne confermano la sicurezza e l’efficacia, le benzodiazepine sono farmaci di prima linea nel trattamento dell’insonnia

Benzodiazepine: supportate da studi che ne confermano la sicurezza e l’efficacia, le benzodiazepine (BZ) sono farmaci di prima linea nel trattamento dell’insonnia¹⁰.Le BZ approvate per l’uso come ipnotici sedativi in commercio in Italia sono le seguenti: brotizolam, estazolam, flunitrazepam, flurazepam, lorazepema, lormetazepam, nitrazepam, nordazepam, temazepam e triazolam.

Tutte le BZ aumentano l’attività dell’acido gamma-aminobutirrico (GABA), il neurotrasmettitore inibitorio primario nel sistema nervoso centrale (SNC), legandosi ai siti di legame dei recettori GABA_A¹¹.I recettori GABA_A comprendono due sottotipi di recettori: il recettore BZ₁ o omega₁ (la cui stimolazione incide sull’addormentamento e sul ciclo del sonno) ed il recettore BZ₂ o omega₂ (la cui stimolazione può incidere sulla memoria, l’apprendimento e le funzioni sensoriali e motorie)¹¹.

Questi sottotipi di recettori GABA_A sono canali o pori composti da due sub-unità alfa, due beta ed una gamma. L’interazione delle benzodiazepine con il recettore si traduce in una modificazione allosterica del sito che comporta un aumento dell’affinità del GABA , in questo modo le benzodiazepine facilitano il legame del GABA con il suo recettore, consentendo al GABA di legarsi al sito e permettendo un aumento del flusso di ioni cloro all’interno dei neuroni. In generale, il risultato dell’attività delle BZ sul recettore GABA_A è una modifica del ciclo del sonno, che porta ad una riduzione della latenza del sonno, una riduzione del numero di risvegli notturni ed un aumento del tempo totale di sonno^6,10,11.

Le differenze tra le BZ sono principalmente di natura farmacocinetica e sono riassunte nella Tabella 3, insieme ai dosaggi raccomandati¹².Le differenze di inizio e durata dell’azione aiutano a stabilire quale BZ sia più adeguata in base alla tipologia del disturbo del sonno accusato dal paziente. Una molecola con un effetto più rapido ed una durata più breve è più adatto ad un paziente il cui disturbo del sonno primario consiste in una difficoltà a prendere sonno. Per un paziente invece con numerosi risvegli notturni o con un risveglio prematuro, potrebbe essere più adatto una molecola con un’azione di maggiore durata.

Se usate a breve termine (meno di due settimane), le BZ sono considerate sicure ed efficaci per il trattamento dell’insonnia^6,10.Gli effetti avversi più comuni associati all’uso delle BZ sono sonnolenza, vertigini e cefalea¹¹.

Un residuo effetto sedativo durante il giorno (comunemente indicato come “effetto hangover”) è spesso associato alle BZ a lunga durata d’azione¹¹.I pazienti che risentono di questo effetto manifestano riduzione dell’attenzione, cefalea e sensazione di rallentamento dei movimenti al risveglio. Amnesia e indebolimento della memoria sono stati più spesso riportati in associazione con il triazolam^10,11.La brusca interruzione dell’assunzione di una BZ può portare a sintomi da astinenza (ovvero, disforia, crampi addominali, vomito, diaforesi, tremore e, raramente, convulsioni) oltre che insonnia di rimbalzo¹¹.Pertanto, i pazienti che assumono una BZ per più di due settimane dovrebbero ridurre progressivamente la dose prima di interromperne l’assunzione¹¹.Le BZ andrebbero usate con cautela negli individui con una storia di abuso di sostanze stupefacenti (cocaina, eroina, marjiuana).

Keywords: Insonnia terapia farmacologica, ipnotici non-benzodiazepinici, zolpidem,  zolpidem a rilascio prolungato, zaleplon, zoplicone, eszopiclone.

Key Point: Gli ipnotici non-benzodiazepinici sono stati sviluppati nel tentativo di ridurre gli effetti avversi associati all’uso delle benzodiazepine nel trattamento dell’insonnia. A differenza delle benzodiazepine, essi sono più selettivi per la sub-unità alfa₁ del recettore GABA e, pertanto, risultano più specifici per una sedazione con minori effetti indesiderati

Ipnotici non-benzodiazepinici: gli ipnotici non-benzodiazepinici (non-BZ) sono stati sviluppati nel tentativo di ridurre gli effetti avversi associati all’uso delle BZ nel trattamento dell’insonnia. A differenza delle BZ, gli ipnotici non-benzodiazepinici sono più selettivi per la sub-unità alfa₁ del recettore GABA e, pertanto, possono essere più specifici per una sedazione con minori effetti avversi¹³.

Zolpidem, zaleplon, zoplicone e eszopiclone (non in commercio in Italia) presentano profili farmacologici, meccanismi di azione ed attività clinica differenti (Tabella 3)³.L’impiego delle BZ si è notevolmente ridotto dopo l’introduzione dello zolpidem nel 1993³.

Zolpidem: lo zolpidem è un ipnotico-sedativo appartenente alla famiglia delle imidazopiridine, indicato per il trattamento a breve termine dell’insonnia. È caratterizzato da effetti altamente selettivi sull’induzione del sonno e da una limitata attività anticonvulsivante e miorilassante. A causa della durata d’azione più lunga rispetto ad altri agenti, lo zolpidem riduce la latenza del sonno ed aumenta il tempo totale di sonno¹⁴.Con una biodisponibilità pari al 70%, viene assorbito rapidamente in 20/40 minuti, distribuito nell’organismo e si lega all’albumina e all’alfa₁-glicoproteina acida senza provocare fenomeni di accumulo^13,15.

Lo zolpidem è stato ampiamente testato in studi controllati su pazienti affetti da insonnia primaria^16-19. Studi basati su misurazioni oggettive e/o soggettive dimostrano che l’assunzione di zolpidem la sera migliora la latenza e la durata del sonno nei pazienti affetti da insonnia cronica^16,20. Tuttavia, alcuni parametri oggettivi quali il risveglio dopo l’addormentamento ed il numero di risvegli non si sono dimostrati significativamente diversi rispetto al placebo^16,18.Alcuni studi condotti con misurazioni oggettive e soggettive mostrano che gli effetti dello zolpidem possono ridursi durante il periodo di trattamento¹⁸.Tali risultati, tuttavia, non sono consistenti in letteratura. Diversi studi hanno infatti dimostrato un miglioramento della latenza del sonno e del tempo totale di sonno a seguito della somministrazione notturna di zolpidem fino a tre mesi, senza insonnia di rimbalzo o sintomi da astinenza all’interruzione dell’assunzione^13,17.Per contro, sintomi da astinenza e insonnia di rimbalzo alla sospensione della terapia sono stati osservati in altri studi²¹.

Nel tentativo di superare lo sviluppo di tolleranza e dipendenza in pazienti che richiedono una terapia farmacologica a lungo termine, l’uso continuato di zolpidem è stato confrontato con una sua somministrazione intermittente (ovvero, assunzione di zolpidem per cinque notti consecutive seguita da due notti di assunzione di placebo a settimana). Per entrambe le strategie di dosaggio, sono stati riscontrati miglioramenti confrontabili in termini di latenza del sonno, tempo totale di sonno, qualità della vita e tollerabilità^19,20.

Il dosaggio di zolpidem raccomandato è di 10 mg per adulti sani e 5 mg per anziani, pazienti debilitati e pazienti con disfunzione epatica, da assumere immediatamente prima di coricarsi¹⁵.Gli effetti avversi più comuni sono cefalea (soprattutto durante la fase di interruzione), sonnolenza, stanchezza, vertigini ed effetto sedativo residuo durante il giorno. Sono stati anche riportati confusione, disorientamento, idee ossessive, delirium e psicosi¹⁶.Gli effetti avversi non riguardanti il SNC comprendono sintomi gastrointestinali ed eruzioni cutanee¹⁹.Alle dosi raccomandate, lo zolpidem non sembra incidere negativamente sulle funzioni psicomotorie o cognitive del giorno successivo all’assunzione ed il rischio di dipendenza, tolleranza ed insonnia di rimbalzo appare minimo.

Zolpidem a rilascio prolungato: lo zolpidem a rilascio prolungato, attualmente non in commercio in Italia, il primo ipnotico a rilascio prolungato in assoluto, è stato approvato dalla FDA statunitense nel settembre 2005 per il trattamento dell’insonnia caratterizzata da difficoltà di addormentamento e/o di mantenimento del sonno²².Il rilascio di questo tipo di zolpidem avviene in due fasi attraverso l’uso di una compressa a due strati; il primo strato disgrega e il principio attivo si scioglie e viene assorbito rapidamente inducendo il sonno, mentre il secondo strato viene rilasciato più gradualmente per migliorare il mantenimento del sonno. Nonostante le differenze nelle formulazioni dei dosaggi, la farmacocinetica di entrambi i prodotti è simile²².Ad oggi, nessuno studio ha ancora messo a confronto l’efficacia dello zolpidem a rilascio prolungato con quella della formulazione a rilascio immediato.

Il dosaggio raccomandato per lo zolpidem a rilascio prolungato è di 12,5 mg immediatamente prima di coricarsi per pazienti adulti sani. Tale dosaggio dovrebbe essere ridotto a 6,25 mg nei pazienti oltre i 65 anni di età, i pazienti debilitati e quelli affetti da disfunzioni epatiche. Le compresse di zolpidem a rilascio prolungato dovrebbero essere assunte per intero e non divise, masticate o triturate²².

Tutti gli eventi avversi osservati in relazione alla formulazione a rilascio prolungato sono simili a quelli propri dello zolpidem a rilascio immediato. A causa del rapido inizio dell’azione, lo zolpidem a rilascio prolungato dovrebbe essere assunto soltanto immediatamente prima di coricarsi²².

Zaleplon: lo zaleplon è un ipnotico pirazolopirimidinico non-benzodiazepinico che, come lo zolpidem, si lega selettivamente alla sub-unità alfa₁  del complesso recettoriale GABA, producendo un effetto sedativo, ansiolitico, miorilassante ed anticonvulsivante¹³.Lo zaleplon è stato approvato per l’uso immediatamente prima di coricarsi o in un momento successivo durante la notte (fino a quattro ore prima dell’orario di sveglia) in caso di difficoltà ad addormentarsi²³. Pasti ad alto contenuto lipidico possono interferire con l’assorbimento, ritardando il raggiungimento del picco di massima concentrazione nel plasma e riducendo tale concentrazione massima¹³.

È stato osservato un miglioramento nella fase di addormentamento, ma alla dose raccomandata di 10 mg lo zaleplon non è in grado di migliorare il mantenimento o la durata del sonno, dimostrandosi in tal modo efficace per i pazienti con difficoltà ad addormentarsi ma inadatto a tenerli addormentati²¹.

La dose raccomandata di zaleplon è pari a 10 mg per gli adulti e 5 mg per gli anziani^12,23.Lo zaleplon è caratterizzato da un profilo di sicurezza favorevole ed è ben tollerato. L’evento avverso più comunemente riportato è la cefalea, apparentemente in dipendenza dalla dose. Meno comuni sono invece gli effetti relativi al SNC quali sonnolenza, parestesie, mancanza di coordinazione, sbandamenti, allucinazioni ed atassia^13,23.

Lo zaleplon può essere assunto nel corso della notte senza che il giorno dopo si produca alcun residuo effetto sedante o venga pregiudicata la memoria nei pazienti con insonnia da insufficiente mantenimento del sonno^24,25.Sia esso somministrato di sera, al momento di coricarsi o durante la notte, rispetto allo zolpidem, lo zaleplon è associato ad un minore pregiudizio delle facoltà psicomotorie e della memoria e ad una più rapida risoluzione degli effetti avversi^24,25.

Eszopiclone: l’eszopiclone, attualmente non in commercio in Italia, è un nuovo ipnotico non-benzodiazepinico ad isomero singolo, appartenente alla famiglia dei ciclopirroloni^13,26.L’eszopiclone è l’isomero S del ben noto agente ipnotico zopiclone, disponibile in Italia²⁷.Il grado di selettività in relazione alla sub-unità alfa₁ del recettore GABA è compresa tra il basso livello delle benzodiazepine e gli alti livelli dello zolpidem e dello zaleplon. L’eszopiclone produce un effetto ipnotico, anticonvulsivante e sedativo^13,27.

L’eszopiclone produce un miglioramento significativo e sostenuto in termini di addormentamento stabilito dal paziente, mantenimento del sonno, qualità del sonno e tempo totale di sonno²⁸.Altri vantaggi dell’eszopiclone sono riconoscibili nel miglioramento degli effetti nel giorno successivo, in particolare in termini di lucidità, capacità di lavoro e di concentrazione e senso di benessere fisico. Dopo 12 mesi di trattamento notturno con eszopiclone non è stata osservata tolleranza né astinenza a seguito di interruzione²⁸.

La dose iniziale raccomandata per l’eszopiclone è di 2 mg al momento di coricarsi per i pazienti che possono rimanere a letto per almeno otto ore; tale dose può essere aumentata fino a 3 mg in funzione della risposta del paziente²⁶.La dose iniziale dovrebbe essere ridotta ad 1 mg nel caso di pazienti affetti da gravi patologie epatiche, pazienti che assumono potenti inibitori del CYP3A4, isoenzima del citocromo P450 maggiormente rappresentato nel fegato e nella parete intestinale, (per esempio, ketoconazolo, claritromicina e nelfinavir) e pazienti di età superiore a 65 anni²⁶.L’assunzione di eszopiclone con o immediatamente dopo un pasto ad alto contenuto di grassi può ritardare il tempo di induzione del sonno fino ad un’ora²⁶.L’eszopiclone è ben tollerato ed il suo effetto avverso più comunemente riportato è un gusto sgradevole²⁸, per quanto siano stati anche riportati casi di cefalea e sbandamento²⁶.

Keywords: Insonnia terapia farmacologica, agonisti selettivi dei recettori della melatonina, ramelteon, trazodone, antidepressivi

Key Point: Il ramelteon, un agonista dei recettori della melatonina attualmente non in commercio iin Italia, rappresenta un’ulteriore opzione per il trattamento dell’insonnia, ma occorrerebbero ulteriori esperienze cliniche per stabilire se questo farmaco possa offrire vantaggi significativi rispetto agli altri ipnotici

Agonisti dei recettori della melatonina (Ramelteon): a differenza degli altri farmaci non-BZ, il ramelteon, attualmente non in commercio in Italia, è un agonista selettivo dei recettori della melatonina. La melatonina, un ormone endogeno responsabile della regolazione del ritmo circadiano, viene rilasciata in circolo dalla ghiandola pineale in risposta ai segnali ambientale luce/buio²⁹.L’esatto meccanismo di azione della melatonina sul sonno è ancora ignoto, ma è probabile che comporti una stimolazione dei recettori della melatonina (MT). I sottotipi di recettori per la melatonina MT₁ ed MT₂ sembrano contribuire alla regolazione del ciclo sonno-veglia nelle 24 ore, mentre i recettori MT₃ sembrerebbero non avere alcuna influenza sul sonno. La melatonina esogena assunta dall’esterno ha un’emivita breve e manca di selettività per i recettori MT₁ ed MT₂²⁹. Il ramelteon presenta poi un’elevata affinità con i suddetti recettori, suggerendo un’azione più specifica sul processo di addormentamento rispetto alla melatonina³⁰.

A seguito di somministrazione orale, il ramelteon viene assorbito rapidamente ed estensivamente; tuttavia, la sua biodisponibilità assoluta è inferiore al 2%. Il ramelteon passa attraverso un esteso metabolismo di primo passaggio che produce quattro metaboliti principali, ciascuno dei quali risulta essere più attivo rispetto al composto precursore³⁰.Nei pazienti anziani, la clearance renale del ramelteon è ridotta; tuttavia, non è richiesta una regolazione del dosaggio nei pazienti con insufficienza renale.

Il ramelteon riduce significativamente la latenza del sonno ed aumenta il tempo totale di sonno senza alcun effetto residuo il giorno dopo³¹. A seguito dell’interruzione dell’assunzione non si rilevano insonnia di rimbalzo o effetti da astinenza³¹.

La dose raccomandata di ramelteon per tutti i pazienti è di 8 mg, da assumere per via orale entro 30 minuti prima di andare a letto¹⁷.Si raccomanda di non assumere il farmaco con o immediatamente dopo un pasto ad alto contenuto di grassi, a causa del ritardo nell’assorbimento a livello orale³⁰.Il ramelteon è normalmente ben tollerato e gli eventi avversi più comunemente rilevati sono cefalea, sonnolenza, sbandamenti, nausea, stanchezza ed aggravamento dell’insonnia³¹.

Trazodone: una percentuale significativa dei soggetti affetti da disturbi del sonno presenta sintomi di depressione, i quali possono precedere, prodursi indipendentemente, causare o derivare da insonnia. L’insonnia cronica è stata associata allo sviluppo di sintomi depressivi. Come risultato, nonostante la mancanza di un’approvazione in tal senso, gli antidepressivi sedativi sono spesso usati nel trattamento dell’insonnia⁶.Il trazodone, un antidepressivo appartenente alla classe delle triazolopiridine con proprietà sedative, è comunemente usato nel trattamento dell’insonnia a dosi di 100 mg o inferiori per notte⁶.Gli effetti avversi più comuni associati ad una dose di trazodone da 75 a 500 mg/giorno sono vista annebbiata, costipazione, sbandamenti, sonnolenza, secchezza delle fauci, cefalea, ipotensione, nausea e vomito³².Effetti avversi più rari ma più gravi comprendono eventi cardiaci ovvero, sincope, aggravamento di attacchi ischemici, torsione di punta (tipo di aritmia)e altre aritmie e priapismo³².A causa della limitatezza dei dati sull’uso in pazienti non depressi affetti da insonnia, il trazodone dovrebbe essere usato con molta cautela, in particolare negli anziani e nei pazienti con patologie cardiovascolari pregresse^6,32.

Trattamenti dell’insonnia con farmaci o prodotti non soggetti a prescrizione medica

Keywords: Insonnia automedicazione, antistaminici, difenidramina, loratadina, melatonina, valeriana, kava kava, Piper methysticum, L-triptofano, 5-idrossi triptofano, 5-HTP

Key Point: La disponibilità di prodotti che non richiedono prescrizione medica per il trattamento dell’insonnia, permette un maggior accesso a coloro che soffrono di questa patologia. La crescente popolarità e la soddisfazione dei pazienti indicano la propensione all’automedicazione che può però ritardare il ricorso ad un trattamento efficace

La disponibilità di prodotti che non richiedono prescrizione medica per il trattamento dell’insonnia, quali antistaminici, integratori alimentari e prodotti di erboristeria, permette un maggior accesso al trattamento dell’insonnia a coloro che manifestano i sintomi di questa patologia. La crescente popolarità di questi prodotti da banco indica la propensione dei pazienti all’automedicazione ed il livello di soddisfazione dei pazienti in relazione ai risultati di questi agenti, nonostante la mancanza di dati effettivi sulla loro efficacia. Come tutti i farmaci, anche questi prodotti non sono privi di rischi e pongono il problema di una potenziale tossicità in caso di dosaggio scorretto, interazione con altri farmaci o assunzione non adeguata. La base legislativa italiana prevede che la commercializzazione dei prodotti fitoterapici è assoggettata alla medesima autorizzazione ministeriale dei farmaci di sintesi, mentre i prodotti erboristici non medicinali ed integratori alimentari non ricadono attualmente sotto la regolamentazione farmaceutica, bensì sotto quella relativa ai prodotti alimentari. Essi non subiscono alcun controllo concernente la qualità di grado farmaceutico, la sicurezza e l'efficacia ed il possesso di questi requisiti è affidato alla discrezione dei produttori che devono rispettare unicamente norme di buona fabbricazione, che riguardano principalmente misure igieniche piuttosto che uniformità o qualità produttive³³.L’ampia disponibilità, la percepita sicurezza ed il basso costo di questi prodotti possono incoraggiare i pazienti a provarli e potenzialmente ritardare il ricorso ad un medico e ad un trattamento efficace.

Antistaminici: la difenidramina è un antagonista dei recettori H₁ dell’istamina di prima generazione che agisce a livello centrale, comunemente usata, da sola o in combinazione con un analgesico, in prodotti da banco. Negli Stati Uniti viene anche commercializzata per alleviare l’insonnia, mentre in Italia la difenidramina non ha l’approvazione per tale uso^6,34,35. Per quanto altri antistaminici di prima generazione disponibili sul mercato, per esempio clorfeniramina, abbiano un effetto sedativo e potrebbero indurre il sonno, non è stato provato che possano incidere sulla durata o l’efficienza del sonno e possono causare ulteriori effetti collaterali³⁵.La loratadina, un antistaminico SOP di seconda generazione, possiede una limitata capacità di attraversare la barriera ematoencefalica e pertanto non rappresenta un’opzione adeguata per il trattamento dell’insonnia. A causa di numerosi effetti collaterali ed interazioni potenziali con altri farmaci, l’uso degli antistaminici è sconsigliato negli anziani. Prima di raccomandare l’impiego di un antistaminico da banco per il trattamento dell’insonnia, è indispensabile identificare i farmaci già assunti (da prescrizione o da banco) e le condizioni mediche del paziente, al fine di evitare indesiderabili effetti sinergici, antagonistici o avversi.

Per quanto comunemente usati come coadiuvanti del sonno, i dati a supporto dell’uso di antistaminici da banco quali la difenidramina per il trattamento dell’insonnia sono piuttosto limitati. Un numero ridotto di trial controllati e randomizzati condotti sugli H₁-antagonistihanno suggerito un miglioramento soggettivo del sonno complessivo, ma questi studi sono stati condotti su un numero ridotto di partecipanti, hanno rilevato una durata comparativamente ridotta del sonno e mancano di dati oggettivi³⁶.Per quanto ci siano prove sostanziali del fatto che gli antistaminici di prima generazione inducano sedazione, esistono pochi dati clinici a supporto di un miglioramento significativo del sonno quando questi agenti vengono somministrati di notte.

Le proprietà lipofiliche consentono alla difenidramina di attraversare rapidamente la barriera ematoencefalica, inducendo sedazione¹¹.Oltre all’attività primaria in relazione ai recettori H₁, gli antistaminici agiscono anche a livello di recettori serotoninergici, colinergici e alfa-adrenergici centrali con gradi diversi, producendo significativi effetti collaterali⁶.

La dose raccomandata di difenidramina varia da 25 a 75 mg da assumersi al momento di coricarsi³⁶.Un aumento nel dosaggio non produce un aumento lineare della risposta. Frequentemente, una sedazione mattutina residua correlata alla dose, ‘effetto hangover’, si verifica a causa della prolungata emivita di eliminazione^6,11,35.L’antagonismo per i recettori muscarinici induce effetti anticolinergici (per esempio, secchezza delle fauci, secchezza degli occhi, ritenzione urinaria, costipazione, vista annebbiata e delirio) e se ne dovrebbe tener conto, soprattutto negli anziani³⁵.Gli antistaminici, inoltre, possono provocare sbandamenti, incidere sulla guida e sulla soglia di crisi dei pazienti affetti da epilessia. Ci sono alcune indicazioni sul fatto che si possa sviluppare tolleranza all’effetto sedativo previsto entro il quarto giorno di trattamento, rendendo il trattamento inefficace nell’induzione del sonno ma ancora in grado di produrre effetti collaterali indesiderabili³⁶.

Opzioni erboristiche/naturali/alternative: i pazienti possono percepire gli integratori alimentari e i prodotti di erboristeria come alternative più naturali e sicure rispetto ai farmaci da prescrizione o da banco. I dati a supporto della sicurezza e dell’efficacia di questi prodotti sono deboli a causa dei pochi soggetti studiati, della durata limitata del trattamento e delle variazioni nei dosaggi e nelle formulazioni dei prodotti in questione. Inoltre, dal momento che questi prodotti vengono commercializzati come integratori alimentari/erboristici, la loro produzione non è regolata dalla legislazione in termini di qualità e uniformità e possono pertanto esistere potenziali differenze tra produttori, formulazioni e lotti di prodotto³³.

La melatonina e la valeriana vengono comunemente usate come blandi ipnotici e le prove supportano il loro uso contro i sintomi dell’insonnia in certe popolazioni³⁷.La kava (kava kava, Piper methysticum) è meglio conosciuta per il suo uso come ansiolitico, ma è spesso usata anche per le sue proprietà sedative in caso di insonnia, nonostante non ci siano prove a sostegno della sua efficacia³⁷.Inoltre, la kava è considerata non sicura a causa di una sua riportata epatotossicità alle dosi quotidiane raccomandate (da 70 a 280 mg al momento di coricarsi) e, pertanto, se ne dovrebbe sconsigliare l’uso³⁷.L’L-triptofano, un aminoacido precursore della melatonina e della serotonina, è stato ritirato dal mercato a causa dei numerosi casi riportati di sindrome eosinofilia-mialgia (EMS)³⁷.Tuttavia, il suo prodotto derivato il 5-idrossi triptofano (5-HTP) è ancora disponibile. Per nessuno dei due prodotti esistono prove affidabili della loro efficacia contro l’insonnia ed il loro uso dovrebbe essere sconsigliato a causa della possibile contaminazione in grado di condurre all’EMS³⁷.Non ci sono abbastanza prove a sostegno dell’efficacia e della sicurezza di altri prodotti naturali pubblicizzati per i loro effetti sedativi (per esempio, camomilla, fiore della passione, coenzima Q10, luppolo, melissa, lavanda e scutellaria) nel trattamento dei disturbi del sonno³⁷.

Melatonina: come già precedentemente sottolineato, la melatonina produce effetti sul ritmo circadiano. Tuttavia, l’uso della melatonina per il trattamento dell’insonnia non è supportato da dati rigorosi³⁷. Molti degli studi condotti a tal riguardo sono di modesta qualità e strutturazione ed hanno prodotto risultati incoerenti e conflittuali³⁸.Alcuni trial hanno documentato un miglioramento nella durata e nella latenza del sonno, ma non nella sua qualità. In caso di cambiamento di fuso orario, l’assunzione di melatonina un’ora prima del momento stabilito per il sonno può essere efficace per l’insonnia associata al jet lag^29,37.

La melatonina è considerata generalmente sicura alle dosi raccomandate (da 0,3 a 5 mg da assumersi da 30 a 120 minuti prima di coricarsi) e per un uso a breve termine ed è probabilmente sicura se assunta per via orale fino a due anni³⁷.Gli effetti residui il mattino seguente non sono frequenti³⁷.A causa del numero limitato di studi, la sicurezza nei pazienti di età inferiore ai 18 anni non è stata dimostrata; pertanto, l’uso della melatonina in questa fascia di popolazione non è consigliato³⁷.

Gli effetti collaterali più comunemente riportati comprendono stanchezza, sbandamenti, cefalea, irritabilità e sonnolenza²⁹. Effetti collaterali meno frequenti possono essere cambiamenti dell’umore, ipotensione, formazione di placche aterosclerotiche, iperglicemia, moderati disturbi gastrointestinali, aumento della pressione intraoculare e fluttuazioni degli ormoni riproduttivi e tiroidei^29,37.Si raccomanda cautela nei pazienti con disordini vascolari e in quelli sottoposti a terapia immunosoppressiva, dal momento che la melatonina può causare vasocostrizione ed aumentare la risposta immunitaria³⁷.Dosaggi elevati (da 75 a 300 mg/giorno) possono inibire l’ovulazione e contribuire all’infertilità nelle donne²⁹.I casi riportati sollevano preoccupazioni circa un aumento di emorragie, convulsioni, sintomi psicotici e disorientamento in caso di sovradosaggio di melatonina³⁷.Dovrebbe essere osservata una particolare cautela nei pazienti che assumono warfarin o altri farmaci che incidono sulla coagulazione e l’attività delle piastrine.

Valeriana (Valeriana officinalis):la valeriana o radice di valeriana viene usata comunemente nel trattamento dell’insonnia e dell’ansia. Il composto originario può contenere fino a 150 composti individuali³⁷.Si ritiene che i valepotriati ed i componenti dell’acido valerenico contribuiscano agli effetti sedativi della valeriana³⁹.I suoi effetti sul sonno non sono chiari, ma si è ipotizzato che questi siano imputabili all’attività GABAergica a livello di siti pre e postsinaptici⁴⁰.Il caratteristico odore sgradevole associato alla valeriana è dovuto all’acido isovalerico³⁹.

In Italia la valeriana è disponibile come medicinale da banco, da sola o in associazione con biancospino, camomilla, luppolo, melissa o  passiflora, per il trattamento dei disturbi del sonno e l’ansia. Un riesame sistematico dei trial clinici randomizzati di valutazione dell’efficacia della valeriana in caso di insonnia ha rilevato che il suo impiego per un breve periodo riduce la latenza del sonno, migliora il sonno soggettivo e favorisce il mantenimento del sonno^39,40.I trial clinici non ne hanno invece valutato la tolleranza, la dipendenza, i sintomi da astinenza ed il rebound a seguito dell’interruzione dell’assunzione³⁹.

Le dosi studiate per l’insonnia negli adulti variano da 1,5 a 3 g di erba medicinale/radice, corrispondenti a una dose compresa tra 400 e 900 mg di estratto acquoso, da assumersi da 30 a 60 minuti prima di coricarsi . Studi più recenti hanno rilevato dei risultati positivi con una dose giornaliera di 600 mg assunta un’ora prima di coricarsi^37,39.La valeriana può inoltre essere assunta un’ora prima di andare a letto sotto forma di tisana preparata mettendo in infusione da 1,5 a 3 g di radice per un tempo compreso tra 5 e 10 minuti in 150 ml di acqua portata ad ebollizione³⁹.Non ci sono dati sufficienti per consigliare una terapia a base di valeriana nei ragazzi di età inferiore ai 18 anni^39,40.La valeriana è ben tollerata fino a quattro/sei settimane ed è probabile che sia sicura se assunta per via orale alle dosi raccomandate. In relazione al suo uso, sono stati riportati blandi effetti collaterali quali sbandamenti, hangover, cefalea, insonnia, eccitabilità, atassia, agitazione ed ipotermia, per quanto non superiori a quelli riscontrati con il placebo³⁹.

Nei pazienti con una storia di patologia cardiaca sottoposti a terapia con valeriana a lungo termine Si dovrebbe prendere in considerazione la possibilità di tachicardia per astinenza. In relazione ad alcuni prodotti composti contenenti valeriana è stata rilevata epatotossicità^37,39.Per quanto non sia chiaro se la valeriana in se stessa sia epatotossica o meno, il suo uso in pazienti con disfunzione epatica è controindicato. A causa del rischio di effetti additivi, l’uso concomitante della valeriana con altri agenti sedativi dovrebbe essere evitato³⁷.

Conclusioni

L’insonnia è una condizione diffusa associata ad una significativa morbilità^1,2.L’incapacità di preservare il sonno notturno è stata associata ad eccessiva sonnolenza diurna, oltre che a conseguenze negative in termini psicosociali e di qualità della vita riportate dai pazienti^1,3,6.Inoltre, all’insonnia non trattata sono associate significative conseguenze economiche e mediche^1,34.Migliorare i disturbi relativi all’addormentamento ed al mantenimento del sonno senza effetti negativi sulle funzioni diurne del paziente rappresenta un importante obiettivo terapeutico del trattamento dell’insonnia.

Il trattamento dei disturbi del sonno prevede approcci tanto non farmacologici quanto farmacologici. Le strategie non farmacologiche per il trattamento dell’insonnia possono dare dei miglioramenti, ma la risposta al trattamento può variare e le strategie in questione restano sottoutilizzate^3,8,9,34.Le BZ sono state ampiamente studiate ed impiegate comunemente nel trattamento farmacologico dell’insonnia, pur presentando dei limiti significativi^6,11.Gli ipnotici non-benzodiazepinici offrono un’efficacia ipnotica simile a quella delle BZ ma possono offrire un minor rischio di tolleranza a lungo termine e di effetto hangover il giorno successivo^6,34.L’eszopiclone è l’unico agente non-BZ studiato in trial di durata fino a 6/12 mesi^13,26,27.

Il trazodone ed i prodotti da banco offrono un’alternativa. Tuttavia, nonostante il loro uso molto diffuso, esistono poche informazioni sulla sicurezza e l’efficacia di questi agenti nel trattamento dell’insonnia ed essi dovrebbero essere usati con cautela. Il ramelteon, un agonista dei recettori della melatonina, rappresenta un’ulteriore opzione per il trattamento dell’insonnia, ma occorrerebbero ulteriori esperienze cliniche per stabilire se questo farmaco possa offrire vantaggi significativi rispetto alle non-BZ²⁹.In generale, la terapia non farmacologica e la terapia farmacologica usate dai soggetti che soffrono di disturbi del sonno dovrebbero prendere in considerazione le specifiche cause sottostanti. Alla terapia farmacologica si dovrebbe ricorrere con adeguata attenzione, alle minime dosi efficaci e per la durata minima richiesta⁶.

BIBLIOGRAFIA

1. Walsh JK. Clinical and socioeconomic correlates of insomnia. J Clin Psychiatry. 2004;65(suppl 18):13-19.
2. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revision (DSM-IV-TR). Washington, DC: American Psychiatric Publishing, Inc; 2000.
3. Sateia MJ, Pigeon WR. Identification and management of insomnia. Med Clin North Am. 2004;88:567-596.
4. Silber MH. Clinical practice. Chronic insomnia. N Engl J Med. 2005;353:803-810.
5. Pagel JF. Medications and their effects on sleep. Prim Care. 2005;32:491-509.
6. Mendelson WB, Roth T, Cassella J, et al. The treatment of chronic insomnia: drug indications, chronic use and liability. Summary of a 2001 New Clinical Drug Evaluation Unit meeting symposium. Sleep Med Rev. 2004;8:7-17.
7. Ropper AH, Brown RH. Sleep and its abnormalities. In: Ropper AH, Brown RH, eds. Adams and Victors’ Principles of Neurology. 8th ed. New York, NY: McGraw Hill Co, Inc; 2005:333-351.
8. Morin CM, Hauri PJ, Espie CA, et al. Nonpharmacologic treatment of chronic insomnia: an American Academy of Sleep Medicine Review. Sleep. 1999;22:1134-1156.
9. Morin CM. Cognitive-behavioral approaches to the treatment of insomnia. J Clin Psychiatry. 2004;65(suppl 16):33-40.
10. Holbrook AM, Crowther R, Lotter A, et al. Meta-analysis of benzodiazepine in the treatment of insomnia. CMAJ. 2000;162:225-233.
11. Charney DS, Mihic SJ, Harris RA. Chapter 16: Hypnotics and sedatives. In: Brunton LL, Lazo JS, Parker KL, eds. Goodman & Gilman’s The Pharmacologic Basis of Therapeutics. 11th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2006.
12. McEvoy GK, Snow EK, Kester L, eds. AHFS Drug Information 2006. Bethesda, MD: American Society of Health System Pharmacists; 2006.
13. Terzano MG, Rossi M, Palomba V, et al. New drugs for insomnia: comparative tolerability of zopiclone, zolpidem, and zaleplon. Drug Saf. 2003;26:261-282.
14. Walsh JK. Pharmacologic management of insomnia. J Clin Psychiatry. 2004;65(suppl 16):41-45.
15. Ambien (zolpidem tartrate) package insert. New York, NY: Sanofi-Synthelabo, Inc; March 2004.
16. Scharf MB, Roth T, Vogel GW, Walsh K. A multicenter, placebo-controlled study evaluating zolpidem in the treatment of chronic insomnia. J Clin Psychiatry. 1994;55:192-199.
17. Monti JM, Monti D, Estevez F, et al. Sleep in patients with chronic primary insomnia during long-term zolpidem administration after its withdrawal. Int Clin Psychopharmacol. 1996;11:225-263.
18. Ware JC, Walsh JK, Scharf MB, et al. Minimal rebound insomnia after treatment with 10-mg zolpidem. Clin Neuropharmacol. 1997;20:116-125.
19. Hajak G, Cluydts R, Declerck A, et al. Continuous versus non-nightly use of zolpidem in chronic insomnia: results of a large-scale, double-blind, randomized, outpatient study. Int Clin Pschyopharmacol. 2002;17:9-17.
20. Allain H, Arbus L, Schuck S, et al. Efficacy and safety of zolpidem administered “as needed” in primary insomnia: results of a double blind, placebo-controlled study. Clin Drug Invest. 2001;21:391-400.
21. Fry J, Scharf M, Mangano R, Fuijimori M. Zaleplon improves sleep without producing rebound effects in outpatients with insomnia. Zaleplon Clinical Study Group. Int Clin Psychopharmacol. 2002;15:141-152.
22. Ambien CR (zolpidem extended-release tablets) package insert. Bridgewater, NJ: SanofiAventis US LLC; April 2007.
23. Sonata (zaleplon capsules) package insert. Philadelphia, PA: Wyeth Pharmaceuticals, Inc; May 2007.
24. Danjou P, Paty I, Fruncillo R, et al. A comparison of the residual effects of zaleplon and zolpidem following administration 5 to 2 h before awakening. Br J Clin Pharmacol.1999;48:367-374.
25. Vermeeren A, Danjou PE, O’Hanlon JF. Residual effects of evening and middle-of-the night administration of zaleplon 10 mg and 20 mg on memory and actual driving performance. Hum Psychopharm Clin Exp. 1998;13:98-107.
26. Lunesta (eszopiclone tablets) package insert. Marlborough, MA: Sepracor Inc; February 2005.
27. Eszopiclone (Lunesta), a new hypnotic. Med Lett Drugs Ther. 2005;47:17-19.
28. Roth T, Walsh JK, Krystal A, et al. An evaluation of the efficacy and safety of eszopiclone over 12 months in patients with chronic primary insomnia. Sleep Med. 2005;6: 487-495.
29. Turek FW, Gillette MU. Melatonin, sleep and circadian rhythms: rationale for development of specific melatonin agonists. Sleep Med. 2004;5:523-532.
30. Rozerem (ramelteon tablets) package insert. Deerfield, IL: Takeda Pharmaceuticals America, Inc; April 2006.
31. Erman M, Seiden D, Zammit G, et al. An efficacy, safety, and dose response study of ramelteon in patients with chronic primary insomnia. Sleep Med. 2006;7:17-24.
32. Mendelson WB. A review of the evidence for the efficacy and safety of trazodone in insomnia. J Clin Psychiatry. 2005;66:469-476.
33. Hathcock J. Dietary supplements: how are they used and regulated. J Nutr. 2001;131: 1114S-1117S.
34. Benca RM. Diagnosis and treatment of chronic insomnia: a review. Psychiatr Serv. 2005;56:332-343.
35. Skidgel RA, Erdos EG. Chapter 24: Histamine, bradykinin, and their antagonists. In: Brunton LL, Lazo JS, Parker KL, eds. Goodman & Gilman’s The Pharmacologic Basis of Therapeutics. 11th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2006.
36. Bender BG, Berning S, Dudden R, et al. Sedation and performance impairment of diphenhydramine and second-generation antihistamines: a meta-analysis. J Allergy Clin Immunol. 2003;111:770-776.
37. Gyllenhaal C, Merritt SL, Peterson SD, et al. Efficacy and safety of herbal stimulants and sedatives in sleep disorders. Sleep Med Rev. 2000;4:229-251.
38. Zhdanova IV, Wurtman RJ, Regan MM, et al. Melatonin treatment for age-related insomnia. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:4727-4730.
39. Stevinson C, Ernst E. Valerian for insomnia: a systematic review of randomized clinical trials. Sleep Med. 2000;1:91-99.
40. Yuan CS, Mehendale S, Xiao Y, et al. The gamma-aminobutyric acidergic effects of  valerian and valerenic acid on rat brainstem neuronal activity. Anesth Analg. 2004;98:353-358.

Questionario ECM

1. Secondo le stime, quanti milioni di italiani soffrono di insonnia cronica?

A. 2 

B. 4

C. 8

D. 12

2. L’insonnia cronica è caratterizzata da sintomi che si presentano:

A. occasionalmente per più di un anno

B. ogni notte per due settimane

C. la maggior parte delle notti per almeno un mese

D. ogni mese

3. L’incidenza dell’insonnia è maggiore tra:

A. gli uomini

B. le donne

C. gli adolescenti

D. nessuna delle categorie precedenti    

4. Quale tra le seguenti strategie non farmacologiche induce una blanda privazione del sonno per favorire un addormentamento più rapido ed una migliore qualità del sonno?

A. restrizione del sonno

B. terapia cognitiva

C. controllo dello stimolo

D. biofeedback

5. Quale tra le seguenti strategie non farmacologiche si raccomanda di includere in ogni pianificazione di trattamento per pazienti con sintomi di disturbi del sonno?

A. restrizione del sonno

B. intenzione paradossa

C. terapia di rilassamento

D. educazione all’igiene del sonno

6. Quale tra le seguenti tecniche di igiene del sonno può migliorare la qualità e la quantità del sonno?

A. limitare i pasti pesanti e l’assunzione di liquidi prima di coricarsi

B. bere una bevanda alcolica immediatamente prima di coricarsi

C. inserire brevi pisolini nella routine quotidiana

D. limitare l’attività fisica durante la routine quotidiana

7. Le benzodiazepine riducono la latenza del sonno ed aumentano il tempo totale di sonno grazie alla loro capacità di aumentare l’attività di _____.

A. melatonina

B. GABA

C. serotonina

D. istamina

10. Quale tra le seguenti affermazioni descrive meglio le potenziali complicazioni derivanti dall’assunzione di benzodiazepine a lunga emivita?

A. sonnolenza il giorno successivo ed effetto prolungato dopo la cessazione dell’assunzione

B. addormentamento immediato ed eliminazione rapida

C. assenza di effetti collaterali

D. iperstimolazione il mattino successivo

12. Quale tra le seguenti affermazioni è vera in relazione all’eszopiclone?

A. si tratta dell’isomero S dello zopiclone

B. la tolleranza ai suoi effetti si sviluppa rapidamente

C. la dose non deve essere ridotta negli anziani

D. si tratta di una nuova benzodiazepina a breve durata d’azione

13. I benefici osservati in relazione all’uso dell’eszopiclone comprendono:

A. nessuna potenziale interazione tra farmaci

B. può essere assunto entro quattro ore prima del risveglio

C. non è stata osservata tolleranza

D. nessun effetto indesiderato riportato

14. Il meccanismo di azione di quale farmaco comporta un legame selettivo con i recettori di un ormone endogeno?

A. temazepam

B. difenidramina

C. valeriana

D. ramelteon

16. Il trazodone dovrebbe essere usato con cautela nei pazienti affetti da:

A. depressione

B. patologia cardiovascolare

C. insonnia con difficoltà a prendere sonno

D. ipotiroidismo

19. Quale tra i seguenti farmaci è considerato non sicuro a causa della sua riportata epatotossicità.

A. valeriana

B. kava

C. melatonina

D. 5-idrossi triptofano