2007-05

Strategie per minimizzare gli effetti gastrolesivi dei fans

Revisione scientifica: Alberto Lanzini, Professore associato di gastroenterologia in convenzione con Spedali civili di Brescia. Direttore Unità dipartimentale di Gastroenterologia

Autore: Rosemary R. Berardi, PhD, FCCP, FASHP Professor of Pharmacy, College of Pharmacy, The University of Michigan, Clinical Pharmacist, Gastrointestinal/Liver Disease, Department of Pharmacy, University of Michigan Health System, Ann Arbor, Michigan

 

OBIETTIVI: Scopo di questa monografia di aggiornamento per i farmacisti è:

  • discuterel'epidemiologia, i fattori di rischio e la fisiopatologia delle ulcere e delle loro complicanze FANS-dipendenti (incluso l'acido acetilsalicilico a basse dosi);
  • descriverela presentazione clinica, la diagnosi e il trattamento degli eventi a carico del tratto superiore dell'apparato gastroenterico indotti dai FANS e valutare la necessità di ricorrere alla terapia gastroprotettiva;
  • analizzarei benefici gastroprotettivi degli H2-antagonisti, del misoprostolo, degli inibitori della pompa protonica e degli inibitori della ciclossigenasi-2, utilizzati per ridurre il rischio di ulcere e di complicanze gastrointestinali dell'ulcera;
  • raccomandarele strategie di mantenimento per ridurre il rischio di complicanze a carico del tratto superiore dell'apparato gastroenterico nei pazienti in trattamento a lungo termine con i FANS

 

Figura 1 – Stomaco e ingrandimento di ghiandola gastrica.

 

I farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), fra cui l'acido acetilsalicilico, sono fattori eziologici importanti delle ulcere peptiche e delle loro complicanze a carico del tratto gastroenterico superiore1,4. Negli Stati Uniti vengono prescritti circa 110 milioni di confezioni di FANS ogni anno, per un costo complessivo di oltre 5 miliardi di dollari5. Inoltre, altri 3 miliardi di dollari vengono spesi annualmente per l'acquisto di FANS distribuiti come OTC5. L'uso dei FANS (e dell'acido acetilsalicilico) è limitato dalla loro tossicità gastrointestinale che influisce negativamente sulla morbilità e la mortalità. La terapia con i FANS è ulteriormente complicata dal fatto che alcuni soggetti dovrebbero seguire la profilassi con gli inibitori della pompa protonica (PPI, Proton Pump Inhibitor) o con gli inibitori della ciclossigenasi-2 (COX-2) per ridurre il rischio di reazioni avverse gastrointestinali. Purtroppo, in molti casi ciò non avviene e i pazienti continuano il trattamento con i FANS non selettivi. I PPI e gli inibitori della COX-2 limitano la tossicità di tipo gastrointestinale, ma sono più costosi rispetto ai FANS generici. Questo articolo analizza la tossicità a carico del tratto gastroenterico superiore indotta dai FANS e valuta le strategie che vengono adottate per diminuire il rischio delle complicanze di tipo gastrointestinale. In particolare, si sottolineano gli effetti gastroprotettivi dei PPI, che vengono confrontati con gli inibitori della COX-2 nei soggetti in trattamento a lungo termine con i FANS.

 

Keywords: Farmaci antinfiammatori non steroidei, FANS,ulcera gastrica.

 

 

In Sintesi - I farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), fra cui l'acido acetilsalicilico, sono fattori eziologici importanti delle ulcere peptiche e delle loro complicanze a carico del tratto gastroenterico superiore.

Epidemiologia e fattori di rischio

Le ulcere causate dai FANS si manifestano nel 15-30% degli utilizzatori abituali di questi farmaci. Le ulcere gastriche, che sono le più frequenti, in genere si localizzano nell'antro dello stomaco. Gli eventi clinicamente importanti a carico del tratto gastrointestinale superiore compaiono nel 3-4% dei pazienti che assumono regolarmente i FANS e nell'1.5% dei casi si osservano complicanze gravi (emorragie gastrointestinali, perforazione o ostruzione).

I fattori di rischio per le ulcere e le complicanze a loro associate indotte dai FANS sono: età >65 anni, ulcera peptica pregressa, pregresso sanguinamento gastrointestinale associato a un'ulcera, uso concomitante di corticosteroidi, FANS ad alte dosi, multiterapia con i FANS o terapia combinata FANS + acido acetilsalicilico, (compreso quello a basse dosi), uso concomitante di anticoagulanti o antiaggreganti piastrinici, comorbilità (malattie cardiovascolari, artrite reumatoide).

I pazienti vanno stratificati in base al numero e alla percentuale di rischio: rischio basso (assenza di fattori di rischio), moderato (1-2 fattori di rischio), elevato (fattori di rischio multipli) e molto elevato (ulcera o complicanze del tratto gastrointestinale superiore pregresse).

Fisiopatologia, segni, sintomi e diagnosi

Sebbene il danno iniziale sia topico, l'inibizione sistemica delle prostaglandine endogene protettive è il meccanismo chiave per la formazione delle ulcere e l'insorgenza delle loro complicanze.

Il dolore tipico è il bruciore epigastrico, ma i pazienti possono lamentare anche fastidio, gonfiore

addominale o crampi. L'insorgenza di complicanze può essere segnalata dal cambiamento delle

caratteristiche del dolore. La nausea, il vomito, l'anoressia e il calo ponderale accompagnano spesso l'ulcera peptica, ma sono anche segnali di insorgenza delle sue complicanze. La diagnosi di ulcera si pone con tecniche endoscopiche o radiografiche del tratto gastroenterico superiore.

Strategie preventive, terapeutiche e ruolo del farmacista

Numerose strategie sono state utilizzate per ridurre il rischio di ulcera o di gastropatie da FANS. Tra queste le più efficaci sono risultate la terapia combinata a base di misoprostolo (200 mcg 4 volte/die) + un FANS non selettivo, la terapia concomitante con i PPI, l'utilizzo degli inibitori selettivi della COX- 2. Non è ancora stata definita chiaramente una strategia terapeutica d'elezione per ciascuna classe di rischio.

Il farmacista gioca un ruolo importante nell'assistenza farmaceutica a questi pazienti, ha il compito di valutare i fattori di rischio individuali per le complicanze indotte dai FANS e di raccomandare le strategie terapeutiche con il miglior rapporto costo/efficacia. Dovrebbe poi spiegare ai pazienti i segni e i sintomi di “allarme” che impongono una visita di controllo dal medico curante ed insistere sull'importanza della compliance, indicando i tempi e i modi di somministrazione dei farmaci e quali sono le reazioni avverse e le interazioni farmacologiche più comuni.

 

Epidemiologia

Le ulcere causate dai FANS si manifestano nel 15%-30% degli utilizzatori abituali di questi principi attivi5. Le ulcere gastriche, che sono le più frequenti, in genere si localizzano nell'antro dello stomaco1. Gli eventi clinicamente importanti a carico del tratto gastrointestinale superiore compaiono nel 3-4% dei pazienti che assumono regolarmente i FANS e nell'1,5% dei casi si osservano complicanze gravi (emorragie gastrointestinali importanti, perforazione o ostruzione)5. A causa della loro diffusione, negli Stati Uniti i FANS non selettivi provocano ogni anno più di 15.000 decessi e più di 100.000 ricoveri2. È stato calcolato che nell'America settentrionale le conseguenze economiche dell'uso dei FANS corrispondano a 0,66-1,25 dollari per la terapia di forme di tossicità a carico del tratto gastroenterico superiore, per ogni dollaro speso per i FANS in uso terapeutico .6,7 I FANS sono terapeuticamente efficaci, ma bisogna quindi riconoscere che il loro uso ha un notevole impatto economico sulla società e sulla spesa sanitaria.

Keywords: Ulcera gastrica

 

Fattori di rischio

Keywords:FANS parzialmente selettivi, FANS non selettivi, corticosteroidi, inibitori della COX-2, salsalato, etodolac, nebumetone, meloxicam, ulcera peptica, farmaci antiaggreganti.

Tutti i FANS non selettivi aumentano il rischio di complicanze a carico del tratto gastrointestinale superiore (vedi Tabella 1)1. Non vi sono prove sufficienti per sostenere l'esistenza di differenze clinicamente significative tra questi principi attivi in termini di frequenza delle ulcere e delle loro complicanze1. Tuttavia, i salicilati non acetilati, come il salsalato, e i FANS parzialmente selettivi, come l'etodolac, il nabumetone e il meloxicam, si associano a percentuali di incidenza inferiori di tossicità gastrointestinale1,8. Rispetto ai FANS non selettivi, gli inibitori della COX-2 riducono l'incidenza delle ulcere e delle complicanze gastroduodenali8. L'uso dell'acido acetilsalicilico tamponato o con rivestimento enterico non ha effetti protettivi1,9. Uno studio ha evidenziato che, rispetto ai soggetti che non assumevano l'acido acetilsalicilico, 325 mg/die di acido acetilsalicilico normale, con rivestimento enterico o tamponato, aumentavano il rischio di sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore rispettivamente di 2,6, 2,7 e 3,1 volte9. Le compresse di acido acetilsalicilico con rivestimento enterico, i profarmaci di FANS, i derivati del salicilato e le preparazioni da somministrare per via parenterale o rettale provocano lesioni locali delle mucose meno acute, ma causano ulcere e complicanze gastrointestinali perché inducono l'inibizione sistemica della sintesi delle prostaglandine endogene.

I fattori di rischio per le ulcere e le complicanze a loro associate indotte dai FANS sono elencate nella Tabella 2. Le complicanze aumentano di 14 volte nei soggetti con storia clinica di ulcera peptica o di problemi a carico del tratto gastroenterico superiore1. L'età superiore a 65 anni è un fattore di rischio indipendente: va evidenziato che l'aumento del rischio è direttamente proporzionale all'invecchiamento1. Sebbene la tossicità gastrointestinale si osservi anche con bassi dosaggi di FANS su prescrizione medica, il rischio tende ad aumentare con le dosi più elevate. Il pericolo di eventi emorragici nei pazienti in terapia con basse dosi cardioprotettive di acido acetilsalicilico (81-325 mg/die) è direttamente proporzionale al dosaggio e risulta superiore a quello che si riscontra nei soggetti che non assumono l'acido acetilsalicilico1,10. Rispetto all'acido acetilsalicilico in monoterapia, il trattamento combinato a base di acido acetilsalicilico a basse dosi + un altro FANS potenzia il rischio di ricovero ospedaliero per sanguinamento gastrointestinale11.

In effetti, rispetto ai soggetti che non utilizzano l'acido acetilsalicilico, la probabilità di ospedalizzazione è risultata superiore di 5,6 volte nei pazienti in terapia combinata e di 2,6 volte in quelli in trattamento monoterapico a basse dosi11. I corticosteroidi in monoterapia non aumentano il rischio di ulcera o di complicanze, mentre la probabilità di insorgenza di questi eventi raddoppia nei pazienti che assumono i corticosteroidi in associazione ai FANS1. La combinazione di molecole appartenenti a queste due classi di farmaci è abbastanza diffusa, soprattutto tra i soggetti che ricorrono all'autoterapia mentre sono in trattamento con i corticosteroidi1. Gli anticoagulanti aumentano notevolmente la probabilità di episodi emorragici quando vengono somministrati in associazione ai FANS o all'acido acetilsalicilico1. Alcune prove suggeriscono che gli antiaggreganti piastrinici, come il clopidogrel e la ticlopidina, aumentano il rischio emorragico in combinazione ai FANS o all'acido acetilsalicilico13. Sebbene la dispepsia indotta dai FANS non sia sempre indicativa di un'ulcera o di complicanze a carico del tratto gastroenterico superiore, la persistenza del disturbo (dopo l'assunzione di farmaci anti-ulcera) suggerisce la presenza di un'ulcerazione o di problemi ad essa correlati. L'Helicobacter

pylori, un microrganismo noto per essere un importante fattore eziologico dell'ulcera peptica, e i FANS sono fattori di rischio indipendenti di ulcere del tratto gastroenterico superiore e delle loro complicanze, ma resta da chiarire se il batterio contribuisca al rischio di ulcerazioni di origine farmacologica13,15. La probabilità di sanguinamento di un'ulcera tende ad aumentare nei soggetti

con infezione da H. pylori e in terapia con i FANS13. Il fumo di sigaretta e il consumo di alcol contribuiscono all'insorgenza delle ulcere, ma non sono considerati fattori di rischio indipendenti1.

 

 

 

 

 

 

Tabella 1 - FANS e Inibitori della COX-2

La valutazione del rischio

La percentuale di rischio varia a seconda degli elementi presi in esame. La probabilità di insorgenza di complicanze gastrointestinali è particolarmente elevata in caso di storia clinica di ulcera o di disturbi del tratto gastroenterico superiore indotti da una lesione dello stomaco, ma anche l'invecchiamento e l'uso concomitante di anticoagulanti (warfarin), corticosteroidi, acido acetilsalicilico (anche a basse dosi) o antiaggreganti piastrinici (clopidogrel) sono considerati fattori di rischio. Si parla di rischio aggiuntivo quando coesistono vari fattori nello stesso individuo. L'incidenza annualizzata delle complicanze erosive da FANS è stimata allo 0,8%, al 2%, al 7,6-8,6% e al 18%, rispettivamente nei soggetti esenti da rischi, con 1, 2, 3 o 4 fattori12. I pazienti vanno classificati in gruppi in base al numero e alla percentuale di rischio: in altre parole, rischio basso (assenza di fattori di rischio), moderato (1-2 fattori di rischio), elevato (fattori di rischio multipli) e molto elevato (ulcera o complicanze del tratto gastrointestinale superiore pregresse).

 

 

 

La fisiopatologia

Keywords: Acido acetilsalicilico, prostaglandine, fans non selettivi, ciclossigenasi-1, COX-1, ciclossigenasi-2, COX-2.

I FANS non selettivi, fra cui l'acido acetilsalicilico, danneggiano la mucosa gastrica perché provocano un'irritazione topica (diretta) dell'epitelio gastrico e inducono l'inibizione sistemica della sintesi delle prostaglandine endogene che proteggono lo stomaco1,4. Le emorragie gastriche

subepiteliali intervengono entro 15-30 minuti dall'assunzione di ogni dose e progrediscono fino all'erosione gastrica in caso di esposizione continua ai FANS1. Le lesioni erosive in genere guariscono in pochi giorni e non comportano la formazione di ulcere o complicanze gastrointestinali. Purtroppo, in alcuni soggetti in terapia con i FANS le ulcere si manifestano entro una settimana o a seguito del trattamento continuato1,5. Sebbene il danno iniziale sia topico, l'inibizione sistemica delle prostaglandine endogene protettive è il meccanismo chiave per la formazione delle ulcere e l'insorgenza delle loro complicanze (vedi Figura 2)1-4.

I FANS inibiscono la ciclossigenasi (COX, Cyclooxygenase), l’enzima che catalizza la conversione dell’acido arachidonico in prostaglandine e di cui esistono due isoforme. La COX-1 si trova nella maggior parte dei tessuti organici (stomaco, reni, intestino e piastrine), mentre la ciclossigenasi-2, che è irrilevabile in circostanze fisiologiche normali, viene indotta durante un’infiammazione acuta1,4. La COX-1 produce delle prostaglandine protettive che regolano i processi fisiologici, come l’integrità della mucosa gastrointestinale, l’omeostasi piastrinica e la funzione renale. La COX-2 viene indotta da stimoli infiammatori come le citochine e produce le prostaglandine coinvolte nell’infiammazione, nella febbre e nel dolore. La ciclossigenasi-2 si trova anche nel cervello, nei reni e nell’apparato riproduttivo. Le reazioni avverse (tossicità gastrointestinale e renale) dipendono dall’inibizione della COX-1, mentre gli effetti antinfiammatori si associano al blocco della ciclossigenasi-21,2,4. I FANS non selettivi, compreso l’acido acetilsalicilico, inibiscono entrambe le isoforme con percentuali diverse1,2,4. . Fschio per ulcere e complicanze del tratto1

strointestinale superiore indotte dai FA

In teoria, gli agenti che bloccano selettivamente la COX-2 hanno efficacia simile ai FANS non selettivi, ma non causano danni gastrointestinali, né disfunzione piastrinica1,5,8. L'acido acetilsalicilico inibisce irreversibilmente la ciclossigenasi-1 piastrinica fino a 18 ore1. La ridotta aggregazione delle piastrine e il prolungato tempo di sanguinamento aumentano il rischio di episodi emorragici del tratto gastrointestinale superiore1. Effetti antiaggreganti simili si osservano con i FANS non selettivi. L'acido acetilsalicilico non rivestito e la maggior parte dei FANS limitano l'idrofobia del rivestimento mucoso gelatinoso a livello della mucosa gastrica e si associano a un effetto topico irritante. Pare che l'acido acetilsalicilico sia il principio attivo più dannoso1,2,4.

 

 

 

Segni, sintomi, complicanze e diagnosi

Il dolore addominale, il sintomo più classico e frequente dell'ulcera peptica, non indica necessariamente la presenza di un'ulcerazione1. Il dolore tipico è il bruciore epigastrico, ma i pazienti possono lamentare anche fastidio, gonfiore addominale o crampi. Nell’anziano affetto da un’ulcera indotta dai FANS a volte mancano i sintomi addominali. Non esiste una spiegazione scientifica per questo fatto, ma è probabile che vi sia una correlazione con l’effetto analgesico degli antinfiammatori o con la diversa percezione degli stimoli dolorosi nella terza età. La pirosi gastrica, le eruttazioni e il senso di gonfiore spesso accompagnano il dolore. La dispepsia può associarsi all’ulcera, ma in sé non è indicativa della presenza di una lesione: ciò è dimostrato dal fatto che almeno il 50% dei soggetti in terapia con i FANS lamenta questo sintomo2. L’insorgenza di complicanze può essere segnalata dal cambiamento delle caratteristiche del dolore. La nausea, il vomito, l’anoressia e il calo ponderale accompagnano spesso l’ulcera peptica, ma sono anche segnali di insorgenza delle sue complicanze. Il sanguinamento (10%-15%), la perforazione (7%) e l’ostruzione (2%), che sono le complicanze più serie dell’ulcera peptica, sono potenzialmente fatali1. Il sanguinamento può essere occulto o manifestarsi in forma di melena (feci nere) o di ematemesi (emissione di sangue con il vomito).

            La diagnosi di ulcera si pone visualizzando la lesione con tecniche endoscopiche o radiografiche della porzione superiore dell’apparato gastroenterico1. La gastroscopia è la procedura di elezione in caso sia necessaria una diagnosi precisa o si sospettino complicanze1. La scoperta di un’ulcera con gli esami radiografici impone il ricorso a un controllo endoscopico con biopsia per escludere la natura maligna della lesione. È inoltre importante verificare se il paziente è H. pylori-positivo: in caso non sia stata prescritta l’endoscopia, le alternative più affidabili sono il test del respiro con urea13-C e il dosaggio degli anticorpi.

 

 

 

La terapia delle ulcere indotte dai FANS

Keywords: sucralfato, PPI, H2-antagonisti, inibitori della pompa protonica.

Se possibile, la terapia con i FANS non selettivi dovrebbero essere interrotta qualora venga diagnosticata un’ulcera attiva. La sospensione del trattamento permette la guarigione della maggior parte delle lesioni semplici con dosaggi terapeutici standard di sucralfato, PPI o H2-antagonisti (H2RA, H2-Receptor Antagonist)1,2. I PPI (vedi Tabella 3) sono i principi attivi di elezione perché si associano a percentuali più elevate di cicatrizzazione e di sollievo sintomatico rispetto al sucralfato o agli H2-antagonisti1. Qualora la terapia antinfiammatoria non possa essere sospesa, nonostante la diagnosi di ulcera, è buona norma prescrivere al paziente un salicilato non acetilato o un inibitore selettivo o parzialmente selettivo della COX-2. Un’alternativa consiste nella riduzione della posologia dei FANS (vedi Tabella 1). Va ricordato che gli inibitori selettivi della COX-2 conservano parzialmente l’attività ciclossigenasica di tipo 1 e quindi non sono in grado di prevenire completamente la tossicità gastrointestinale e renale1,8. I PPI sono i farmaci di scelta nei casi in cui sia impossibile sospendere i FANS: la spiegazione sta nel fatto che è necessaria una potente soppressione acida per accelerare la cicatrizzazione delle ulcere1,2,5. Ai soggetti H. pylori-positivi si raccomanda di prescrivere un trattamento per l’eradicazione del batterio con un inibitore della pompa protonica1,24,5.

 

 

Le strategie per la riduzione del rischio di ulcere e gastropatie da FANS

Keywords: Misoprostolo, H2-antagonisti, famotidina, PPI, omeprazolo, ranitidina, lansoprazolo, inibitori selettivi della COX-2, celecoxib, rofecoxib

Numerose strategie sono state utilizzate per ridurre il rischio di ulcera o di gastropatie da FANS. L'uso di profarmaci di FANS non selettivi, di formulazioni a lento rilascio o di preparati con rivestimento enterico tende a ridurre gli effetti topici irritanti associati ai FANS, ma non

annulla il rischio di ulcere peptiche o di complicanze gastrointestinali. Non vi sono prove sufficienti a sostegno del sucralfato o degli antiacidi per la riduzione del rischio di ulcere o gastropatie

indotte dai FANS.

Misoprostolo: la terapia combinata a base di misoprostolo (200 mcg 4 volte/die) + un FANS non selettivo riduce il rischio di ulcera peptica2,4,5,8,12 e di gravi complicanze gastrointestinali indotte da questa lesione12,16, ma le numerose somministrazioni giornaliere, l'effetto uterotrofico, i dolori addominali e la diarrea dose-dipendente limitano notevolmente il suo impiego.

La dose massima quotidiana può essere ridotta a 600 mcg per minimizzare la diarrea, ma i dosaggi pari o inferiori a 400 mcg/die compromettono l'effetto gastroprotettivo1,2,5.

H2- antagonisti: la terapia di appoggio con gli H2- antagonisti somministrati alle dosi indicate per le formulazioni su prescrizione medica (per esempio, 40 mg/die per la famotidina) è efficace per ridurre il rischio di ulcera duodenale, ma non quello di ulcera gastrica (la forma più frequentemente indotta dai FANS)1,2,4,5,8,12. Sembra che i dosaggi più elevati (famotidina 40 mg 2 volte/die) limitino il rischio di ulcera gastrica, ma i risultati variano a seconda degli studi1,8,12. Non sono mai state effettuate sperimentazioni per verificare se il trattamento concomitante con queste dosi di H2- antagonisti sia in grado di ridurre il rischio di complicanze ulcera-dipendenti.

Terapia concomitante con i PPI: il trattamento con questi principi attivi viene spesso utilizzato per limitare il rischio di tossicità gastrointestinale da FANS non selettivi (vedi Tabella 3)5,8,12. Gli inibitori della pompa protonica sono stati valutati in numerose sperimentazioni multicentri che in doppio cieco, di grandi dimensioni. Due studi controllati con gruppo di placebo, l'ASTRONAUT17 e l'OMNIUM18, hanno messo a confronto l'omeprazolo (20 mg/die) con dosi standard di ranitidina (150 mg 2 volte/die) e con il misoprostolo (200 mcg 2volte/die) in pazienti con ulcere cicatrizzate che continuavano il trattamento con i FANS nei 6 mesi successivi alla cicatrizzazione. Queste sperimentazioni si sono avvalse di un insieme di marcatori (ulcere endoscopiche, erosioni multiple e sintomi) come endpoint. I ricercatori non hanno fornito informazioni dettagliate sui pazienti

H. pylori- positivi o negativi separatamente. Nello studio ASTRONAUT, la percentuale di recidiva dell'ulcera a 6 mesi si attestava al 5,2% con l'omeprazolo e al 16,3% con la ranitidina17. La percentuale di pazienti con ulcera gastrica recidivante nella sperimentazione OMNIUM era pari al 13% con l'omeprazolo e al 10% con il misoprostolo18.

Tuttavia, l'analisi a posteriori per sottogruppi delle ulcere nei soggetti con o senza infezione da H. pilori indicava che l'omeprazolo era più efficace nei pazienti positivi al microrganismo. Vale la pena di sottolineare che questo farmaco si è rivelato superiore alla ranitidina per la riduzione del rischio di ulcera gastrica nei casi di infezione da H. pylori, mentre non si osservano vantaggi statistici nei soggetti negativi al batterio17. Analogamente, le basse dosi di misoprostolo dello studio OMNIUM sono risultate più efficaci dell'omeprazolo per la prevenzione dell'ulcera peptica nei pazienti senza infezione da H. pylori18. Sebbene sembri che il microrganismo abbia influenzato gli esiti dello studio relativi all'ulcera, all'erosione e agli endpoint sintomatici, i risultati delle analisi a posteriori richiedono sempre una conferma nelle sperimentazioni prospettiche, randomizzate e controllate.

L'efficacia del lansoprazolo (15-30 mg una volta/die) è stata confrontata con quella di una dose completa di misoprostolo (200 mcg 4 volte/die) in un'altra sperimentazione di ampie dimensioni, multicentrica, controllata con gruppo di placebo, condotta su utilizzatori a lungo termine di FANS con storia clinica di ulcera gastrica, ma H. pylori- negativi19. La percentuale di pazienti senza ulcere gastriche dopo 12 settimane di trattamento era del 93% nel gruppo del misoprostolo, dell'80% in quello del lansoprazolo alla dose di 15 mg/die e dell'82% nel gruppo del lansoprazolo al dosaggio di 30 mg/die. Prendendo in considerazione anche i soggetti che avevano abbandonato lo studio a causa delle reazioni avverse (il 22% dei partecipanti trattati con il misoprostolo ha abbandonato lo studio perché manifestava diarrea), la percentuale di successo era simile in tutti i gruppi di trattamento attivo (69%). In altre parole, la dose completa di misoprostolo non offre alcun vantaggio rispetto a quelle da 15 mg o 30 mg di lansoprazolo.

Due sperimentazioni controllate con gruppo di placebo hanno verificato l'efficacia del trattamento concomitante con i PPI per la riduzione del sanguinamento gastrointestinale ricorrente in pazienti ad alto rischio, in terapia con i FANS o l'acido acetilsalicilico e con storia clinica di ulcere sanguinanti20,21. Chane e colleghi20 hanno studiato i soggetti H. pylori- positivi con lesioni cicatrizzate che continuavano a essere trattati con 80 mg/die di acido acetilsalicilico o 500 mg 2 volte/die di naproxene per 6 mesi. I partecipanti sono stati randomizzati a ricevere 20 mg/die di omeprazolo o una terapia per l'eradicazione del microrganismo (bismuto, tetraciclina e metronidazolo per 7 giorni). La probabilità di recidiva di episodi emorragici del tratto gastroenterico superiore era simile per i gruppi dell'omeprazolo e dell'eradicazione nei pazienti che assumevano l'acido acetilsalicilico, mentre il farmaco si è rivelato più efficace dell'eradicazione negli utilizzatori di FANS (la probabilità di recidiva era pari al 4% con l'omeprazolo e al 19% con l'eradicazione). Lai e colleghi21 hanno studiato i soggetti con storia clinica di complicanze dell'ulcera, infezione da H. pylori e assunzione di acido acetilsalicilico a basse dosi. I partecipanti con ulcere cicatrizzate, in cui era stato eradicato il microrganismo, sono stati randomizzati a ricevere 30mg/die di lansoprazolo o il placebo, oltre a 100 mg/die di acido acetilsalicilico, per 12 mesi.

Le complicanze dell'ulcera si sono manifestate rispettivamente nel 15% e nel 2% dei soggetti trattati con il placebo e il lansoprazolo. L'infezione da H. pylori è ricomparsa in quattro pazienti del gruppo del placebo, mentre in quello del lansoprazolo non si sono verificate recidive. L'elevata percentuale di episodi emorragici ricorrenti osservata nel gruppo del placebo può forse essere parzialmente spiegata dal fatto che la definizione di sanguinamento del tratto gastroenterico superiore era piuttosto ampia e comprendeva sia il sangue occulto che quello palese.

Gli inibitori selettivi della COX-2: numerose ampie sperimentazioni endoscopiche hanno dimostrato che il celecoxib e il rofecoxib, due inibitori selettivi della ciclossigenasi-2, provocano meno ulcere endoscopiche rispetto ai FANS non selettivi22.

N. d. r.: nel settembre 2004 il rofecoxib è stato ritirato dal mercato volontarimanete da parte dell'azienda produttrice per un aumento del rischio di eventi trombotici ( tra cui infarto del miocardio e ictus) rispetto al placebo verificatisi in uno studio clinico a lungo termine. Nel giugno del 2005, a conclusione del processo di revisione degli inibitori della COX-2, l’Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA) ha raccomandato la sospensione dell’autorizzazione alla commercializzazione del principio attivo valdecoxib, per reazioni cutanee gravi e potenzialmente fatali associate al suo uso, e l’introduzione di nuove controindicazioni e avvertenze per gli altri farmaci appartenenti alla classe degli inibitori della COX-2 che rimangono disponibili nell’Unione Europea. Due studi multicentrici, in doppio cieco, sugli esiti clinici - il Celecoxib Long-Term Art h ritis Safety Study

( CLASS)23 e il Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research ( VIGOR)24 - hanno esaminato il profilo di sicurezza gastrointestinale del celecoxib e del rofecoxib (vedi Tabella 4). Entrambe le sperimentazioni hanno utilizzato un dosaggio doppio rispetto alla dose massima antinfiammatoria a lungo termine dell'inibitore della COX-2 di scelta, mentre a partecipanti selezionati del CLASS sono state somministrate basse dosi cardioprotettive di acido acetilsalicilico.

L'analisi iniziale degli studi CLASS e VIGOR indicava che il celecoxib e il rofecoxib limitano del 50% il rischio di eventi clinici e complicanze a carico del tratto gastroenterico superiore rispetto ai FANS non selettivi nei pazienti che non assumono contemporaneamente basse dosi di acido acetilsalicilico23,24. L'analisi dei dati della sperimentazione CLASS relativi ai soli utilizzatori di acido acetilsalicilico non evidenziava differenze significative tra il celecoxib + acido acetilsalicilico e i gruppi dei FANS non selettivi. Sebbene gli effetti positivi del celecoxib venissero annullati dall'acido acetilsalicilico, lo studio non aveva né la struttura, né i mezzi per valutare questo elemento23. Una revisione sistematica sul celecoxib indica che il farmaco migliora la sicurezza gastrointestinale25.

Tuttavia, una successiva valutazione da parte della FDA dei dati dello studio CLASS relativi ai 13 mesi della sua durata ha evidenziato che il celecoxib ha un profilo di sicurezza analogo a quello dei FANS non selettivi8,22.

I produttori del farmaco hanno sostenuto (con l’appoggio della FDA) che le discrepanze osservate dipendono probabilmente da elementi fuorvianti, come l’impianto della sperimentazione e l’uso di acido acetilsalicilico a basse dosi.

         I risultati complessivi dello studio VIGOR indicano che il rofecoxib causa un numero inferiore di gastropatie rispetto al naproxene24. Uno dei criteri di esclusione dalla sperimentazione era il trattamento con basse dosi di acido acetilsalicilico. Tuttavia, l’analisi a posteriori per sottogruppi della sperimentazione VIGOR ha evidenziato che l’uso del rofecoxib non riduceva in modo significativo l’insorgenza di nuove complicanze dell’ulcera nei soggetti con storia pregressa di gastropatie26. Questi dati confermano che una storia clinica di ulcera o di complicanze indotte dai FANS o dall’infezione da H. pylori contribuisce ad aumentare il rischio di tossicità gastrointestinale causata dagli antinfiammatori non steroidei. Il rofecoxib, dunque, non sembra in grado di offrire alcun vantaggio rispetto al naproxene nei soggetti a rischio elevato, candidati al trattamento con un inibitore della COX-2.

         La sperimentazione VIGOR ha suscitato preoccupazioni sulla sicurezza cardiovascolare degli inibitori selettivi della ciclossigenasi-2, perché la percentuale di infarti del miocardio associata al rofecoxib (0,4%) era superiore a quella del naproxene (0,1%)24. Non si è ancora potuto stabilire se il rofecoxib sia protrombotico o se gli effetti antiaggreganti piastrinici del naproxene siano cardioprotettivi. Uno studio epidemiologico di coorte27 suggerisce che questo FANS non esplica un’azione cardioprotettiva, mentre altre sperimentazioni caso-controllo indicano una riduzione numerica degli episodi cardiovascolari con il naproxene28,29. Un recente studio di coorte, retrospettivo, di popolazione, su pazienti anziani ha scoperto che il rischio di ricovero ospedaliero per insufficienza cardiaca congestizia era più elevato nei soggetti in terapia con il rofecoxib e i FANS non selettivi, mentre questa tendenza non si riscontrava nei pazienti trattati con il celecoxib30. Analogamente ai FANS non selettivi, gli inibitori della COX-2 possono causare reazioni gastrointestinali (dispepsia e dolori addominali), ritenzione di liquidi, ipertensione e tossicità renale22.

 

 

 

 

PPI + FANS non selettivi vs inibitori selettivi della COX- 2: più recentemente un confronto tra PPI + FANS ed inibitori selettivi COX-2 è stato condotto in uno studio di coorte condotto tra il 1996 ed il 2004 su pazienti aderenti al Tennessee’s Medicaid Program che presentassero un episodio di nuova prescrizione di FANS o di inibitori COX-2 senza evidenza di utilizzo di questi farmaci nell’anno precedente 31. Gli obiettivi dello studio consistevano nel confrontare il tasso di ospedalizzazione per ulcera peptica, gastrite emorragica od emorragia gastrointestinale nell’anno successivo alla prescrizione. Questo studio ha consentito di valutare l’effetto di 234.000 nuove prescrizioni di FANS e 48.710 nuove prescrizioni di inibitori COX-2. Una terapia gastroprotettiva (PPI nel 71%dei casi) era stata somministrata nel 46% degli utilizzatori di FANS e nel 58% degli utilizzatori di inibitori di COX-2. Questo studio offre risultati molto articolati e scomposti in varie sottoclassi, ma il messaggio principale è che i FANS in associazione con PPI offrono un vantaggio di sicurezza di impiego rispetto ai FANS da soli, e che questo vantaggio è simile a quello offerto dagli inibitori selettivi COX-2. Il rischio di ospedalizzazione per ulcera peptica si è ridotto del 54% per l’utilizzo FANS+PPI e del 40% per utilizzo di inibitori COX-2 rispetto alla monoterapia con FANS.

 

PPI + uso concomitante di altri agenti: Chan e colleghi hanno recentemente pubblicato su Lancet 32 i risultati di un trial che ha coinvolto 273 pazienti ricoverati in ospedale per emorragia digestiva attribuita a trattamento con FANS non selettivi. Questo gruppo di pazienti ad alto rischio per recidiva di emorragia digestiva è stato randomizzato a ricevere trattamento con inibitore COX-2 (celecoxib 200 mg bis in die) + IPP (20 mg esomeprazolo bis in die; n = 137 pazienti) vs inibitore COX-2 + placebo (n = 137 pazienti) per 12 mesi. L’endpoint è consistito in recidiva di sanguinamento durante il periodo di studio od entro 1 mese successivo alla fine del trattamento. Questo studio ha dimostrato nessuna recidiva (0%) nel gruppo trattato con inibitore selettivo COX-2 + PPI Vs 12 recidive (8.9%) nel gruppo trattato con inibitore COX-2 + placebo. Gli autori concludono che pazienti ad alto rischio di recidiva di sanguinamento da ulcera che necessitano di terapia con antinfiammatori dovrebbero essere trattati con inibitore COX-2 + PPI.

 

 

 

uggeritper la riduzione del rischio gastrointestinale in pazienti in trattamento

 

 

 

 

 

La riduzione del rischio di tossicità gastrointestinale nei pazienti che necessitano di terapia antinfiammatoria a lungo termine con i FANS

La Tabella 5 elenca le strategie per limitare il rischio di ulcere e complicanze gastrointestinali indotte dai FANS.

Per valutare il rischio di tossicità a carico del tratto gastroenterico superiore, associato all'uso dei FANS, sono state proposte diverse interpretazioni delle espressioni rischio basso, moderato, elevato e molto elevato. I livelli di rischio presentati nella Tabella 5 sono tratti da definizioni pubblicate che hanno il consenso generale, anche se non unanime, degli esperti5,8,12,26,34. La strategia terapeutica d'elezione per ciascun gruppo non è ancora stata definita chiaramente e alcuni approcci suggeriti non sono stati verificati in appropriate sperimentazioni cliniche. I medici sono spesso chiamati ad esercitare il proprio giudizio clinico quando mancano prove sufficienti a sostegno di alcune strategie terapeutiche. In queste situazioni è necessario trovare un equilibrio tra rischi, benefici e costi per trattare i pazienti a rischio di gravi complicanze gastrointestinali.

L'incidenza più elevata di complicanze ulcerose indotte dai FANS si riscontra nei pazienti senza fattori di rischio (rischio basso), che rappresentano la maggioranza dei soggetti in terapia con i FANS su prescrizione o OTC12.

La ragione va ricercata nell'ingente numero di utilizzatori che rientra in questa categoria e nel fatto che il trattamento concomitante con i PPI o gli inibitori della COX-2 non è considerato economicamente vantaggioso in questi soggetti. Le complicanze gastrointestinali in questi individui si possono minimizzare utilizzando il paracetamolo (nei casi in cui è indicato) o i FANS non acetilati o meno ulcerogeni, oltreché evitando le dosi più elevate di FANS o l'uso combinato di FANS su prescrizione e OTC. La categoria del rischio moderato è formata soprattutto da anziani in terapia con FANS non selettivi, cui sarebbe opportuno prescrivere forme di gastroprotezione. L'uso di un'associazione a base di un FANS non selettivo o parzialmente selettivo + un PPI sembra avere la stessa efficacia delle terapie alternative con gli inibitori della COX- 212. Sebbene la terapia concomitante con il misoprostolo possa sostituire i PPI, la necessità di somministrazioni giornaliere multiple e la possibile insorgenza di diarrea dose-dipendente sono spesso problematiche.

L'uso dei FANS non selettivi è sconsigliato nei pazienti a rischio elevato o molto elevato per le gravi conseguenze associate alla loro assunzione12,14. In questi soggetti si raccomanda di adottare strategie gastroprotettive aggressive per ridurre il rischio gastrointestinale: tra queste lo screening per l'H. pylori e il trattamento dei pazienti positivi al microrganismo.

 

CASO 1

Una donna di 40 anni affetta dalla malattia da reflusso gastroesofageo (GERD, Gastroesophageal Reflux Disease) assume 30 mg/die di lansoprazolo che controllano efficacemente la pirosi gastrica.

L'anno precedente le era stata diagnosticata una forma di osteoartrite in seguito all'insorgenza di un dolore al ginocchio. La donna lamenta che il paracetamolo non riesce ad alleviare le crisi dolorose.

Avendo sentito parlare dei nuovi inibitori selettivi della COX-2, la signora ha chiesto al suo farmacista se questi medicinali siano indicati per il suo caso. La paziente non fuma e non beve alcolici, ma è sovrappeso (80 kg per un'altezza di 167 cm). Qual è l'approccio economicamente più vantaggioso per trattare il dolore al ginocchio di questa paziente?

Valutazione

• Quali comorbilità (per esempio l'ulcera peptica) presenta la paziente e quali farmaci OTC, su prescrizione,

complementari o alternativi assume?

• Quali strategie non farmacologiche (terapia fisica, perdita di peso) ha provato per il dolore al ginocchio?

E con quali risultati?

• Quali fattori di rischio per le gastropatie da FANS sono presenti in questa paziente?

Raccomandazioni

È necessario continuare la terapia con l'inibitore della pompa protonica (lansoprazolo) perché è efficace

per i sintomi della GERD. La valutazione del rischio suggerisce che la paziente non sia particolarmente

predisposta alle ulcere da FANS o alle complicanze gastrointestinali. L'approccio economicamente più vantaggioso consiste dunque nel proseguire il lansoprazolo e nell'iniziare la terapia con un FANS non selettivo, come il naproxene o l'ibuprofene. L'uso di un antinfiammatorio non steroideo selettivo, come l'etodolac o il nabumetone, è

un'opzione certamente più onerosa. Considerando la bassa percentuale di rischio e la necessità di continuare il trattamento con il lansoprazolo, l'aggiunta di un FANS non selettivo per l'osteoartrite è un'alternativa meno costosa del ricorso a un inibitore della COX-2.

 

Considerazioni farmacoeconomiche

I modelli di analisi decisionale che studiano la validità economica delle strategie per ridurre il rischio di complicanze gastrointestinali FANS-dipendenti valutano il rischio di tossicità gastrointestinale, il prezzo delle terapie farmacologiche gastroprotettive e l'efficacia delle strategie terapeutiche34-36. Sebbene si tenda spesso a tenere in scarsa considerazione l'impatto sull'utilizzo delle risorse sanitarie, questo fattore è un elemento economico di notevole importanza. Purtroppo, molti operatori sanitari e le organizzazioni per l'assistenza utilizzano il prezzo dei farmaci come unico determinante per definire l'uso appropriato di un medicinale.

Il trattamento concomitante con i PPI o con il misoprostolo e il passaggio a un inibitore selettivo della COX- 2 risultano economicamente vantaggiosi soprattutto nei pazienti a rischio elevato di complicanze gastrointestinali.

La spiegazione sta nel fatto che in questi soggetti le percentuali di ricovero ospedaliero sono assai consistenti5,34,36. Di conseguenza, l'aumento del rischio legato all'invecchiamento, a fattori di rischio multipli o a complicanze ulcerose pregresse, comporta una diminuzione del costo per la terapia profilattica di un evento gastrointestinale, con conseguente realizzazione di un risparmio5. Una possibile disponibilità di formulazioni generiche e OTC di alcuni PPI, come già avvenuto negli Stati Uniti, potrebbe contribuire ad aumentare il risparmio complessivo.

Non tutti i pazienti che passano da un trattamento con un FANS non selettivo + un PPI a un inibitore selettivo della COX-2 sospendono l'inibitore della pompa protonica. Alcuni continuano ad assumere il farmaco perché sono a rischio elevato o molto elevato di complicanze gastrointestinali da FANS, sono in trattamento per altri disturbi gastrointestinali come la dispepsia (che può associarsi alla terapia con gli inibitori della COX-2) o sono affetti da GERD5,37. L’approcio economicamente più vantaggioso nei pazienti a basso rischio è l’uso razionale dei FANS non selettivi12,33.

 

 

CASO 2

A un uomo di 70 anni con ipertensione, dislipidemia, una vecchia lesione all'anca e un infarto del miocardio è stata recentemente diagnosticata una trombosi venosa profonda e gli è stato prescritto il warfarin. Il paziente assume l'ibuprofene per l'anca, l'acido acetilsaliclico con rivestimento enterico (81 mg/die), il clopidogrel, l'atenololo, l'idroclorotiazide e la lovastatina. Qual è la condotta terapeutica ideale per questo soggetto?

Valutazione

• Quali comorbilità (per esempio l'ulcera peptica) presenta il paziente e quali farmaci su prescrizione,

OTC, complementari o alternativi assume?

• Quali strategie terapeutiche (esercizio fisico o perdita di peso) ha provato per la trombosi venosa

profonda e con quali risultati?

• Quali sono i suoi fattori di rischio di complicanze gastrointestinali da FANS?

Raccomandazioni

Questo paziente ha un rischio elevato di tossicità gastrointestinale che dipende dall'età avanzata,

dall'uso di un FANS non selettivo (ibuprofene) e dalla terapia anticoagulante (acido acetilsalicilico e

clopidrogel). La somministrazione del warfarin associata all'acido acetilsalicilico, al clopidogrel e all'ibuprofene

aumenta il rischio gastrointestinale. Il trattamento ideale consiste nella prescrizione di un inibitore della COX-2 e di un PPI. Il misoprostolo rappresenta un'alternativa agli inibitori della pompa protonica, a patto di valutare con attenzione il problema della diarrea dose-dipendente correlato a questo analogo sintetico della prostaglandina E1. Sebbene l'analisi per sottogruppi dello studio CLASS suggerisca che le dosi cardioprotettive di acido acetilsalicilico annullano gli effetti gastroprotettivi degli inibitori selettivi della COX-2, il rapporto rischi-benefici relativo all'uso di un FANS non selettivo vs un inibitore della ciclossigenasi-2 deve essere valutato nei pazienti a rischio elevato di tossicità gastrointestinale, soprattutto considerando che l'analisi della sperimentazione CLASS non solo

è stata condotta a posteriori, ma era anche strutturata in modo inadeguato.

 

 

Il ruolo del farmacista

Il farmacista gioca un ruolo importante nell'assistenza farmaceutica ai pazienti che necessitano di terapia a lungo termine con i FANS. Questo professionista ha il compito di valutare i fattori di rischio individuali per le complicanze indotte dai FANS e di raccomandare le strategie terapeutiche con il miglior rapporto costo/efficacia. Inoltre, i farmacisti dovrebbero spiegare ai pazienti i segni e i sintomi di “allarme” indicativi di possibili complicanze a carico del tratto gastroenterico superiore, insistendo sulla sintomatologia che impone una visita di controllo dal medico curante. È buona norma spiegare i motivi che suggeriscono l'uso dei trattamenti concomitanti con i PPI o il misoprostolo e la sostituzione dei FANS non selettivi con un inibitore

selettivo della COX-2. È inoltre fondamentale insistere sull'importanza della compliance, indicare i tempi e i modi di somministrazione dei farmaci e informare sulle reazioni avverse e le interazioni farmacologiche. Nei pazienti che desiderano acquistare prodotti OTC è necessario determinare i fattori di rischio gastrointestinale e valutare l’adeguatezza del trattamento. Il farmacista deve indicare il dosaggio OTC massimo, la durata della terapia, il rischio di duplicare involontariamente il trattamento tramite l’assunzione di FANS su prescrizione o di un altro antinfiammatorio da banco (ibuprofene+naproxene) e le possibili complicanze gastrointestinali associate a questi farmaci. Il ruolo del farmacista come educatore e difensore del paziente non deve essere sottovalutato.

 

Conclusioni

La notevole diffusione dei FANS e delle gastropatie associate al loro uso rappresenta una seria preoccupazione, soprattutto negli anziani. Nonostante la miglior conoscenza dei fattori di rischio correlati alla terapia a lungo termine e le prove a sostegno dell'uso degli inibitori selettivi della COX-2 e dei trattamenti concomitanti con i PPI o il misoprostolo nei pazienti a rischio elevato, l'incidenza della morbilità e della mortalità resta alta. Molte complicanze dell'ulcera indotte dai FANS si potrebbero prevenire se gli operatori sanitari valutassero più attentamente i fattori di rischio, mettessero in guardia contro l'uso sconsiderato dei FANS e raccomandassero i farmaci gastroprotettivi ai soggetti ad alto rischio.

 

 

Siti Internet

http://www.gi.org/patients/gibleeding/index.asp** Sito dell' American College of Gastroenterology ( ACG); promuve la formazione e l'aggiornamento in gastroenterologia. Contiene molte informazione per il medico e per i pazienti oltre che numerosi link utili per i problemi correlati alla gastroenterologia. Aggiornato e completo.

http://www.sigeitalia.org** Sito della Società Italiana di Gastroenterologia (SIGE); si possono reperire i documenti e le linee guida prodotte dalla società, il notiziario della SIGE e numerose informazioni sulle associazioni di malati.

http:// www. aigo. org** Sito dell'Associazione Italiana Gastroenterologi ed Endoscopisti Digestivi Ospedalieri (AIGO). Tra le informazioni disponibili sul sito, il testo completo delle linee guida sviluppate dalla associazione, l'elenco degli eventi nazionali e internazionali del settore, l'elenco delle unità operative di gastroenterologia presenti in Italia. Sezioni divulgative sulla evoluzione di alcune malattie sono rivolte ai pazienti. Alcune aree sono ad eslusivo accesso dei soci.

http:// www.gastronet.it*** Uno dei migliori siti italiani dedicati alla gastroenterologia, include una sezione divulgativa rivolta ai pazienti e una scientifica rivolta agli specialisti gastroenterologi e ai medici di medicina generale. Di particolare interesse, la sezione dedicata alle novità, il servizio di aggiornamento su particolari tematiche della gastroenterologia, l'elenco delle associazioni nazionali e internazionali di

gastroenterologia e l'elenco dei congressi del settore.

http:// gastroenterology. medscape. com Medscape Gastroenterology è uno dei punti di riferimento

su Internet per la ricerca di informazioni in gastroenterologia. È possibile accedere a news, linee guida,

casi clinici, articoli recenti di gastroenterologia, congressi, database di immagini, materiale didattico. Inoltre

è possibile consultare il Medscape Gastroenterology eMed- Journal, una rivista peer- reviewed completamente

elettronica. È necessaria una registrazione (gratuita)

 

 

Bibliografia

1. Del Valle J, Chey WD, Scheiman JM, et al. Acid peptic disord e rs. In: Yamada T, Alpers DH, Kaplowitz

N, et al, eds. Textbook of Gastroenterology, 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wil kin s,

2003:1321-1376.

2. Wolfe MM, Lichtenstein DR, Singh G. Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal antiinflammatory

drugs. N Engl J Med.1999;340:1888-1899.

3. Chan FK, Leung WK. Peptic ulcer disease. Lancet.2002;360:933-941.

4. Haw key CJ. Nonsteroidal anti-inflammatory drug gastropathy. Gastroenterology. 2000;119:521-535.

5. Laine L. Approaches to nonsteroidal anti-inflammatory drug use in the high-risk patient. Gastroenterol

ogy. 2001;120:594-606.

6. Rahme E, Joseph L, Kong SX, et al. Gastrointestinal health care resources use and costs associated with

nonsteroidal anti-inflammatory drugs versus acetaminophen--retrospective cohort study of an elderly

population. Arthritis Rheum. 2000;43:917-924.

7. Smalley WE, Grittin MR, Fought RI, Ray WA. Excess costs from gastrointestinal disease associated

with nonsteroidal anti-inflammatory drugs. J Gen Intern Med. 1996;11:461-469.

8. Micklew right R, Lane S, Linley W, et al. Review article: NSAIDs, gastroprotection and cyclooxygen ase-

II- selective inhibitors. Aliment Pharmacol Ther.2003;17:321-332.

9. Kelly JP, Kaufman DW, Jurgelon JM, et al. Risk of aspirin - associated major upper- gastrointestinal bleeding

with entericcoated or buffered product. Lancet.1996;348: 1413-1416.

10. De rry S, LokeYK. Risk of gastrointestinal haemorrhage with long-term use of aspirin: meta analysis.

B rit Med J. 2000;321:1183-1187.

11. Sorensen HT, Mellemkjaer L, Blot WJ, et al. Risk of upper gastrointestinal bleeding associated with use

of low-dose aspirin. Am J Gastroenterol.2000;95:2218-2224.

12. Chan FK, Graham DY. Reviewarticle: prevention of nonsteroidal anti-inflammatory drug gastrointestinal

complications review and recommend ations based on risk assessment. Aliment Pharmacol Ther.2004;19:1051-1061.

13. Huang JQ, Sridhar S, Hunt RH. Role of Helicobacter pylori infection and nonsteroidal anti-inflammatory drugs in peptic ulcer disease: a meta-analysis. Lancet. 2002;359:14-22.

14. Lanas A, Fuentes J, Benito R, et al. Helicobacter pylori increases the risk of upper gastrointestinal bleeding

in patients taking low-dose aspirin. Aliment Phamacol Ther. 2002;16:779-786.

15. Laine L. Review article: the effect of Helicobacter pylori infection on nonsteroidal anti-inflammatory

drug-induced upper gastrointestinal tract injury. Aliment Phamacol Ther. 2002;16:34-39.

16. Silve rstein FE, Graham DY, Senior JR, et al. Misoprostol reduces serious gastrointestinal complications

in patients with rheumatoid art h ritis receiving nonsteroidal anti-inflammatory drugs: a randomized,

double- blind, placebo- controlled trial. Ann Intern Med. 1995;123:241-249.

17. Yeomans ND, Tulassay Z, Juhasz L, et al. A comparison of omeprazole with ranitidine for ulcers assoc

i ated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs. N Engl J Med. 1998;338:719-726.

18. Haw key CJ, Karrasch JA, Szczepanski L, et al. Omeprazole compared with misoprostol for ulcers

associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs. N Engl J Med. 1998;338:727-734.

19. G raham DY, AgrawalNM, Campbell DR, et al. Ulcer prevention in long-term users of nonsteroidal anti-

inflammatory drugs: results of a double - blind, randomized, multicenter, active- and placebo controlled study of misoprostol vs lansoprazole. Arch Intern Med. 2002;162:169-175.

20. Chan FK, Chung SC, Suen BY, et al. Preventing recurrence of upper gastrointestinal bleeding in patients

with Helicobacter pylori infection who are taking low-dose aspirin or nap roxen. N Engl J Med.

2001;344:967-973.

21. Lai KC, LamSK, Chu KM, et al. Lansoprazole for the prevention of recurrences of upper gastrointestinal complications from long-term low-dose aspirin use. N Engl J Med. 2002;346:2033-2038.

22. Fitzgerald GA, Patrono C. The coxibs, selective inhibitors of cyclooxygenase-2. N Engl J Med.

2002;345:433-442.

23. Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL, et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti- inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis. The CLASS study: a randomized controlled trial. JAMA. 2000;284:1247-1255.

24. Bombardier C, Laine L, Reicin A, et al. Comparison of upper intestinal toxicity of rofecoxib and naproxen

in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2000;343:1520-1528.

25. Deeks JJ, Smith LA, Bradley MD. Efficacy, tolerability, and upper gastrointestinal safety of celecoxibfor

treatment of osteoarthritis and rheumatoid art hritis: systematic review of randomized controlled trials. Br Med J. 2002;325:619-623.

26. Laine L, Bombardier C, Haw key CJ, et al. Stratifying the risk of NSAID-related upper gastrointestinal

clinical events: results of a double -blind outcomes study in patients with rheumatoid arthritis.

Gastroenterology. 2002;123:1006-1012.

27. R ay WA, Stein CM, Hall K, et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and risk of serious coronary

heart disease: an observational cohort study. Lancet.2002;359: 118-123.

28. Solomon DH, Glynn RJ, Levin R, Avo rn J. Nonsteroidal anti-inflammatory drug use and acute myocardial

infarction. Arch Intern Med. 2002; 162: 1099-1104.

29. Watson DJ, Rhodes T, Cai B, Guess HA. Lower risk of thromboembolic cardiovascular events with nap

roxen among patients with rheumatoid art h ritis. Arch Intern Med. 2002;162:1105-1110.

30. Mamdani M, Juurlink DN, Rochon PA, et al. Cyclooxygenase-2 inhibitors ve rsus nonselective nonsteroidal

anti-inflammatory drugs and congestive heartfailure outcomes in elderly patients: a population-based cohort study. Lancet. 2004; 363: 1751-1756.

31. Ray WA, Chung CP, Stein CM, Smalley WE, Hall K, Arbogast PG, Griffin MR. Risk of peptic ulcer hospitalizations in users of NSAIDs with gastroprotective cotherapy versus coxibs. Gastroenterology 2007;133:790-798.

32. Chan FK, Wong VW, Suen BY, Wu JC, Ching JY, Hung LC, Hui AJ, Leung VK, Lee VW, Lai LH, Wong GL, Chow DK, To KF, Leung WK, Chiu PW, Lee YT, Lau JY, Chan HL, Ng EK, Sung JJ. Combination of a cyclo-oxygenase-2 inhibitor and a proton-pump inhibitor for prevention of recurrent ulcer bleeding in patients at very high risk: a double-blind, randomised trial. Lancet 2007;369:1621-1626.

 

33. Chan FK, Hung LC, Suen BY, et al. Celecoxib versus dicl o fenac and omeprazole in reducing the risk

of recurrent ulcer bleeding in patients with arthritis. N Engl J Med. 2002;347:2104-2110.

34. Lai KC, Chu KM, Hui WM, et al. COX-2 inhibitor compared with proton pump inhibitor in the prevention

of re c u rrent ulcer complications in high-risk patients taking NSAIDs. Gastroenterology.

2001;120:A104. Abstract.

35. Dubois RW, Melmed GY, Henning JM, Laine L. Guidelines for the appropriate use of nonsteroidal

antiinflammatory drugs, cyclooxygenase- 2- specific inhibitors, and proton pump inhibitors in patients requiring chronic anti-inflammatory therapy. AlimentPharmacol Ther. 2004;19:197-208.

36. E l - S e rag HP, Graham DY, Richardson P, Inadomi JM. Prevention of complicated ulcer disease among

chronic users of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: the use of a nomogram in cost-effectiveness analysis. Arch Intern Med. 2002;162:2105-2110.

37. Fe n d ri ck AM, Bandekar RR, Chernew ME, et al.Role of initial NSAID choice and patient risk factors in

the prevention of NSAID gastro pathy: a decision analysis. Arthritis Rheum. 2002;47:36-43.

38. Maet zel A, FerrazMB, Bombardier C. The cost-effectiveness of misoprostol in preventing serious

gastrointestinal events associated with the use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Arthritis Rheum.

1998;41:16-25.

39. Laine L. GI medical co-therapy use in 14,001 patients switching from chronic traditional NSAID therapy

to chronic coxib therapy. Gastroenterology.2002;122:A53. Abstract.

 

 

Questionario di valutazione apprendimento

 

1. Indicate quale fra i seguenti elementi è riconosciuto come fattore di rischio indipendente di complicanze del tratto gastroenterico superiore indotte dai FANS:

a. il fumo

b. l'infezione da Helicobacter pylori

c. un'età superiore a 65 anni

d. il consumo di alcol

 

2. Una delle seguenti affermazioni sulla tossicità gastrointestinale dell'acido acetilsalicilico

risponde a verità:

a. l'acido acetilsalicilico a basse dosi associato a un FANS non selettivo aumenta il rischio di ricovero ospedaliero per emorragie gastrointestinali rispetto all'acido acetilsalicilico in monoterapia

b. i dosaggi cardioprotettivi dell'acido acetilsalicilico non si associano a sanguinamento del tratto gastrointestinale

c. l'acido acetilsalicilico con rivestimento enterico non si correla all'insorgenza di ulcere o di sanguinamento gastrointestinale

d. l'acido acetilsalicilico tamponato può causare erosioni gastriche, ma non episodi emorragici del tratto gastrointestinale superiore

 

3. Indicate qual è il meccanismo primario con cui i FANS non selettivi danneggiano la mucosa gastrica:

a. un aumento di secrezione dell'acido gastrico

b. l'incremento del flusso ematico delle mucose gastriche

c. le lesioni dirette a carico della mucosa gastrica

d. l'inibizione sistemica delle prostaglandine endogene

 

4. Una delle seguenti affermazioni sulle isoforme COX-1 e COX-2 è corretta:

a. l'inibizione della COX-1 si associa ad effetti antinfiammatori

b. l'inibizione della COX-1 si correla alla tossicità gastrointestinale

c. l'inibizione della COX-2 si associa a tossicità renale

d. l'inibizione della COX-2 induce effetti anticoagulanti

 

5. Indicate quale fra i seguenti farmaci è maggiormente selettivo per la COX-2:

a. il celecoxib

b. l'etodolac

c. l'acido acetilsalicilico

d. il naproxene

 

6. Indicate quale fra le seguenti affermazioni descrive in modo ottimale i segni e i sintomi delle ulcere e delle complicanze indotte dai FANS:

a. la dispepsia FANS-dipendente è indicativa della presenza di un'ulcera

b. il dolore epigastrico suggerisce la presenza di un'ulcera, soprattutto negli anziani

c. i cambiamenti delle caratteristiche del dolore provocato da un'ulcera possono indicare l'insorgenza di complicanze gravi

d. le complicanze gravi del tratto gastroenterico superiore

sono sempre precedute da dolori addominali

 

7. La complicanza a più elevata incidenza dell'ulcera peptica è:

a. il carcinoma dello stomaco

b. il sanguinamento gastrointestinale

c. l'ostruzione intestinale

d. la perforazione

 

8. Uno dei seguenti principi attivi è raccomandato per la cicatrizzazione delle ulcere nei

casi in cui si deve continuare la terapia con i FANS:

a. il sucralfato

b. il misoprostolo

c. gli inibitori della pompa protonica

d. gli H2-antagonisti

 

9. Una delle seguenti terapie è considerata il trattamento di scelta per un paziente che

sviluppa un'ulcera gastrica mentre assume i FANS ed è H. pylori-positivo:

a. se il soggetto può sospendere gli antinfiammatori,

non è necessario alcun trattamento

b. sospendere i FANS e iniziare la famotidina

c. sospendere i FANS e iniziare il lansoprazolo

d. sospendere i FANS e iniziare il trattamento per l’eradicazione del batterio che comprende un PPI

 

10. Uno dei seguenti fattori limita l'utilità della terapia con il misoprostolo per la riduzione

del rischio di ulcere e complicanze indotte dai FANS non selettivi:

a. il prezzo del farmaco

b. l'elevata incidenza potenziale di interazioni farmacologiche

c. lo scarso impatto sul rischio di complicanze gastrointestinali indotte dai FANS

d. la diarrea dose-dipendente

 

11. Una delle seguenti affermazioni descrive in modo ottimale gli H2-antagonisti usati in

associazione ai FANS per ridurre il rischio di ulcere e complicanze gastrointestinali:

a. i dosaggi OTC limitano il rischio di ulcera gastrica,ma non quello di ulcera duodenale

b. i dosaggi standard dei farmaci su prescrizione riducono il rischio di ulcera gastrica, ma non quello di

ulcere duodenali

c. sono necessarie dosi più elevate (doppie) per limitare il rischio di ulcera gastrica

d. i dosaggi più elevati (doppi) riducono il rischio di sanguinamento ulcera-dipendente

 

12) Quale dei seguenti NON è un fattore di rischio riconosciuto per le ulcere e le complicanze associate indotte dai FANS?

  1. età superiore a 65 anni
  2. uso di FANS ad alte dosi
  3. fumo di sigaretta
  4. uso concomitante di corticosteroidi

(TABELLA 2, PAG 4)

 

13) Quale dei seguenti processi fisiopatologici è associato all'assunzione di FANS?

  1. le emorragie gastriche subepiteliali intervengono entro 15-30 minuti dall'assunzione di ogni dose e progrediscono fino all'erosione gastrica in caso di esposizione continua ai FANS
  2. in alcuni soggetti in terapia con i FANS le ulcere si manifestano entro una settimana o a seguito del trattamento continuato
  3. le lesioni erosive in genere guariscono in pochi giorni e non comportano la formazione di ulcere o complicanze
  4. tutte le risposte precedenti

(PARAG. FISIOPATOLOGIA, PAG. 5)

 

14) A quali dei seguenti processi fisiologici NON è associata una funzioni da parte delle prostaglandine protettive prodotte dalla COX-1?

  1. mantenimento dell'integrità della mucosa gastrointestinale
  2. processo infiammatorio
  3. omeostasi piastrinica
  4. funzione renale

(PARAG. FISIOPATOLOGIA, PAG. 5)

 

 

15) Quale delle seguenti affermazioni su COX-1 e COX-2 è corretta?

  1. Le reazioni avverse, quali tossicità gastrointestinale e renale, dipendono dall’inibizione della COX-1, mentre gli effetti antinfiammatori si associano al blocco della ciclossigenasi-2
  2. Le reazioni avverse, quali tossicità gastrointestinale e renale, dipendono dall’inibizione della COX-2, mentre gli effetti antinfiammatori si associano al blocco della ciclossigenasi-1
  3. Le reazioni avverse e gli effetti antinfiammatori si associano alla sola inibizione della COX-1
  4. Tutte le risposte precedenti

(PARAG. FISIOPATOLOGIA, PAG. 5)

 

16) Quale delle seguenti affermazioni riferite all'acido acetilsalicilico NON è corretta?

  1. l'acido acetilsalicilico inibisce irreversibilmente la ciclossigenasi-1 piastrinica fino a 18 ore
  2. l'azione di inibizione irreversibile della ciclossigenasi-1 piastrinica da parte dell'acido acetilsalicilico termina pochi minuti dopo l'assunzione
  3. pare che l'acido acetilsalicilico sia il principio attivo più dannoso
  4. l'acido acetilsalicilico non rivestito limita l'idrofobia del rivestimento mucoso gelatinoso a livello della mucosa gastrica e si associa a un effetto topico irritante

(PARAG. FISIOPATOLOGIA, PAG. 6)

 

17) Quale dei seguenti disturbi non rientra tra quelli che accompagnano in genere il dolore addominale, che è il sintomo più classico e frequente dell'ulcera peptica?

  1. pirosi gastrica
  2. eruttazioni
  3. capogiri
  4. senso di gonfiore

 (PARAG. Segni, sintomi, complicanze e diagnosi, PAG. 6)

 

18) Un paziente che presenta 1 o 2 fattori di rischio (età >65 anni, assunzione FANS a dosi elevate, acido acetilsalicilico a basso dosaggio) in quale categoria di livello di rischio rientra, secondo le classificazioni pubblicate che raccolgono maggior consenso?

  1. rischio basso
  2. rischio moderato
  3. rischio elevato
  4. rischio molto elevato

(TAB.5, PAG. 10)

 

19) Indicate quale reazione avversa indotta dai FANS non selettivi può essere minimizzata passando ad un trattamento a base di un inibitore della COX-2:

a. la dispepsia

b. il sanguinamento gastrointestinale

c. l'ipertensione

d. l'insufficienza renale

 

20) Una donna di 25 anni, in buona salute, ha bisogno di una terapia antinfiammatoria per una lesione al ginocchio. Indicate il trattamento adatto a questa paziente:

a. il naproxene

b. il naproxene + l'esomeprazolo

c. il celecoxib

d. il celecoxib + il pantoprazolo