La riduzione dei rischi gastrointestinali nei pazienti in terapia a lungo termine con i FANS

 Autori: Rosemary R. Berardi, PhD, FCCP, FASHP Professor of Pharmacy, College of Pharmacy, The University of Michigan, Clinical Pharmacist, Gastrointestinal/Liver Disease, Department of Pharmacy, University of Michigan Health System, Ann Arbor, Michigan

Obiettivi: fornire ai farmacisti ragguagli sull’epidemiologia, i fattori di rischio, la fisiopatologia, i segni e i sintomi delle reazioni avverse di tipo gastrointestinale indotte dai farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS). L’articolo si propone inoltre di descrivere i benefici, i rischi e i costi delle diverse strategie utilizzate per ridurre il rischio gastrointestinale nei soggetti in terapia a lungo termine con i FANS.

Al termine dell’articolo il farmacista dovrebbe essere in grado di:

• discutere l’epidemiologia, i fattori di rischio (incluso l’acido acetilsalicilico a basse dosi) e la fisiopatologia delle ulcere e delle loro complicanze FANS-dipendenti
• descrivere la presentazione clinica, la diagnosi e il trattamento degli eventi a carico del tratto superiore dell’apparato gastroenterico indotti dai FANS e valutare la necessità di ricorrere alla terapia gastroprotettiva
• analizzare i benefici gastroprotettivi degli H₂-antagonisti, del misoprostolo, degli inibitori della pompa protonica e degli inibitori della ciclossigenasi-2, utilizzati per ridurre il rischio di ulcere e di complicanze gastrointestinali dell’ulcera
• raccomandare le strategie di mantenimento per ridurre il rischio di complicanze a carico del tratto superiore dell’apparato gastroenterico nei pazienti in trattamento a lungo termine con i FANS

I farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), fra cui l’acido acetilsalicilico, sono fattori eziologici importanti delle ulcere peptiche e delle loro complicanze a carico del tratto gastroenterico superiore^1,4. Negli Stati Uniti vengono prescritti circa 110 milioni di confezioni di FANS ogni anno, per un costo complessivo di oltre 5 miliardi di dollari⁵. Inoltre, altri 2 milioni di dollari vengono spesi annualmente per l’acquisto di FANS ridistribuiti come OTC⁵. L’uso dei FANS (e dell’acido acetilsalicilico) è limitato dalla loro tossicità gastrointestinale che influisce negativamente sulla morbilità e la mortalità. La terapia con i FANS è ulteriormente complicata dal fatto che alcuni soggetti dovrebbero seguire la profilassi con gli inibitori della pompa protonica (PPI, Proton Pump Inhibitor) o con gli inibitori della ciclossigenasi-2 (COX-2) per ridurre il rischio di reazioni avverse gastrointestinali. Purtroppo, in molti casi ciò non avviene e i pazienti continuano il trattamento con i FANS non selettivi.  I PPI e gli inibitori della COX-2 limitano la tossicità di tipo gastrointestinale, ma sono più costosi rispetto ai FANS generici. Questo articolo analizza la tossicità a carico del tratto gastroenterico superiore indotta dai FANS e valuta le strategie che vengono adottate per diminuire il rischio delle complicanze di tipo gastrointestinale. In particolare, si sottolineano gli effetti gastroprotettivi dei PPI, che vengono confrontati con gli inibitori della COX-2 nei soggetti in trattamento a lungo termine con i FANS.

I farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), fra cui l’acido acetilsalicilico, sono fattori eziologici importanti delle ulcere peptiche e delle loro complicanze a carico del tratto gastroenterico superiore.

Epidemiologia e fattori di rischio

I fattori di rischio per le ulcere e le complicanze a loro associate indotte dai FANS sono: età >65 anni, ulcera peptica pregressa, pregresso sanguinamento gastrointestinale associato a un’ulcera, uso concomitante di corticosteroidi, FANS ad alte dosi, multiterapia con i FANS o terapia combinata FANS + acido acetilsalicilico, (compreso quello a basse dosi), uso concomitante di anticoagulanti o antiaggreganti piastrinici, comorbilità (malattie cardiovascolari, artrite reumatoide).

I pazienti vanno stratificati in base al numero e alla percentuale di rischio: rischio basso (assenza di fattori di rischio), moderato (1-2 fattori di rischio), elevato (fattori di rischio multipli) e molto elevato (ulcera o complicanze del tratto gastrointestinale superiore pregresse).

Fisiopatologia, segni sintomi e diagnosi

Sebbene il danno iniziale sia topico, l’inibizione sistemica delle prostaglandine endogene protettive è il meccanismo chiave per la formazione delle ulcere e l’insorgenza delle loro complicanze.

Il dolore tipico è il bruciore epigastrico, ma i pazienti possono lamentare anche fastidio, gonfiore addominale o crampi. L’insorgenza di complicanze può essere segnalata dal cambiamento delle caratteristiche del dolore. La nausea, il vomito, l’anoressia e il calo ponderale accompagnano spesso l’ulcera peptica, ma sono anche segnali di insorgenza delle sue complicanze. La diagnosi di ulcera si pone con tecniche endoscopiche o radiografiche del tratto gastroenterico superiore.

Strategie preventive, terapeutiche e ruolo del farmacista

Numerose strategie sono state utilizzate per ridurre il rischio di ulcera o di gastropatie da FANS. Tra queste le più efficaci sono risultate la terapia combinata a base di misoprostolo (200 mcg 4 volte/die) + un FANS non selettivo, la terapia concomitante con i PPI, l’utilizzo degli inibitori selettivi della COX-2. Non è ancora stata definita chiaramente una strategia terapeutica d’elezione per ciascuna classe di rischio.

Il farmacista gioca un ruolo importante nell’assistenza farmaceutica a questi pazienti, ha il compito di valutare i fattori di rischio individuali per le complicanze indotte dai FANS e di raccomandare le strategie terapeutiche con il miglior rapporto costo/efficacia. Dovrebbe poi spiegare ai pazienti i segni e i sintomi di “allarme” che impongono una visita di controllo dal medico curante ed insistere sull’importanza della compliance, indicando i tempi e i modi di somministrazione dei farmaci e quali sono le reazioni avverse e le interazioni farmacologiche più comuni.

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Figura di pag. 3

I FANS non selettivi, fra cui l’acido acetilsalicilico, danneggiano la mucosa dello stomaco irritando localmente l’epitelio gastrico e causando l’inibizione sistemica della sintesi delle prostaglandine endogene delle mucose che proteggono lo stomaco. Se possibile, si raccomanda di sospendere i FANS non selettivi in presenza di una  diagnosi di ulcera gastrica. I PPI sono i farmaci di elezione, perché si associano a tassi elevati di cicatrizzazione e di sollievo sintomatico.

Epidemiologia

Le ulcere causate dai FANS si manifestano nel 15%-30% degli utilizzatori abituali di questi principi attivi⁵. Le ulcere gastriche, che sono le più frequenti, in genere si localizzano nell’antro dello stomaco¹. Gli eventi clinicamente importanti a carico del tratto gastrointestinale superiore compaiono nel 3-4% dei pazienti che assumono regolarmente i FANS e nell’1,5% dei casi si osservano complicanze gravi (emorragie gastrointestinali importanti, perforazione o ostruzione)⁵. A causa della loro diffusione, negli Stati Uniti i FANS non selettivi provocano ogni anno più di 15.000 decessi e più di 100.000 ricoveri². È stato calcolato che nell’America settentrionale le conseguenze economiche dell’uso dei FANS corrispondano a 0,66-1,25 dollari per forme di tossicità a carico del tratto gastroenterico superiore, ad ogni dollaro speso per i FANS uso terapeutico.^6,7 I FANS sono terapeuticamente efficaci, ma bisogna riconoscere che il loro uso ha un notevole impatto economico sulla società e sulla spesa sanitaria.

I fattori di rischio

Tabella 1. FANS e Inibitori della COX-2

* Prodotto ritirato dal commercio nell’anno 2004.

Tutti i FANS non selettivi aumentano il rischio di complicanze a carico del tratto gastrointestinale superiore (vedi Tabella 1)¹. Non vi sono prove sufficienti per sostenere l’esistenza di differenze clinicamente significative tra questi principi attivi in termini di frequenza delle ulcere e delle loro complicanze¹. Tuttavia, i salicilati non acetilati, come il salsalato, e i FANS parzialmente selettivi, come l’etodolac, il nabumetone e il meloxicam, si associano a percentuali di incidenza inferiori di tossicità gastrointestinale^1,8. Rispetto ai FANS non selettivi, gli inibitori della COX-2 riducono l’incidenza delle ulcere e delle complicanze gastroduodenali⁸. L’uso dell’acido acetilsalicilico tamponato o con rivestimento enterico non ha effetti protettivi^1,9. Uno studio ha evidenziato che, rispetto ai soggetti che non assumevano l’acido acetilsalicilico, 325 mg/die di acido acetilsalicilico normale, con rivestimento enterico o tamponato aumentavano il rischio di sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore rispettivamente di 2,6, 2,7 e 3,1 volte⁹. Le compresse di acido acetilsalicilico con rivestimento enterico, i profarmaci di FANS, i derivati del salicilato e le preparazioni da somministrare per via parenterale o rettale provocano lesioni locali delle mucose meno acute, ma causano ulcere e complicanze gastrointestinali perché inducono l’inibizione sistemica della sintesi delle prostaglandine endogene.

         I fattori di rischio per le ulcere e le complicanze a loro associate indotte dai FANS sono elencate nella Tabella 2. Le complicanze aumentano di 14 volte nei soggetti con storia clinica di ulcera peptica o di problemi a carico del tratto gastroenterico superiore¹. L’età superiore a 65 anni è un fattore di rischio indipendente: va evidenziato che l’aumento del rischio è direttamente proporzionale all’invecchiamento¹. Sebbene la tossicità gastrointestinale si osservi anche con bassi dosaggi di FANS su prescrizione medica, il rischio tende ad aumentare con le dosi più elevate. Il pericolo di eventi emorragici nei pazienti in terapia con basse dosi cardioprotettive di acido acetilsalicilico (81-325 mg/die) è direttamente proporzionale al dosaggio e risulta superiore a quello che si riscontra nei soggetti che non assumono l’acido acetilsalicilico^1,10. Rispetto all’acido acetilsalicilico in monoterapia, il trattamento combinato a base di acido acetilsalicilico a basse dosi + un altro FANS potenzia il rischio di ricovero ospedaliero per sanguinamento gastrointestinale¹¹. In effetti, rispetto ai soggetti che non utilizzano l’acido acetilsalicilico, la probabilità di ospedalizzazione è risultata superiore di 5,6 volte nei pazienti in terapia combinata e di 2,6 volte in quelli in trattamento monoterapico a basse dosi¹¹.

Tabella 2. Fattori di rischio per ulcere e complicanze del tratto gastrointestinale superiore indotte dai FANS.

I corticosteroidi in monoterapia non aumentano il rischio di ulcera o di complicanze, mentre la probabilità di insorgenza di questi eventi raddoppia nei pazienti che assumono i corticosteroidi in associazione ai FANS¹. La combinazione di molecole appartenenti a queste due classi di farmaci è abbastanza diffusa, soprattutto tra i soggetti che ricorrono all’autoterapia mentre sono in trattamento con i corticosteroidi¹. Gli anticoagulanti aumentano notevolmente la probabilità di episodi emorragici quando vengono somministrati in associazione ai FANS o all’acido acetilsalicilico¹. Alcune prove suggeriscono che gli antiaggreganti piastrinici, come il clopidogrel e la ticlopidina, aumentano il rischio emorragico in combinazione ai FANS o all’acido acetilsalicilico¹³. Sebbene la dispepsia indotta dai FANS non sia sempre indicativa di un’ulcera o di complicanze a carico del tratto gastroenterico superiore, la persistenza del disturbo (dopo l’assunzione di farmaci anti-ulcera) suggerisce la presenza di un’ulcerazione o di problemi ad essa correlati. L’Helicobacter pylori, un microrganismo noto per essere un importante fattore eziologico dell’ulcera peptica, e i FANS sono fattori di rischio indipendenti di ulcere del tratto gastroenterico superiore e delle loro complicanze, ma resta da chiarire se il batterio contribuisca al rischio di ulcerazioni di origine farmacologica^13-15.

         La probabilità di sanguinamento di un’ulcera tende ad aumentare nei soggetti con infezione da H. pylori e in terapia con i FANS¹³. Il fumo di sigaretta e il consumo di alcol contribuiscono all’insorgenza delle ulcere, ma non sono considerati fattori di rischio indipendenti¹.

La valutazione del rischio

La percentuale di rischio varia a seconda degli elementi presi in esame. La probabilità di insorgenza di complicanze gastrointestinali è particolarmente elevata in caso di storia clinica di ulcera o di disturbi del tratto gastroenterico superiore indotti da una lesione dello stomaco, ma anche l'invecchiamento e l’uso concomitante di anticoagulanti (warfarin), corticosteroidi, acido acetilsalicilico (anche a basse dosi) o antiaggreganti piastrinici (clopidogrel) sono considerati fattori di rischio. Si parla di rischio aggiuntivo quando coesistono vari fattori nello stesso individuo. L’incidenza annualizzata delle complicanze erosive da FANS è stimata allo 0,8%, al 2%, al 7,6-8,6% e al 18%, rispettivamente nei soggetti esenti da rischi, con 1, 2, 3 o 4 fattori¹². I pazienti vanno classificati in gruppi in base al numero e alla percentuale di rischio: in altre parole, rischio basso (assenza di fattori di rischio), moderato (1-2 fattori di rischio), elevato (fattori di rischio multipli) e molto elevato (ulcera o complicanze del tratto gastrointestinale superiore pregresse).

La fisiopatologia

I FANS non selettivi, fra cui l’acido acetilsalicilico, danneggiano la mucosa gastrica perché provocano un’irritazione topica (diretta) dell’epitelio gastrico e inducono l’inibizione sistemica della sintesi delle prostaglandine endogene che proteggono lo stomaco^1,4. Le emorragie gastriche subepiteliali intervengono entro 15-30 minuti dall’assunzione di ogni dose e progrediscono fino all’erosione gastrica in caso di esposizione continua ai FANS¹. Le lesioni erosive in genere guariscono in pochi giorni e non comportano la formazione di ulcere o complicanze gastrointestinali. Purtroppo, in alcuni soggetti in terapia con i FANS le ulcere si manifestano entro una settimana o a seguito del trattamento continuato^1,5. Sebbene il danno iniziale sia topico, l’inibizione sistemica delle prostaglandine endogene protettive è il meccanismo chiave per la formazione delle ulcere e l’insorgenza delle loro complicanze (vedi Figura 1)^1-4.

Figura di pag. 6

Fisiopatologia delle reazioni avverse FANS-dipendenti a carico del tratto gastroenterico superiore. La distribuzione tessutale e l’azione della ciclossigenasi-1 (COX-1) e della ciclossigenasi-2 (COX-2). Gli effetti inibitori sono indicati dalle linee tratteggiate.

Dall’alto in basso, da sinistra a destra

Effetto topico – FANS- Effetto sistemico  

Irritazione, erosioni, - Ciclossigenasi 

Risoluzione spontanea – FANS non selettivi/Acido acetilsalicilico – Inibitori selettivi della COX-2

Intrinsecamente COX-1 – COX-2 indotta nel sito dell’infiammazione

Integrità dei reni, dell’intestino e di altri organi

Omeostasi piastrinica (trombossano)

Ulcera gastrica

Sanguinamento – ostruzione – perforazione

I FANS inibiscono la ciclossigenasi (COX, Cyclooxygenase), l’enzima che catalizza la conversione dell’acido arachidonico in prostaglandine e di cui esistono due isoforme (vedi Figura 1). La COX-1 si trova nella maggior parte dei tessuti organici (stomaco, reni, intestino e piastrine), mentre la ciclossigenasi-2, che è irrilevabile in circostanze fisiologiche normali, viene indotta durante un’infiammazione acuta^1-4. La COX-1 produce delle prostaglandine protettive che regolano i processi fisiologici, come l’integrità della mucosa gastrointestinale, l’omeostasi piastrinica e la funzione renale. La COX-2 viene indotta da stimoli infiammatori come le citochine e produce le prostaglandine coinvolte nell’infiammazione, nella febbre e nel dolore. La ciclossigenasi-2 si trova anche nel cervello, nei reni e nell’apparato riproduttivo. Le reazioni avverse (tossicità gastrointestinale e renale) dipendono dall’inibizione della COX-1, mentre gli effetti antinfiammatori si associano al blocco della ciclossigenasi-2^1,2,4. I FANS non selettivi, compreso l’acido acetilsalicilico, inibiscono entrambe le isoforme con percentuali diverse^1,2,4. In teoria, gli agenti che bloccano selettivamente la COX-2 hanno efficacia simile ai FANS non selettivi, ma non causano danni gastrointestinali, né disfunzione piastrinica^1,5,8.

         L’acido acetilsalicilico inibisce irreversibilmente la ciclossigenasi-1 piastrinica fino a 18 ore¹. La ridotta aggregazione delle piastrine e il prolungato tempo di sanguinamento aumentano il rischio di episodi emorragici del tratto gastrointestinale superiore¹. Effetti antiaggreganti simili si osservano con i FANS non selettivi. L’acido acetilsalicilico non rivestito e la maggior parte dei FANS limitano l’idrofobia del rivestimento mucoso gelatinoso a livello della mucosa gastrica e si associano a un effetto topico irritante. Pare che l’acido acetilsalicilico sia il principio attivo più dannoso^1,2,4.

Segni, sintomi, complicanze e diagnosi

Il dolore addominale, il sintomo più classico e frequente dell’ulcera peptica, non indica necessariamente la presenza di un’ulcerazione¹. Il dolore tipico è il bruciore epigastrico, ma i pazienti possono lamentare anche fastidio, gonfiore addominale o crampi. Nell’anziano affetto da un’ulcera indotta dai FANS a volte mancano i sintomi addominali. Non esiste una spiegazione scientifica per questo fatto, ma è probabile che vi sia una correlazione con l’effetto analgesico degli antinfiammatori o con la diversa percezione degli stimoli dolorosi nella terza età. La pirosi gastrica, le eruttazioni e il senso di gonfiore spesso accompagnano il dolore. La dispepsia può associarsi all’ulcera, ma in sé non è indicativa della presenza di una lesione: ciò è dimostrato dal fatto che almeno il 50% dei soggetti in terapia con i FANS lamenta questo sintomo². L’insorgenza di complicanze può essere segnalata dal cambiamento delle caratteristiche del dolore. La nausea, il vomito, l’anoressia e il calo ponderale accompagnano spesso l’ulcera peptica, ma sono anche segnali di insorgenza delle sue complicanze. Il sanguinamento (10-15%), la perforazione (7%) e l’ostruzione (2%), che sono le complicanze più serie dell’ulcera gastrica, sono potenzialmente fatali¹. Il sanguinamento può essere occulto o manifestarsi in forma di melena (feci nere) o di ematemesi (emissione di sangue con il vomito).

         La diagnosi di ulcera si pone visualizzando la lesione con tecniche endoscopiche o radiografiche del tratto gastroenterico superiore ¹. La gastroscopia è la procedura di elezione in caso sia necessaria una diagnosi precisa o si sospettino complicanze¹. La scoperta di un’ulcera con gli esami radiografici impone il ricorso a un controllo endoscopico con biopsia per escludere la natura maligna della lesione. È inoltre importante verificare se il paziente è H. pylori-positivo: in caso non sia stata prescritta l’endoscopia, le alternative più affidabili sono il test del respiro con urea ¹³C e il dosaggio degli anticorpi.

Tabella 3. Regimi terapeutici con inibitore della pompa protonica usati per il trattamento delle ulcere gastriche indotte dai FANS e per ridurre il rischio di ulcere correlate all’uso di questi farmaci.

*Indica l’approvazione della FDA per questa indicazione

La terapia delle ulcere indotte dai FANS

Se possibile, la terapia con i FANS non selettivi dovrebbe essere interrotta qualora venga diagnosticata un’ulcera attiva. La sospensione del trattamento permette la guarigione della maggior parte delle lesioni semplici con dosaggi terapeutici standard di sucralfato, PPI o H₂-antagonisti^1,2. I PPI (vedi Tabella 3) sono i principi attivi di elezione perché si associano a percentuali più elevate di cicatrizzazione e di sollievo sintomatico rispetto al sucralfato o agli H₂-antagonisti¹. Qualora la terapia antinfiammatoria non possa essere sospesa, nonostante la diagnosi di ulcera, è buona norma prescrivere al paziente un salicilato non acetilato o un inibitore selettivo o parzialmente selettivo della COX-2. Un’alternativa consiste nella riduzione della posologia dei FANS (vedi Tabella 1). Va ricordato che gli inibitori selettivi della COX-2 conservano parzialmente l’attività ciclossigenasica di tipo 1 e quindi non sono in grado di prevenire completamente la tossicità gastrointestinale e renale^1,8. I PPI sono i farmaci di scelta nei casi in cui sia impossibile sospendere i FANS: la spiegazione sta nel fatto che è necessaria una potente soppressione acida per accelerare la cicatrizzazione delle ulcere^1,2,5. Ai soggetti H. pylori-positivi si raccomanda di prescrivere un trattamento per l’eradicazione del batterio che comprende un inibitore della pompa protonica^1,2,4,5.

Le strategie per la riduzione del rischio di ulcere e gastropatie da FANS

Numerose strategie sono state utilizzate per ridurre il rischio di ulcera o di gastropatie da FANS. L’uso di profarmaci di FANS non selettivi, di formulazioni a lento rilascio o di preparati con rivestimento enterico tende a ridurre gli effetti topici irritanti associati ai FANS, ma non annulla il rischio di ulcere peptiche o di complicanze gastrointestinali. Non vi sono prove sufficienti a sostegno del sucralfato o degli antiacidi per la riduzione del rischio di ulcere o gastropatie indotte dai FANS.

Misoprostolo: la terapia combinata a base di misoprostolo (200 mcg 4 volte/die) + un FANS non selettivo riduce il rischio di ulcera peptica^2,4,5,8,12 e di gravi complicanze gastrointestinali indotte da questa lesione^12,16, ma le numerose somministrazioni giornaliere, l’effetto uterotrofico, i dolori addominali e la diarrea dose-dipendente limitano notevolmente il suo impiego. La dose massima quotidiana può essere ridotta a 600 mcg per minimizzare la diarrea, ma i dosaggi pari o inferiori a 400 mcg/die compromettono l’effetto gastroprotettivo^1,2,5.

H₂-antagonisti:  la terapia di appoggio con gli H₂-antagonisti somministrati alle dosi indicate per le formulazioni su prescrizione medica (per esempio, 40 mg/die per la famotidina) è efficace per ridurre il rischio di ulcera duodenale, ma non quello di ulcera gastrica (la forma più frequentemente indotta dai FANS)^1,2,4,5,8,12. Sembra che i dosaggi più elevati (famotidina 40 mg 2 volte/die) limitino il rischio di ulcera gastrica, ma i risultati variano a seconda degli studi^1,8,12. Non sono mai state effettuate sperimentazioni per verificare se il trattamento concomitante con queste dosi di H₂-antagonisti sia in grado di ridurre il rischio di complicanze ulcera-dipendenti.                                                                              

Terapia concomitante con i PPI : il trattamento con questi principi attivi viene spesso utilizzato per limitare il rischio di tossicità gastrointestinale da FANS non selettivi (vedi Tabella 3)^5,8,12. Gli inibitori della pompa protonica sono stati valutati in numerose sperimentazioni multicentriche in doppio cieco, di grandi dimensioni. Due studi controllati con gruppo di placebo, l’ASTRONAUT¹⁷ e l’OMNIUM¹⁸, hanno messo a confronto l’omeprazolo (20 mg/die) con dosi standard di ranitidina (150 mg 2 volte/die) e con il misoprostolo (200 mcg 2 volte/die) in pazienti con ulcere cicatrizzate che continuavano il trattamento con i FANS nei 6 mesi successivi alla cicatrizzazione. Queste sperimentazioni si sono avvalse di un insieme di marcatori (ulcere endoscopiche, erosioni multiple e sintomi) come endpoint. I ricercatori non hanno fornito informazioni dettagliate sui pazienti H. pylori-positivi o negativi separatamente. Nello studio ASTRONAUT, la percentuale di recidiva dell’ulcera a 6 mesi si attestava al 5,2% con l’omeprazolo e al 16,3% con la ranitidina¹⁷. La percentuale di pazienti con ulcera gastrica recidivante nella sperimentazione OMNIUM era pari al 13% con l’omeprazolo e al 10% con il misoprostolo¹⁸. Tuttavia, l’analisi a posteriori per sottogruppi delle ulcere nei soggetti con o senza infezione da H. pylori indicava che l’omeprazolo era più efficace nei pazienti positivi al microrganismo. Vale la pena di sottolineare che questo farmaco si è rivelato superiore alla ranitidina per la riduzione del rischio di ulcera gastrica nei casi di infezione da H. pylori, mentre non si osservano vantaggi statistici nei soggetti negativi al batterio¹⁷. Analogamente, le basse dosi di misoprostolo dello studio OMNIUM sono risultate più efficaci dell’omeprazolo per la prevenzione dell’ulcera peptica nei pazienti senza infezione da H. pylori¹⁸. Sebbene sembri che il microrganismo abbia influenzato gli esiti dello studio relativi all’ulcera, all’erosione e agli endpoint sintomatici, i risultati delle analisi a posteriori richiedono sempre una conferma nelle sperimentazioni prospettiche, randomizzate e controllate.

         L’efficacia del lansoprazolo (15-30 mg una volta/die) è stata confrontata con quella di una dose completa di misoprostolo (200 mcg 4 volte/die) in un’altra sperimentazione di ampie dimensioni, multicentrica, controllata con gruppo di placebo, condotta su utilizzatori a lungo termine di FANS con storia clinica di ulcera gastrica, ma H. pylori-negativi¹⁹. La percentuale di pazienti senza ulcere gastriche dopo 12 settimane di trattamento era del 93% nel gruppo del misoprostolo, dell’80% in quello del lansoprazolo alla dose di 15 mg/die e dell’82% nel gruppo del lansoprazolo al dosaggio di 30 mg/die. Prendendo in considerazione anche i soggetti che avevano abbandonato lo studio a causa delle reazioni avverse (il 22% dei partecipanti trattati con il misoprostolo ha abbandonato lo studio perché manifestava diarrea), la percentuale di successo era simile in tutti i gruppi di trattamento attivo (69%). In altre parole, la dose completa di misoprostolo non offre alcun vantaggio rispetto a quelle da 15 mg o 30 mg di lansoprazolo.

         Due sperimentazioni controllate con gruppo di placebo hanno verificato l’efficacia del trattamento concomitante con i PPI per la riduzione del sanguinamento gastrointestinale ricorrente in pazienti ad alto rischio, in terapia con i FANS o l’acido acetilsalicilico e con storia clinica di ulcere sanguinanti^20,21. Chan et al²⁰ hanno studiato i soggetti H. pylori-positivi con lesioni cicatrizzate che continuavano a essere trattati con 80 mg/die di acido acetilsalicilico o 500 mg 2 volte/die di naproxene per 6 mesi. I partecipanti sono stati randomizzati a ricevere 20 mg/die di omeprazolo o una terapia per l’eradicazione del microrganismo (bismuto, tetraciclina e metronidazolo per 7 giorni). La probabilità di recidiva di episodi emorragici del tratto gastroenterico superiore era simile per i gruppi dell’omeprazolo e dell’eradicazione nei pazienti che assumevano l’acido acetilsalicilico, mentre il farmaco si è rivelato più efficace dell’eradicazione negli utilizzatori di FANS (la probabilità di recidiva era pari al 4% con l’omeprazolo e al 19% con l’eradicazione).

         Lai et al²¹ hanno studiato i soggetti con storia clinica di complicanze dell’ulcera, infezione da H. pylori e assunzione di acido acetilsalicilico a basse dosi. I partecipanti con ulcere cicatrizzate, in cui era stato eradicato il microrganismo, sono stati randomizzati a ricevere 30 mg/die di lansoprazolo o il placebo, oltre a 100 mg/die di acido acetilsalicilico, per 12 mesi. Le complicanze dell’ulcera si sono manifestate rispettivamente nel 15% e nel 2% dei soggetti trattati con il placebo e il lansoprazolo. L’infezione da H. pylori è ricomparsa in quattro pazienti del gruppo del placebo, mentre in quello del lansoprazolo non si sono verificate recidive. L’elevata percentuale di episodi emorragici ricorrenti osservata nel gruppo del placebo può forse essere parzialmente spiegata dal fatto che la definizione di sanguinamento del tratto gastroenterico superiore era piuttosto ampia e comprendeva sia il sangue occulto che quello palese.

Gli inibitori selettivi della COX-2: numerose ampie sperimentazioni endoscopiche hanno dimostrato che il celecoxib e il rofecoxib (Prodotto ritirato dal commercio nell’anno 2004, a seguito di un aumento del rischio di eventi trombotici tra cui infarto del miocardio e ictus), due inibitori selettivi della ciclossigenasi-2, provocano meno ulcere endoscopiche rispetto ai FANS non selettivi²². Due studi multicentrici, in doppio cieco, sugli esiti clinici – il Celecoxib Long-Term Arthritis Safety Study (CLASS)²³ e il Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research (VIGOR)²⁴ – hanno esaminato il profilo di sicurezza gastrointestinale del celecoxib e del rofecoxib (vedi Tabella 4). Entrambe le sperimentazioni hanno utilizzato un dosaggio doppio rispetto alla dose massima antinfiammatoria a lungo termine dell’inibitore della COX-2 di scelta, mentre a partecipanti selezionati del CLASS sono state somministrate basse dosi cardioprotettive di acido acetilsalicilico.

Tabella 4. Risultati degli studi clinici sugli inibitori selettivi della ciclossigenasi-2.

L’analisi iniziale degli studi CLASS e VIGOR indicava che il celecoxib e il rofecoxib limitano del 50% il rischio di eventi clinici e complicanze a carico del tratto gastroenterico superiore rispetto ai FANS non selettivi nei pazienti che non assumono contemporaneamente basse dosi di acido acetilsalicilico^23,24. L’analisi dei dati della sperimentazione CLASS relativi ai soli utilizzatori di acido acetilsalicilico non evidenziava differenze significative tra il celecoxib + acido acetilsalicilico e i gruppi dei FANS non selettivi. Sebbene gli effetti positivi del celecoxib venissero annullati dall’acido acetilsalicilico, lo studio non aveva né la struttura, né i mezzi per valutare questo elemento²³. Una revisione sistematica sul celecoxib indica che il farmaco migliora la sicurezza gastrointestinale²⁵. Tuttavia, una successiva valutazione da parte della FDA dei dati dello studio CLASS relativi ai 13 mesi della sua durata ha evidenziato che il celecoxib ha un profilo di sicurezza analogo a quello dei FANS non selettivi^8,22. I produttori del farmaco hanno sostenuto (con l’appoggio della FDA) che le discrepanze osservate dipendono probabilmente da elementi fuorvianti nel disegno della sperimentazione come l’uso di acido acetilsalicilico a basse dosi.

         I risultati complessivi dello studio VIGOR indicano che il rofecoxib causa un numero inferiore di gastropatie rispetto al naproxene²⁴. Uno dei criteri di esclusione dalla sperimentazione era il trattamento con basse dosi di acido acetilsalicilico. Tuttavia, l’analisi a posteriori per sottogruppi della sperimentazione VIGOR ha evidenziato che l’uso del rofecoxib non riduceva in modo significativo l’insorgenza di nuove complicanze dell’ulcera nei soggetti con storia pregressa di gastropatie²⁶. Questi dati confermano che una storia clinica di ulcera o di complicanze indotte dai FANS o dall’infezione da H. pylori contribuisce ad aumentare il rischio di tossicità gastrointestinale causata dai FANS. Il rofecoxib, dunque, non sembra in grado di offrire alcun vantaggio rispetto al naproxene nei soggetti a rischio elevato, candidati al trattamento con un inibitore della COX-2.

         La sperimentazione VIGOR ha suscitato preoccupazioni sulla sicurezza cardiovascolare degli inibitori selettivi della ciclossigenasi-2, perché la percentuale di infarti del miocardio associata al rofecoxib (0,4%) era superiore a quella del naproxene (0,1%)²⁴. Non si è ancora potuto stabilire se il rofecoxib sia protrombotico o se gli effetti antiaggreganti piastrinici del naproxene siano cardioprotettivi. Uno studio epidemiologico di coorte²⁷ suggerisce che questo FANS non esplica un’azione cardioprotettiva, mentre altre sperimentazioni caso-controllo indicano una riduzione numerica degli episodi cardiovascolari con il naproxene^28,29. Un recente studio di coorte, retrospettivo, di popolazione, su pazienti anziani ha scoperto che il rischio di ricovero ospedaliero per insufficienza cardiaca congestizia era più elevato nei soggetti in terapia con il rofecoxib e i FANS non selettivi, mentre questa tendenza non si riscontrava nei pazienti trattati con il celecoxib³⁰. Analogamente ai FANS non selettivi, gli inibitori della COX-2 possono causare reazioni gastrointestinali (dispepsia e dolori addominali), ritenzione idrica, ipertensione e tossicità renale²².

PPI + FANS non selettivi vs inibitori selettivi della COX-2:due sperimentazioni semestrali a confronto diretto, di piccole dimensioni, sugli esiti clinici, hanno paragonato un PPI + un FANS non selettivo e un inibitore selettivo della COX-2. Lo scopo degli autori era di stabilire la capacità dei trattamenti di limitare il rischio di recidive emorragiche nei pazienti con storia recente di sanguinamento ulcera-dipendente^31,32. La cicatrizzazione e lo status rispetto all’infezione da H. pylori sono stati confermati al momento dell’arruolamento dei partecipanti. Nella prima sperimentazione, condotta su 287 soggetti affetti da artrite, il sanguinamento causato dall’ulcera recidivava in percentuali molto simili sia nel gruppo dell’omeprazolo 20 mg/die + diclofenac 75 mg 2 volte/die (6,3%), sia in quello del celecoxib 200 mg 2 volte/die (4,9%)³¹. Degno di nota è il fatto che nel 30% dei pazienti sono comparse ritenzione idrica, ipertensione e insufficienza renale con entrambi i trattamenti. Nel secondo studio, pubblicato in forma di estratto, 115 partecipanti sono stati trattati con 30 mg/die di lansoprazolo + 500-700 mg/die di naproxene o 200-400 mg/die di celecoxib³². Il risultato di questo studio ha evidenziato che l’incidenza delle emorragie ricorrenti si attestava al 3,5% nel gruppo del lansoprazolo + il naproxene e al 3,4% in quello del celecoxib. Sebbene i due gruppi di trattamento in entrambe le sperimentazioni fossero paragonabili, gli studi non erano controllati con gruppo di placebo e quindi i ricercatori non hanno potuto stabilire se le terapie farmacologiche fossero più efficaci del placebo. Nonostante il fatto che entrambe le sperimentazioni fossero inadeguatamente strutturate, i risultati suggeriscono che l’aggiunta di un PPI in dose standard ad un FANS non selettivo costituisce un’alternativa alla prescrizione di un inibitore della COX-2. Va però sottolineato che queste strategie potrebbero rivelarsi inefficaci nei pazienti a rischio elevato (cioè quelli con ulcere o complicanze a carico del tratto gastroenterico superiore).

PPI + uso concomitante di altri agenti:non sono mai state pubblicate sperimentazioni sugli esiti relative ai benefici potenziali di un PPI + un inibitore della COX-2 o di un PPI + un FANS non selettivo con l’uso concomitante di basse dosi di acido acetilsalicilico. Sebbene l’associazione di un PPI + il misoprostolo o di un inibitore della COX-2 + il misoprostolo garantisca in teoria una protezione gastrointestinale migliore, queste terapie non sono mai state studiate in sperimentazioni prospettiche, randomizzate e ben controllate.

La riduzione del rischio di tossicità gastrointestinale nei pazienti che necessitano di terapia antinfiammatoria a lungo termine con i FANS

La Tabella 5 elenca le strategie per limitare il rischio di ulcere e complicanze gastrointestinali indotte dai FANS. Per valutare il rischio di tossicità a carico del tratto gastroenterico superiore, associato all’uso dei FANS, sono state proposte diverse interpretazioni delle espressioni rischio basso, moderato, elevato e molto elevato. I livelli di rischio presentati nella Tabella 5 sono tratti da definizioni pubblicate che hanno il consenso generale, anche se non unanime, degli esperti^5,8,12,26,33. La strategia terapeutica d’elezione per ciascun gruppo non è ancora stata definita chiaramente e alcuni approcci suggeriti non sono stati verificati in appropriate sperimentazioni cliniche. I medici sono spesso chiamati ad esercitare il proprio giudizio clinico quando mancano prove sufficienti a sostegno di alcune strategie terapeutiche. In queste situazioni i sanitari e i centri di assistenza devono trovare un equilibrio tra rischi, benefici e costi per trattare i pazienti a rischio di gravi complicanze gastrointestinali.

Tabella 5. Strategie suggerite per la riduzione del rischio gastrointestinale in pazienti in trattamento a lungo termine con i FANS

*non studiato clinicamente

Tratto dai riferimenti bibliografici 5, 8, 12, 26, 33.

L’incidenza più elevata di complicanze ulcerose indotte dai FANS si riscontra nei pazienti senza fattori di rischio (rischio basso), che rappresentano la maggioranza dei soggetti in terapia con i FANS su prescrizione o OTC¹². La ragione va ricercata nell’ingente numero di utilizzatori che rientra in questa categoria e nel fatto che il trattamento concomitante con i PPI o gli inibitori della COX-2 non è considerato economicamente vantaggioso in questi soggetti. Le complicanze gastrointestinali in questi individui si possono minimizzare utilizzando il paracetamolo (nei casi in cui è indicato) o i FANS non acetilati o meno ulcerogeni, oltreché evitando le dosi più elevate di FANS o l’uso combinato di FANS su prescrizione e OTC. La categoria del rischio moderato è formata soprattutto da anziani in terapia con FANS non selettivi, cui sarebbe opportuno prescrivere forme di gastroprotezione. L’uso di un’associazione a base di un FANS non selettivo o parzialmente selettivo + un PPI sembra avere la stessa efficacia delle terapie alternative con gli inibitori della COX-2¹². Sebbene la terapia concomitante con il misoprostolo possa sostituire i PPI, la necessità di somministrazioni giornaliere multiple e la possibile insorgenza di diarrea dose-dipendente sono spesso problematiche. L’uso dei FANS non selettivi è sconsigliato nei pazienti a rischio elevato o molto elevato per le gravi conseguenze associate alla loro assunzione^12,14. In questi soggetti si raccomanda di adottare strategie gastroprotettive aggressive per ridurre il rischio gastrointestinale: tra queste lo screening per l’H. pylori e il trattamento dei pazienti positivi al microrganismo.  

Considerazioni farmacoeconomiche

I modelli di analisi decisionale che studiano la validità economica delle strategie per ridurre il rischio di complicanze gastrointestinali FANS-dipendenti valutano il rischio di tossicità gastrointestinale, il prezzo delle terapie farmacologiche gastroprotettive e l’efficacia delle strategie terapeutiche^34-36. Sebbene si tenda spesso a tenere in scarsa considerazione l’impatto sull’utilizzo delle risorse sanitarie, questo fattore è un elemento economico di notevole importanza. Purtroppo, molti operatori sanitari e le organizzazioni per l’assistenza utilizzano il prezzo dei farmaci come unico determinante per definire l’uso appropriato di un medicinale.

         Il trattamento concomitante con i PPI o con il misoprostolo e il passaggio a un inibitore selettivo della COX-2 risultano economicamente vantaggiosi soprattutto nei pazienti a rischio elevato di complicanze gastrointestinali. La spiegazione sta nel fatto che in questi soggetti le percentuali di ricovero ospedaliero sono assai consistenti^5,34,36. Di conseguenza, l’aumento del rischio legato all’invecchiamento, a fattori di rischio multipli o a complicanze ulcerose pregresse, comporta una diminuzione del costo per la terapia profilattica di un evento gastrointestinale, con conseguente realizzazione di un risparmio⁵. La recente disponibilità di formulazioni generiche e OTC di alcuni PPI e la diminuzione del prezzo dei PPI dovrebbero contribuire ad aumentare il risparmio complessivo. Non tutti i pazienti che passano da un trattamento con un FANS non selettivo + un PPI a un inibitore selettivo della COX-2 sospendono l’inibitore della pompa protonica. Alcuni continuano ad assumere il farmaco perché sono a rischio elevato o molto elevato di complicanze gastrointestinali da FANS, sono in trattamento per altri disturbi gastrointestinali come la dispepsia (che può associarsi alla terapia con gli inibitori della COX-2) o sono affetti da GERD^5,37. L’approccio economicamente più vantaggioso nei pazienti a basso rischio è l’uso razionale dei FANS non selettivi^12,33.

Il ruolo del farmacista

Il farmacista gioca un ruolo importante nell’assistenza farmaceutica ai pazienti che necessitano di terapia a lungo termine con i FANS. Questo professionista ha il compito di valutare i fattori di rischio individuali per le complicanze indotte dai FANS e di raccomandare le strategie terapeutiche con il miglior rapporto costo/efficacia. Inoltre, i farmacisti dovrebbero spiegare ai pazienti i segni e i sintomi di “allarme” indicativi di possibili complicanze a carico del tratto gastroenterico superiore, insistendo sulla sintomatologia che impone una visita di controllo dal medico curante. È buona norma spiegare i motivi che suggeriscono l’uso dei trattamenti concomitanti con i PPI o il misoprostolo e la sostituzione dei FANS non selettivi con un inibitore selettivo della COX-2. È inoltre fondamentale insistere sull’importanza della compliance, indicare i tempi e i modi di somministrazione dei farmaci e informare sulle reazioni avverse e le interazioni farmacologiche. Nei pazienti che desiderano acquistare prodotti OTC è necessario determinare i fattori di rischio gastrointestinale e valutare l’adeguatezza del trattamento. Il farmacista deve indicare il dosaggio OTC massimo, la durata della terapia, il rischio di duplicare involontariamente il trattamento tramite l’assunzione di FANS su prescrizione o di un altro antinfiammatorio da banco (ibuprofene + naproxene) e le possibili complicanze gastrointestinali associate a questi farmaci. Il ruolo del farmacista come educatore e difensore del paziente non deve essere sottovalutato.

Conclusione

La notevole diffusione dei FANS e delle gastropatie associate al loro uso rappresenta una seria preoccupazione, soprattutto negli anziani. Nonostante la miglior conoscenza dei fattori di rischio correlati alla terapia a lungo termine e le prove a sostegno dell’uso degli inibitori selettivi della COX-2 e dei trattamenti concomitanti con i PPI o il misoprostolo nei pazienti a rischio elevato, l’incidenza della morbilità e della mortalità resta alta. Molte complicanze dell’ulcera indotte dai FANS si potrebbero prevenire se gli operatori sanitari valutassero più attentamente i fattori di rischio, mettessero in guardia contro l’uso sconsiderato dei FANS e raccomandassero i farmaci gastroprotettivi ai soggetti ad alto rischio.

Siti internet

http://www.acg.gi.org/patients/gibleeding/index.asp

Sito dell’ American College of Gastroenterology (ACG) e promuve la formazione e l’aggiornamento in gastroenterologia. Contiene molte informazione per il medico e per i pazienti oltre che numerosi link utili per i problemi correlati alla gastroenterologia. Aggiornato e completo.

http://www.sigeitalia.org

Sito della Società Italiana di Gastroenterologia (SIGE); si possono reperire i documenti e le linee guida prodotte dalla società, il notiziario della SIGE e numerose informazioni sulle associazioni di malati. Attualmente il sito è in fase di ristrutturazione.

http://www.aigo.org

Sito dell’Associazione Italiana Gastroenterologi ed Endoscopisti Digestivi Ospedalieri (AIGO). Tra le informazioni disponibili sul sito, il testo completo delle linee guida sviluppate dalla associazione, l’elenco degli eventi nazionali e internazionali del settore, l’elenco delle unità operative di gastroenterologia presenti in Italia. Sezioni divulgative sulla evoluzione di alcune malattie sono rivolte ai pazienti. Alcune aree sono ad eslusivo accesso dei soci.

http://www.gastronet.it

Uno dei migliori siti italiani dedicati alla gastroenterologia, include una sezione divulgativa rivolta ai pazienti e una scientifica rivolta agli specialisti gastroenterologi e ai medici di medicina generale. Di particolare interesse, la sezione dedicata alle novità, il servizio di aggiornamento su particolari tematiche della gastroenterologia, l'elenco delle associazioni nazionali e internazionali di gastroenterologia e l'elenco dei congressi del settore.

http://gastroenterology.medscape.com

Medscape Gastroenterology è uno dei punti di riferimento su Internet per la ricerca di informazioni in gastroenterologia. E' possibile accedere a news, linee guida, casi clinici, articoli recenti di gastroenterologia, congressi, database di immagini, materiale didattico. Inoltre è possibile consultare il Medscape Gastroenterology eMed-Journal, una rivista peer-reviewed completamente elettronica. E' necessaria una registrazione (gratuita).

Bibliografia

Articoli in italiano

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http://www.guidausofarmaci.it/pag1016.htm

Note AIFA: nota n. 1.

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Rischi derivanti dall'assunzione di farmaci antinfiammatori non steroidei in gravidanza. FOCUS - Agosto 2001

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Articoli in inglese

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QUESTIONARIO

1. Indicate quale fra i seguenti elementi è riconosciuto come fattore di rischio indipendente di complicanze del tratto gastroenterico superiore indotte dai FANS:
2. il fumo
3. l’infezione da Helicobacter pylori
4. un’età superiore a 65 anni
5. il consumo di alcol

1. Una delle seguenti affermazioni sulla tossicità gastrointestinale dell’acido acetilsalicilico risponde a verità:
2. l’acido acetilsalicilico a basse dosi associato a un FANS non selettivo aumenta il rischio di ricovero ospedaliero per emorragie gastrointestinali rispetto all’acido acetilsalicilico in monoterapia
3. i dosaggi cardioprotettivi dell’acido acetilsalicilico non si associano a sanguinamento del tratto gastrointestinale
4. l’acido acetilsalicilico con rivestimento enterico non si correla all’insorgenza di ulcere o di sanguinamento gastrointestinale
5. l’acido acetilsalicilico tamponato può causare erosioni gastriche, ma non episodi emorragici del tratto gastrointestinale superiore

1. Indicate qual è il meccanismo primario con cui i FANS non selettivi danneggiano la mucosa gastrica:
2. un aumento di secrezione dell’acido gastrico
3. l’incremento del flusso ematico delle mucose gastriche
4. le lesioni dirette a carico della mucosa gastrica
5. l’inibizione sistemica delle prostaglandine endogene

1. Una delle seguenti affermazioni sulle isoforme COX-1 e COX-2 è corretta:
2. l’inibizione della COX-1 si associa ad effetti antinfiammatori
3. l’inibizione della COX-1 si correla alla tossicità gastrointestinale
4. l’inibizione della COX-2 si associa a tossicità renale
5. l’inibizione della COX-2 induce effetti anticoagulanti  

1. Indicate quale fra i seguenti farmaci è maggiormente selettivo per la COX-2:
2. il celecoxib
3. l’etodolac
4. l’acido acetilsalicilico
5. il naproxene

1. Indicate quale fra le seguenti affermazioni descrive in modo ottimale i segni e i sintomi delle ulcere e delle complicanze indotte dai FANS:
2. la dispepsia FANS-dipendente è indicativa della presenza di un’ulcera
3. il dolore epigastrico suggerisce la presenza di un’ulcera, soprattutto negli anziani
4. i cambiamenti delle caratteristiche del dolore provocato da un’ulcera possono indicare l’insorgenza di complicanze gravi
5. le complicanze gravi del tratto gastroenterico superiore sono sempre precedute da dolori addominali

1. La complicanza a più elevata incidenza dell’ulcera peptica è :
2. il carcinoma dello stomaco
3. il sanguinamento gastrointestinale
4. l’ostruzione intestinale
5. la perforazione

1. Uno dei seguenti principi attivi è raccomandato per la cicatrizzazione delle ulcere nei casi in cui si deve continuare la terapia con i FANS:
2. il sucralfato
3. il misoprostolo
4. gli inibitori della pompa protonica
5. gli H₂-antagonisti

1. Una delle seguenti terapie è considerata il trattamento di scelta per un paziente che sviluppa un’ulcera gastrica mentre assume i FANS ed è H. pylori-positivo:
2. se il soggetto può sospendere gli antinfiammatori, non è necessario alcun trattamento
3. sospendere i FANS e iniziare la famotidina
4. sospendere i FANS e iniziare il lansoprazolo
5. sospendere i FANS e iniziare il trattamento con la claritromicina, l’amoxicillina e il lansoprazolo

1. Uno dei seguenti fattori limita l’utilità della terapia con il misoprostolo per la riduzione del rischio di ulcere e complicanze indotte dai FANS non selettivi:
2. il prezzo del farmaco
3. l’elevata incidenza potenziale di interazioni farmacologiche
4. lo scarso impatto sul rischio di complicanze gastrointestinali indotte dai FANS
5. la diarrea dose-dipendente

1. Una delle seguenti affermazioni descrive in modo ottimale gli H₂-antagonisti usati in associazione ai FANS per ridurre il rischio di ulcere e complicanze gastrointestinali:
2. i dosaggi OTC limitano il rischio di ulcera gastrica, ma non quello di ulcera duodenale
3. i dosaggi standard dei farmaci su prescrizione riducono il rischio di ulcera gastrica, ma non quello di ulcere duodenali
4. sono necessarie dosi più elevate (doppie) per limitare il rischio di ulcera gastrica
5. i dosaggi più elevati (doppi) riducono il rischio di sanguinamento ulcera-dipendente

1. Una delle seguenti affermazioni descrive in modo ottimale i PPI usati in associazione ai FANS non selettivi per diminuire il rischio di ulcere e complicanze gastrointestinali:
2. i dosaggi standard dei PPI equivalgono alle dosi standard degli H₂-antagonisti
3. i dosaggi standard dei PPI sono meno efficaci del misoprostolo a basse dosi
4. sono necessarie dosi più elevate (doppie) per ridurre i rischi
5. il lansoprazolo è l’unico principio attivo approvato dalla FDA per la riduzione del rischio

1. Una delle seguenti affermazioni indica correttamente l’esito clinico che si ottiene con un FANS non selettivo + un PPI vs un inibitore selettivo della COX-2 nei trattamenti per diminuire il rischio di sanguinamento del tratto gastroenterico superiore nei pazienti con storia pregressa di problemi gastrointestinali:
2. l’associazione di un PPI + un FANS non ha la stessa efficacia degli inibitori della COX-2
3. l’associazione di un PPI + un FANS è più efficace degli inibitori della COX-2
4. l’associazione di un PPI + un FANS ha efficacia equivalente a quella degli inibitori della COX-2
5. né l’associazione di un PPI + un FANS, né gli inibitori della COX-2 sono efficaci

1. Indicate quale reazione avversa indotta dai FANS non selettivi può essere minimizzata passando ad un trattamento a base di un inibitore della COX-2:
2. la dispepsia
3. il sanguinamento gastrointestinale
4. l’ipertensione
5. l’insufficienza renale

1. Un paziente cardiopatico è in terapia profilattica con 81 mg di acido acetilsalicilico. Indicate qual è il principale dilemma clinico che il medico si trova ad affrontare se il soggetto è in trattamento con il celecoxib:
2. l’acido acetilsalicilico a basse dosi può inibire l’azione antinfiammatoria del celecoxib
3. il celecoxib contrasta gli effetti anticoagulanti dell’acido acetilsalicilico a basse dosi
4. l’acido acetilsalicilico a basse dosi annulla l’azione anti-ulcera del celecoxib
5. il celecoxib blocca gli effetti cardioprotettivi dell’acido acetilsalicilico a basse dosi

1. Indicate quale problema è emerso dalla sperimentazione VIGOR per quanto concerne l’uso del rofecoxib vs il naproxene nei pazienti affetti da artrite:
2. si è osservato un aumento di incidenza degli infarti del miocardio nei soggetti in terapia con il refecoxib vs quelli del gruppo del naproxene
3. il sanguinamento del tratto gastroenterico superiore è risultato più frequente nei pazienti trattati con il rofecoxib vs quelli del gruppo del naproxene
4. si è osservato un aumento di incidenza dell’embolia polmonare nei soggetti in terapia con il rofecoxib vs quelli del gruppo del naproxene
5. le percentuali di epatotossicità sono risultate più elevate nei pazienti trattati con il rofecoxib vs quelli del gruppo del naproxene

1. Un uomo di 75 anni che soffre di artrite con storia clinica pregressa di ulcera gastrica con componente emorragica da H. pylori viene trattato con successo con dosi elevate di ibuprofene. Il paziente fuma 5 sigarette al giorno e saltuariamente beve una birra a cena. A quale categoria di rischio per lo sviluppo di complicanze gastrointestinali ricorrenti può essere assegnato:
2. rischio basso
3. rischio moderato
4. rischio elevato
5. rischio molto elevato    

1. Un uomo di 60 anni con storia clinica di infarto del miocardio e osteoartrite e con diagnosi recente di trombosi venosa profonda è in terapia con 800 mg 2 volte/die di ibuprofene, 81 mg/die di acido acetilsalicilico e il warfarin. Indicate qual è la condotta terapeutica corretta:
2. sospendere l’acido acetilsalicilico
3. sostituire l’ibuprofene con il rofecoxib
4. sostituire l’ibuprofene con il rofecoxib + un H₂-antagonisti
5. sostituire l’ibuprofene con il rofecoxib + un PPI

1. Una donna di 25 anni, in buona salute, ha bisogno di una terapia antinfiammatoria per una lesione al ginocchio. Indicate il trattamento adatto a questa paziente:
2. il naproxene
3. il naproxene + l’esomeprazolo
4. il celecoxib
5. il celecoxib + il pantoprazolo

1. Il trattamento combinato con i PPI o il misoprostolo e il passaggio a una terapia a base di un inibitore selettivo della COX-2 è economicamente vantaggioso soprattutto:
2. nei pazienti a basso rischio di complicanze gastrointestinali indotte dai FANS
3. nei soggetti a rischio moderato di complicanze gastrointestinali indotte dai FANS
4. nei pazienti a rischio elevato di complicanze gastrointestinali indotte dai FANS
5. tutti i soggetti che necessitano di una terapia antinfiammatoria