Le epatiti A e B

Responsabili scientifici: Kristen Hom, Pharm.D, Pharmacy Manager, Sav-ON, La Mirada, CA; Eddy Pak, Pharm.D, Assistant Professor of Clinical Pharmacy University of Southern California School of Pharmacy; Mark A. Gill, Pharm.D, Professor of Clinical Pharmacy University Of Southern California School of Pharmacy Los Angeles, CA

 

Obiettivi formativi:

Fornire al lettore una panoramica delle conoscenze attuali sull’epatite A e B.

 

Al termine del corso il farmacista dovrebbe essere in grado di:

• illustrare i modi di trasmissione dell’epatite
• identificare i pazienti a rischio di epatite
• differenziare i farmaci utilizzati per il trattamento dell’epatite A da quelli per l’epatite B
• descrivere i limiti delle strategie terapeutiche per l’epatite
• conoscere i vaccini utilizzati per la prevenzione dell’epatite A e B

 

Sono stati identificati almeno sei virus dell’epatite, A, B, C, D, E, G. In questo corso verranno discusse le prime 2 forme. L’organo bersaglio di tutti i virus è il fegato, nonostante le strutture virali, il modo di replicazione e il decorso delle malattie siano diversi. I virus dell’epatite A e B sono i più conosciuti e diffusi. È importante che gli operatori sanitari conoscano i virus dell’epatite, non solo per la loro diffusione universale, ma anche perché i tassi di morbilità e mortalità associati a questi agenti patogeni sono significativamente elevati.

 

Il virus dell’epatite A

Il virus dell’epatite A (HAV, Hepatitis A Virus) è privo di involucro, ha un diametro di 25-28 nanometri (nm) e un genoma costituito da una molecola di RNA lineare a catena singola (vedi Figura 1)^1,2,3. Originariamente era stato classificato tra gli Enterovirus, ma dal 1991 è stato sottoclassificato come virus prototipo del nuovo genere degli Hepatovirus^4,5. L’HAV è abbastanza resistente al caldo e al freddo, il che spiega le epidemie provocate dall’ingestione di cibi surgelati contaminati⁶. Il virus resiste anche ai detergenti e all’acido e può sopravvivere per molti mesi sia in acqua salata che in acqua dolce³.

 

Tabella 1

Confronto tra le epatiti A, B  

 

	Epatite A	Epatite B
Tipo di virus	RNA a singolo filamento	DNA a doppio filamento
Trasmissione	Fecale	Tramite il sangue e altri liquidi organici

                                              

Periodo di incubazione (giorni)	15-50 (media 28)	45-160 (media 120)
Cronicità	Nessuna	Adulti 5%-10% Bambini 25%-50% Neonati 90%

 

Immunoprofilassi	Vaccino e immunoglobuline	Vaccino e immunoglobuline
Popolazioni degli Stati Uniti maggiormente colpite	Bambini di età compresa tra i 5 e i 14 anni	Giovani adulti di età compresa tra i 25 e i 39 anni
Protezione con immunoglobuline	Sì	Sì
Trattamento dell’epatite cronica	Non applicabile	Interferone alfa, lamivudina

Fonte: riferimenti bibliografici 2,7.

 

L’epatite A

Epidemiologia: l’epatite A è la forma più diffusa. La Tabella 1 contiene un raffronto diretto tra le epatiti A e B^2,7. L’HAV in genere si diffonde attraverso il circuito oro-fecale. Il potere infettivo è particolarmente accentuato all’inizio della sintomatologia, ma tende a declinare rapidamente. Le acque infette sono un’importante via di trasmissione, così come l’ingestione di frutti di mare crudi provenienti da acque contaminate. I luoghi affollati e la scarsa igiene favoriscono la diffusione dell’HAV⁸. La Tabella 2 elenca i fattori di rischio^8,9. Il virus dell’epatite A provoca una malattia acuta e autolimitante e non vi sono portatori cronici¹⁰. L’incidenza dell’infezione da HAV è particolarmente elevata nelle regioni in via di sviluppo di Africa, Asia e America Latina (vedi Figura 2 per la distribuzione geografica)^5,11. Nei paesi del terzo mondo, la malattia colpisce soprattutto i bambini e si manifesta in forma di un’infezione subclinica senza  ittero conclamato. Successivamente, compaiono gli anticorpi specifici che garantiscono l’immunizzazione nei confronti di future infezioni⁴. Il rischio di contrarre l’epatite è particolarmente elevato negli adulti non immuni che si recano in aree ad alta endemicità della malattia².   

 

Tabella 2

I fattori di rischio di epatite

Epatite A

Luoghi affollati e scarsa igiene

Contatti familiari

Frequenza di scuole, caserme, ospedali, istituzioni

Viaggi in paesi a endemicità di HAV elevata o moderata

Contatti omosessuali

Epatite B

Abuso di sostanze per via endovenosa

Personale sanitario

Trasfusione di derivati del sangue

Trapianto di organi

Emodialisi

Rapporti sessuali

Punture percutanee (tatuaggi o body piercing)

Figli nati da madri infette

Pazienti istituzionalizzati

Persone che vivono o viaggiano in Asia, Africa o Medio Oriente

Fonte: riferimenti bibliografici 8,9.

 

Patogenesi: una volta entrato nell’organismo, il virus dell’epatite A raggiunge il fegato, organo bersaglio unico delle lesioni. La replicazione genomica avviene nel citoplasma dell’epatocito infetto. Il virus viene successivamente trasportato fino all’intestino attraverso l’albero biliare ed è presente nel materiale fecale 1-2 settimane prima dell’inizio della malattia (Figura 3)^3,5,12. I meccanismi immunitari cellulo-mediati favoriscono la necrosi¹².

 

Tabella 3

I marcatori immunologici dell’epatite

 

Virus

Terminologia

Definizione

Significato

 

Epatite A

HAV

Virus dell’epatite A

Virus prototipo del genere Hepatovirus. Agente eziologico dell’epatite infettiva

 

Anti-HAV

Anticorpi totali contro l‘HAV (IgG e IgM)

Presenti all’inizio dei sintomi. Indicano un’infezione in atto o pregressa con il virus HAV. I test rilevano le IgA e le IgM negli stadi iniziali della malattia e successivamente le IgG

 

IgM anti-HAV

Anticorpi di classe IgM anti-HAV

Indicano un’epatite A acuta in atto o recente. In genere persistono per 4-6 mesi dopo l’infezione

 

Epatite B

HBV

Virus dell’epatite B

Un Hepadnavirus. Agente eziologico dell’epatite sierica (incubazione prolungata)

 

HBsAg

Antigene di superficie dell’HBV

Il paziente è infettivo per via sessuale e tramite l’esposizione al sangue. Indica un’epatite B acuta o cronica

 

HBeAg

Antigene “e” dell’HBV

È associato alla replicazione virale attiva. Indica un’epatite acuta o cronica in atto

 

HBcAg

Antigene del core dell’HBV

Viene rilevato dall’immunofluorescenza nel nucleo degli epatociti infetti

 

Anti-HBs

Anticorpi totali contro l’HBsAg

Indicano l’immunità acquisita con la malattia o la vaccinazione. Proteggono dalla malattia e si correlano alla sua risoluzione

 

Anti-HBc

Anticorpi totali contro l’HBcAg (IgG e IgM)

Indicano che il paziente è stato infettato in passato dal virus HBV

 

Anti-HBe

Anticorpi totali contro l’HBeAg

Suggeriscono la soppressione della replicazione virale dell’epatite B

 

Anti-HBc di classe IgM

Anticorpi di classe IgM contro l’HBcAg.

Indicano un’infezione recente con HBV. Positivi per 4-6 mesi dopo l’infezione

 

Fonte: riferimento bibliografico 8.

 

Immunità: prima della comparsa dei sintomi si osserva una precoce risposta anticorpale, con lo sviluppo di anticorpi di classe IgM. In caso di un’infezione acuta, gli anticorpi IgG persistono indefinitamente nel siero, garantendo l’immunizzazione nei confronti di future infezioni². I marcatori immunologici delle epatiti A, B sono elencati nella Tabella 3⁸. Vedi Figura 4 per l’andamento sierologico dell’infezione con decorso tipico¹¹. 

 

Foto di pag. 3

 

A sinistra = Capsidi del virus dell’epatite B

A destra = Virioni del virus dell’epatite A (particelle di Dane) 

 

Aspetti clinici dell’epatite A

Manifestazioni cliniche: i sintomi dell’epatite A sembrano provocati da un danno epatico immuno-mediato analogamente a quanto accade per l’epatite B. I bambini infetti sono spesso asintomatici o manifestano una malattia meno grave rispetto a quella degli adulti. Queste infezioni subcliniche conferiscono l’immunità contro future infezioni⁴. I sintomi insorgono 14-40 giorni dopo l’esposizione². L’esame obiettivo può evidenziare un fegato ingrossato o dolente⁴. L’ittero compare in 2 adulti su 3 e in 1-2 bambini su 10. La sintomatologia clinica tende a scomparire durante il periodo itterico³. La Tabella 4 elenca i sintomi più comuni^1,2,9. La maggior parte dei casi è autolimitante e la quasi totalità dei pazienti guarisce completamente. L’epatite fulminante è rara e la sua incidenza si attesta a 1-3 casi ogni 1.000, in questi rari casi con una percentuale di mortalità pari all’80%³.

 

Figura 1

Diagramma della struttura del virus dell’epatite A

Il capside proteico è costituito da quattro polipeptidi virali, da VP1 a VP4. Il capside contiene una molecola di RNA a catena singola di polarità positiva, con una proteina virale genomica, detta VPg, sul terminale 5’.

Fonte: riferimento bibliografico 2,3.      

 

Unità strutturale del capside VP₁, VP₂, VP₃, VP₄

Capside

ssRNA (7478 basi)          

VPg

Diagnosi sierologica: il test sierologico più affidabile per diagnosticare l’epatite A si basa sulla dimostrazione di anticorpi anti-HAV di classe IgM durante la fase acuta della malattia³. Gli anticorpi IgM sono presenti per 3-6 mesi, mentre quelli IgG persistono indefinitamente nel siero dopo l’infezione, il che significa che un campione sierologico positivo per gli anticorpi IgG non è indicativo di un’infezione recente.

Tabella 4

Caratteristiche cliniche dell’epatite

Ittero/occhi di colore giallastro

Malessere/affaticamento

Dolori addominali al quadrante superiore destro

Anoressia (perdita dell’appetito)

Nausea e vomito intermittenti

Urine scure

Feci chiare

Febbre/brividi

Mialgia/artralgia

Fonte: riferimenti bibliografici 1,2,9.

 

Profilassi: l’immunizzazione passiva si ottiene con la somministrazione intramuscolare di immunoglobuline (IG, gammaglobuline). Nelle persone a rischio di infezione si deve preferire il vaccino per l’epatite A. Le immunoglobuline non sono più raccomandate per la profilassi di routine dei viaggiatori che si recano in zone di alta endemicità per l’epatite A, ma possono essere indicate nei pazienti immunocompromessi se la loro risposta anticorpale al vaccino è insufficiente. Ai soggetti non vaccinati si somministrano prima dell’esposizione o entro due settimane dal contatto sospetto, all’inizio del periodo di incubazione. Le immunoglobuline possono rivelarsi inefficaci se vengono iniettate dopo 2 settimane dall’esposizione. I punti di inoculazione di scelta sono il deltoide o il gluteo. Un’unica dose intramuscolare (im) da 0,02 ml/kg protegge per 3 mesi, mentre l’effetto profilattico della dose da 0,06 ml/kg  dura circa 5 mesi⁹.

L’immunizzazione attiva nei pazienti a rischio viene garantita dalla vaccinazione pre-esposizione. In commercio si trovano cinque vaccini con virus inattivato (Avaxim, Epaxal Berna, Havrix, Nothav, Vaqta). Due di essi, l’Havrix e il Vaqta, di cui esistono formulazioni pediatriche e per adulti, possono essere somministrati ai bambini piccoli rispettivamente a partire dai 5 mesi e dai 2 anni di età. Entrambi garantiscono una protezione a lungo termine per almeno 10 anni¹³. I vaccini vengono inoculati per via intramuscolare nella regione deltoidea e, nei bambini piccoli, nella regione antero-laterale della coscia (vedi le Tabelle 5 e 6 per la posologia⁹). I viaggiatori che si recano in aree ad alta endemicità devono farsi somministrare la prima dose almeno 2 settimane prima della partenza¹⁴. 

 

Trattamento: a differenza dell’ epatite B, non esiste un trattamento specifico per l’epatite A. Nella maggior parte dei casi non è necessario il ricovero in ospedale. La terapia di sostegno prevede il riposo, la sospensione di ogni attività fisica intensa e l’astensione dall’alcol. Nella maggioranza dei pazienti si osserva una guarigione clinica e biochimica completa entro 3-6 mesi dall’esordio della malattia⁵.

 

Figura 2

La distribuzione geografica dell’infezione da virus dell’epatite A

 

Prevalenza di anti-HAV

Rosso = alta

Gialla = intermedia 

Verde = bassa

Arancione = molto bassa

Fonte. Riferimento bibliografico 11

 

Il virus dell’epatite B

Struttura: il virus dell’epatite B (HBV, Hepatitis B Virus) è un virus con DNA a doppio filamento e previsto di involucro che appartiene alla famiglia delle Hepadnaviridae (vedi Figura 5)^2,7. È una particella sferica di 42 nm, con un core nucleocapsidico di 27 nm di diametro e un involucro esterno lipoproteico spesso 7 nm. Il core nucleocapsidico contiene il DNA circolare, la proteina DNA-polimerasi, l’antigene del core del virus dell’epatite B (HBcAg)  e l’antigene “e” (HBeAg). L’HBcAg è una proteina strutturale che contiene il DNA virale, mentre l’HBeAg è una proteina non strutturale che serve come marcatore della replicazione virale attiva. L’involucro esterno lipoproteico contiene l’antigene di superficie dell’epatite B (HBsAg), le componenti lipidiche e i carboidrati¹². 

Il ciclo di replicazione: la replicazione delvirus dell’epatite B avviene negli epatociti. Dopo l’ingresso nella cellula, si attua il completamento della struttura a doppio filamento del genoma virale. Utilizzando questo DNA come stampo, viene prodotto un RNA-messaggero (mRNA), che è leggermente più lungo del DNA usato come stampo. Una ridondanza terminale, localizzata sull’mRNA, innesca la trascrizione inversa da parte della proteina DNA-polimerasi. A seguito della trascrizione inversa, la prima catena di HBV-DNA diventa circolare e produce una catena di DNA incompleta ( vedi Figura 6)^3,4.

 

Figura 3

Il percorso e la diffusione del virus dell’epatite A nell’organismo

 

Acquisizione orale, attraversamento dell’intestino, sangue, fegato, bile, feci

 

Fonte: riferimento bibliografico 3.

 

Figura 4

Andamento sierologico di un’infezione da virus dell’epatite A con decorso tipico

 

Asse delle ascisse = mesi dopo l’esposizione

Asse delle ordinate = titolo

Nel grafico:

Sintomi

Anti-HAV totali

ALT

HAV fecale

IgM anti-HAV

Fonte: riferimento bibliografico 11.        

L’epatite B

Epidemiologia: si pensa che nel mondo vi siano almeno 350 milioni di persone (circa il 5% della popolazione mondiale) infettate dal virus dell’epatite B¹⁵. La Figura 7 mostra la distribuzione geografica dell’HBV¹¹. Circa un quarto dei portatori sviluppa una malattia epatica grave causata dall’infezione da HBV, fra cui insufficienza epatica, cirrosi e carcinoma epatico. Le infezioni da HBV potenzialmente fatali spesso richiedono un trapianto di fegato. L’incidenza del carcinoma epatico è aumentata negli ultimi due decenni ed è probabile che questa tendenza al rialzo continui, almeno fino a quando non si riuscirà a controllare la prevalenza delle epatiti B e C¹⁶. In Europa e in Nord America la via di trasmissione più comune sono i rapporti sessuali¹⁷. Negli Stati Uniti, almeno la metà delle infezioni è sessualmente trasmessa². Le percentuali di portatori sono più elevate in alcune popolazioni, come i detenuti, i senza tetto e i residenti in istituti di cura a lungo termine¹⁸. Si è inoltre scoperto che negli Stati Uniti le infezioni da HBV e HCV sono diffuse soprattutto tra i soggetti di sesso maschile e gli afro-americani¹⁸. Essendo un virus di origine ematica, l’HBV si trasmette facilmente con lo scambio di siringhe²⁰. La probabilità per operatori sanitari di contrarre l’HBV e l’HCV tramite lesioni da ago in ambiente sanitario è pari, rispettivamente, al 30% e al 3%²⁰. Lo screening dei donatori di sangue diminuisce il rischio post-transfusionale di epatite.

La trasmissione perinatale (o verticale) da madre a figlio è un'altra via di infezione di notevole importanza²¹. Ogni anno negli Stati Uniti nascono circa 20.000 bambini da madri positive all’antigene di superficie dell’epatite B (HBsAg). Queste donne possono avere la malattia in fase acuta o essere portatrici croniche che hanno superato lo stadio acuto e trasportano ancora il virus senza anticorpi. Entrambe le categorie sono contagiose e in assenza della vaccinazione l’epatite si può trasmettere al neonato durante il periodo perinatale²².

 

Patogenesi e patologia: la principale fonte di infezione virale è il sangue, ma il virus dell’epatite B si trova anche nella maggior parte dei liquidi e delle secrezioni organiche, come lo sperma, la saliva, il latte materno e il liquido amniotico. Il rischio più elevato di contagio con l’HBV è associato all’immissione di sangue infetto nel torrente circolatorio (è sufficiente una piccola quantità).

Le risposte infiammatorie e immunitarie dell’organismo sono responsabili sia dei sintomi che della risoluzione dell’infezione da HBV. Si pensa che gli interferoni diano inizio alla risposta, potenziando l’espressione dell’antigene verso  i linfociti citotossici. Una compromissione dei linfociti T si associa all’infezione cronica. Il rash e l’artrite negli stadi iniziali della malattia dipendono da immunocomplessi tra HBsAg e anti-HBsAg³.    

 

Tabella 5

Dosi raccomandate per il vaccino anti-epatite A Havrix

 

Gruppo	Età	Dose (U.E.)	Volume	Numero di dosi	Schedula vaccinale*
Bambini e adolescenti	5 mesi - 15 anni	720	0,5 ml	2	0, 6-12
Adolescenti e adulti	≥16 anni	1.440	1,0 ml	2	0, 6-12

* mesi: il mese 0 rappresenta il momento di somministrazione della prima dose, i numeri successivi indicano i mesi dopo la dose iniziale.

Fonte: riferimento bibliografico 9.

 

Tabella 6

Dosi raccomandate di vaccino anti-epatite A VAQTA

 

Gruppo	Età	Dose (U.E.)	Volume	Numero di dosi	Schedula vaccinale*
Bambini e adolescenti	2-17 anni	25	0,5 ml	2	0,6-18
Adulti	≥18 anni	50	1,0 ml	2	0,6-18

* mesi: il mese 0 rappresenta il momento di somministrazione della 1^a dose, mentre i numeri successivi indicano i mesi dopo la dose iniziale.

 

Antigenemia e immunità: l’andamento sierologico di un’infezione acuta da HBV con decorso tipico è rappresentato nella Figura 8, mentre quello dell’infezione cronica è descritto nella Figura 9¹¹. 

 

Figura 5

Diagramma della struttura del virus dell’epatite B

 

Antigene di superficie dell’HBV

DNA polimerasi

DNA (prevalentemente a doppio filamento)

Core e antigene “e”

Proteina chinasi    

 

La particella da 42 nm, detta “particella di Dane”, è il virus dell’epatite B. Le particelle da 22 nm sono le forme dell’antigene di superficie del virus dell’epatite B (HBsAg, antigene di superficie dell’HBV ) o rivestimento proteico.

Fonte: riferimenti bibliografici 2,3.

 

Figura 6

Ciclo di replicazione del virus dell’epatite B

 

Genoma con DNA parzialmente a doppio filamento

 

Involucro di HBsAg, Core, Virione

 

Core

Completamento del DNA a doppio filamento

Nucleo

Trascrizione

Trasduzione

Trascrizione inversa

RNA

(-) DNA

Core

Citoplasma

(+) DNA

(-) DNA

Genoma con DNA parzialmente a doppio filamento

 

 

L’epatite B

Manifestazioni cliniche: l’epatite B è un’infezione virale che può dar luogo a una malattia acuta o cronica. Le manifestazioni cliniche dell’epatite B sono molto simili a quelle delle altre epatiti virali acute, ma i sintomi sono più gravi e prolungati di quelli dell’epatite A². 

Analogamente a quanto accade nell’epatite A, l’infezione acuta è asintomatica o meno grave nei bambini. Il periodo di incubazione è molto lungo e varia dai 45 ai 160 giorni. In circa l’1% dei pazienti itterici può comparire un’epatite fulminante con esito fatale. I sintomi gravi, come l’ascite e le emorragie, indicano un danno epatico grave³. 

Dopo una malattia iniziale lieve, le forme croniche si manifestano nel 5%-10% delle infezioni da HBV³. I neonati e i pazienti immunocompromessi hanno un rischio più elevato di epatite cronica². Alcune forme croniche si scoprono solo rilevando tassi elevati di enzimi epatici sierici. Le epatiti B e C croniche possono causare un danno epatico progressivo, con conseguente cirrosi, riduzione della funzione epatica e carcinoma epatocellulare. Le caratteristiche istologiche includono la necrosi, l’infiammazione e la fibrosi che progredisce verso la cirrosi²³.

 

La diagnosi sierologica: l’HBsAg è la proteina HBV-correlata più abbondante. La sua presenza nel siero indica che il paziente è stato infettato dal virus HBV, che ha causato un’infezione acuta o cronica. Eccezion fatta per alcuni casi rari, l’HBeAg è presente solo nei soggetti con HBV-DNA sierico circolante. La presenza del DNA del virus nel siero indica che la replicazione virale è attiva. L’infezione è cronica se HBsAg persiste per oltre 6 mesi, mentre è acuta se l’epatite e l’antigenemia di superficie sono presenti da meno di un semestre⁴.

Vi sono alcuni test supplementari che aiutano a differenziare le infezioni acute da quelle croniche. L’enzima epatico aminotransferasi sierica, noto anche come AST, ha un’attività elevata (>200 UI/ml) nelle infezioni acute da HBV⁴. Inoltre, vi sono spesso gli anticorpi della classe IgM diretti contro l’antigene del core di HBV (anti-HBcAg), la cui presenza è utile per distinguere le infezioni croniche da quelle acute. L’anti-HBs (anticorpo contro l’HBsAg) è un anticorpo protettivo e neutralizzante che in genere indica la guarigione e l’immunità contro nuove infezioni².   

 

Figura 7

La distribuzione geografica dell’epatite B cronica

 

Prevalenza di HBsAg

 

≥8% alta

2%-7% intermedia

<2% bassa

Fonte: riferimento bibliografico 2.

 

Prevenzione: l’immunizzazione passiva si ottiene somministrando prima dell’esposizione le immunoglobuline specifiche per l’epatite B (HBIG). I soggetti candidati alla profilassi con HBIG appartengono alle categorie a rischio e quindi dovrebbero essere vaccinati. Le immunoglobuline normali (IG) contengono bassi titoli di anti-HB e sono raccomandate solo in caso non sia disponibile HBIG⁹.

         L’immunizzazione attiva è garantita dai vaccini ricombinanti (i vaccini plasmaderivati non sono più in commercio). In Italia la vaccinazione anti-epatite B fa parte delle vaccinazioni obbligatorie. È buona norma che il medico controlli la documentazione vaccinale, su cui dovrebbero essere riportate le date delle dosi già inoculate²⁴. 

         In Italia si trovano in commercio tre vaccini per l’epatite B (Engerix, Hbvaxpro, Recombivax). La schedula vaccinale con i relativi dosaggi dell’Engerix-B e del Recombivax HB è specificata nella Tabella 7^9,25.  

         La dose di Recombivax HB è stata standardizzata a 5 mcg per i bambini dalla nascita fino ai 15 anni, indipendentemente dallo stato sierologico della madre nei confronti dell’antigene di superficie dell’HBV. (In passato si raccomandavano dosi pediatriche da 2,5 mcg/0,5 ml di Recombivax HB ai neonati con madri HBsAg-negative e ai bambini di età 25. Si pensa che bambini già vaccinati con dosi da 2,5 mcg di Recombivax HB siano adeguatamente immunizzati e quindi non è necessario procedere ad ulteriori richiami²⁶. I bambini che hanno iniziato con il dosaggio da 2,5 mcg possono completare la serie vaccinale con una dose da 2,5 mcg o da 5,0 mcg. Tutti i nuovi pazienti compresi nel range di età 0-15 anni devono essere vaccinati con dosi da 5.0 mcg⁹.

Anche il vaccino Engerix B ha una dose standard da 10 mcg per tutti i bambini dalla nascita ai 15 anni²⁶. I due vaccini anti-epatite B (Recombivax HB e Engerix B) sono intercambiabili, a patto di rispettare le dosi raccomandate dai produttori²⁵. Non è necessario ricominciare la serie vaccinale se gli intervalli fra le dosi sono più lunghi del previsto²⁷. I vaccini anti-epatite B vanno conservati in frigorifero, senza congelarli⁹.

          

 

Tabella 7

Le dosi raccomandate per la vaccinazione anti-epatite B   

 

Gruppo	Dose di Recombivax HB (ml)*,**	Dose di Engerix B (ml)*,**
Neonati, bambini e adolescenti 0-15 anni	5 mcg (0,5)	10 mcg (0,5)
Adolescenti e adulti ≥ 16 anni	10 mcg (1,0)	20 mcg (1,0)
Pazienti dializzati o altri soggetti immunocompromessi	40 mcg † (1,0)	40 mcg †† (2,0)

*schedula di immunizzazione primaria standard: 3 dosi a 0, 1 e 6 mesi.

** schedula di immunizzazione primaria alternativa: 4 dosi a 0, 1, 2 e 12 mesi.        

† formulazione speciale per i dializzati.

† † due dosi da 1,0 ml inoculate nello stesso sito, da somministrare a 0, 1, 2 e 6 mesi.

Fonte: riferimenti bibliografici 9,25.

 

Figura 8

L’andamento sierologico dell’infezione acuta da HBV con decorso tipico

 

Asse delle ascisse = settimane post-esposizione

Asse delle ordinate = titolo

Nella figura:

Sintomi

HBeAg,  anti-HBe

Anti-HBc totali

HBsAg

IgM anti-HBc

Anti-HBs

Fonte: riferimento bibliografico 11.

 

         Il National Screening Committee raccomanda a tutti i centri prenatali di includere lo screening per l’epatite B nei programmi di controllo standard²¹. I bambini nati da madri HBsAg-positive dovrebbero ricevere la serie vaccinale, con l’aggiunta di 0.5 ml di HBIG, entro 12 ore dalla nascita in siti di inoculazione diversi²⁵.

         In Italia si trova in commercio un vaccino bivalente anti-epatite A e anti-epatite B (Twinrix). Questo vaccino esiste in una formulazione pediatrica, indicata nei bambini e adolescenti da 1 a 15 anni di età, e in una formulazione per adulti, indicata per adolescenti e adulti a partire dai 16 anni. Il ciclo standard di vaccinazione primaria consiste di tre dosi ai mesi 0,1 e 6. In circostanze eccezionali, in adulti, quando la partenza per un viaggio viene anticipata entro un mese o più dall’inizio del ciclo di vaccinazione, e non è disponibile sufficiente tempo per completare il ciclo standard, può essere adoperata una schedula alternativa che prevede tre somministrazioni a 0, 7 e 21 giorni. In tal caso è raccomandata la somministrazione di una quarta dose 12 mesi dopo la prima.   

Il Procomvax è un vaccino bivalente anti-epatite B (5 mcg) e anti-Haemophilus influenzae di tipo B (7,5 mcg) particolarmente utile per evitare le iniezioni multiple nei soggetti che hanno bisogno di entrambi gli antigeni. La combinazione garantisce una copertura vaccinale tempestiva e riduce il numero di visite mediche, favorendo così un contenimento dei costi²⁸. Il vaccino è indicato nei bambini di età compresa tra 6 settimane e 15 mesi. I bambini nati da madri HBsAg negative devono essere vaccinati con tre somministrazioni da 0,5 ml preferibilmente all’età di 2, 4 e 12-15 mesi. I bambini che ricevono una somministrazione di vaccino anti-epatite B alla nascita o poco dopo, possono ugualmente essere vaccinati secondo la schedula 2, 4 e 12-15 mesi di età. Il vaccino è controindicato nei neonati di età inferiore a 6 settimane. Questa restrizione è motivata dalla possibile soppressione della risposta immunitaria alla componente HiB⁹.

 

Figura 9

L’andamento sierologico dell’infezione cronica da HBV con decorso tipico

 

Asse delle ascisse = settimane post-esposizione

Asse delle ordinate = titolo

Nel grafico:

Acuta (6 mesi), cronica (anni)

HBeAg, anti-HBe

HBsAg

anti-HBc totali

Anni

IgM anti-HBc

Fonte: riferimento bibliografico 11.

 

L'Italia, come Stato membro dell'OMS, ha aderito al programma EPI (Programma Esteso di Immunizzazione) e ne segue le raccomandazioni, che prevedono il controllo delle malattie infettive attraverso strategie e calendari vaccinali modulati sulla base delle situazioni epidemiologiche e sanitarie dei diversi Paesi. In Italia, nell'età evolutiva, è raccomandata l'esecuzione di vaccinazioni per prevenire le seguenti malattie: difterite e tetano, polio, epatite virale B, morbillo, parotite e rosolia, infezioni da Haemophilus influenzae B, pertosse. Le vaccinazioni antidifterica-tetanica, antipolio, anti-epatite B sono obbligatorie per legge nel nostro Paese. Il Piano Sanitario Nazionale 1998-2000, stabilendo come target operativo, per un adeguato controllo delle malattie bersaglio, una copertura vaccinale pari ad almeno il 95% per tutte le vaccinazioni sopra elencate, ha inteso rafforzare il concetto di vaccini utili ed efficaci e, pertanto, raccomandati per tutti, a prescindere dal diverso status legale delle vaccinazioni.

Per stimare l’attuale proporzione di bambini vaccinati entro il secondo anno di vita, l’Istituto Superiore di Sanità ha coordinato l’indagine ICONA, effettuata da tutte le Regioni e le Province Autonome. I risultati di ICONA 2003, ottenuti intervistando a casa un campione rappresentativo di 4.602 famiglie, mostrano che la percentuale media nazionale di bambini tra i 12 e i 24 mesi vaccinati contro difterite, tetano, pertosse, poliomielite, ed epatite B varia dal 95 al 96%, la percentuale di vaccinati contro l’Hib è pari all’87%, mentre quella per morbillo, rosolia e parotite è pari al 77%.

I farmacisti possono contribuire tramite un’adeguata informazione sui vaccini alla realizzazione del target operativo del Piano Sanitario Nazionale.

         Inoltre possono contribuire alla profilassi e al controllo delle malattie sessualmente trasmesse. In effetti, si trovano nella posizione ideale per consigliare i pazienti sull’importanza e sull’uso corretto dei preservativi e di altri metodi di prevenzione. È importante che i farmacisti conoscano l’epidemiologia delle STD (Sexually Transmitted Disease) e l’uso dei farmaci in commercio³⁰. 

Trattamento: fino a poco tempo fa, l’unico farmaco approvato dalla FDA per l’epatite B cronica era l’interferone alfa-2b, che è efficace nel 25%-35% dei pazienti¹⁵. L’interferone alfa agisce riducendo la replicazione virale, con conseguente normalizzazione dell’enzima epatico alanina transaminasi, noto anche come ALT, e aumento della clearance dell’antigene “e” e dell’antigene di superficie dell’epatite B^31,32. La Tabella 8 descrive il trattamento dell’epatite B^33,34.

         È stato dimostrato che il trattamento con l’interferone alfa ha un’efficacia a lungo termine più marcata nell’epatite B che in quella C. La clearance della viremia e il miglioramento delle concentrazioni sieriche di ALT si osservano più frequentemente nell’epatite cronica B che nell’epatite cronica C. Di conseguenza, la percentuale di recidive è maggiore nelle infezioni da HCV che in quelle da HBV^10,36,37.

         La lamivudina, un analogo nucleosidico orale, è stata recentemente approvata dalla FDA per l’epatite B cronica. La sua efficacia contro l’epatite B è stata scoperta in studi su pazienti HIV-positivi co-infettati dal virus HBV. Dopo essere stata metabolizzata intracellularmente in lamivudina trifosfato, la molecola può inibire sia la DNA-polimerasi del virus dell’epatite B, sia la trascrittasi inversa dell’HIV^4,33,34. L’azione inibente della lamivudina nei confronti della replicazione virale impedisce la reinfezione delle cellule normali (vedi Figura 10). Dopo un anno di trattamento con la lamivudina, nell’80% circa dei pazienti i livelli di HBV-DNA diminuiscono di 100 volte³⁸. Tuttavia, il DNA covalente con core circolare persiste negli epatociti anche dopo l’interruzione della replicazione, il che significa che è sempre possibile una riattivazione³⁸.

 

Tabella 8

Il trattamento dell’epatite B

 

Farmaco	Via di somministrazione	Dosaggio	Effetti collaterali
Interferone alfa-2b	Intramuscolare o sottocutanea	30-35 milioni UI/settimana, in dosi da 5 milioni/die o 10 milioni 3 volte/settimana per 16 settimane	“sindrome similinfluenzale” con febbre, brividi, dolori muscolari e articolari, stanchezza e astenia. Gli effetti a lungo termine sono caduta dei capelli, irritabilità, depressione, disturbi del sonno. Circa l’1% dei pazienti sviluppa malattie della tiroide
Lamivudina	Orale (compresse o soluzione orale)	100 mg 1 volta/die per gli adulti	Cefalea, malessere, soppressione del midollo osseo, neuropatia, tassi elevati di amilasi sierica

Fonte: riferimenti bibliografici 33,34.

 

Negli studi a lungo termine è stata osservata una forma mutante e resistente di HBV in una minoranza di pazienti^39,40. Nonostante ciò, il trattamento con l’analogo nucleosidico riduce la fibrosi epatica e la progressione verso la cirrosi nella maggior parte dei casi²³.

         La monosomministrazione quotidiana è possibile perché il principio attivo ha una biodisponibilità orale molto elevata e un’emivita plasmatica relativamente lunga di 5-7 ore³³. Nei pazienti con disturbi renali è necessario procedere ad aggiustamenti posologici. La durata ottimale del trattamento non è ancora stata definita e lo stesso vale per i profili di efficacia e sicurezza delle terapie di durata superiore a 12 mesi³⁴. 

         La lamivudina può causare alcune reazioni potenzialmente fatali, fra cui acidosi lattica, epatomegalia grave e pancreatite. È necessario monitorare i pazienti tramite l’esame obiettivo e indagini di laboratorio per identificare queste complicanze. Per esempio, nei soggetti in trattamento con la lamivudina è opportuno misurare periodicamente gli enzimi epatici (AST o ALT) e gli enzimi pancreatici sierici (a intervalli di 1-3 mesi). Inoltre, è bene controllare l’eventuale presenza di dolori addominali, soprattutto se peggiorano nel periodo postprandiale.

         Dopo la sospensione della lamivudina, in molti malati il DNA virale torna rapidamente ai livelli pretrattamento^8,10.  È importante sottoporre i pazienti al test per l’HIV prima di iniziare la terapia con la lamivudina per l’epatite B, al fine di evitare una monoterapia inadeguata e un dosaggio subterapeutico per l’HIV, favorendo involontariamente lo sviluppo del fenomeno della farmacoresistenza¹⁵ virale.

 

Figura 10

Descrizione del meccanismo d’azione della lamivudina

 

Nucleo

Lamivudina

Lamivudina monofosfato

Lamivudina difosfato

Lamivudina trifosfato

HBV-DNA polimerasi

 

HBV

Citoplasma

Membrana cellulare 

 

Conclusione

La messa a punto dei vaccini contro l’epatite A e B costituisce certamente una tappa importante per la lotta a queste infezioni. La miglior conoscenza della virologia molecolare dei virus e delle risposte alla loro azione permetterà di prevenire e curare sempre più efficacemente le epatiti virali.

 

IN SINTESI

Esistono almeno sei virus dell’epatite, A, B, C, D, E, G. L’organo bersaglio di tutti i virus è il fegato, nonostante le strutture virali, il modo di replicazione e il decorso delle malattie siano diversi. I virus dell’epatite A e B sono i più conosciuti e diffusi.

 

Epatite A

Epidemiologia: l’epatite A (HAV) è la forma più diffusa e si diffonde attraverso il circuito oro-fecale. Le acque infette sono un’importante via di trasmissione, così come l’ingestione di frutti di mare crudi provenienti da acque contaminate. L’incidenza dell’infezione da HAV è particolarmente elevata nei paesi in via di sviluppo.

Patogenesi: una volta entrato nell’organismo, il virus dell’epatite A raggiunge il fegato, organo bersaglio unico delle lesioni.

Aspetti clinici: prima della comparsa dei sintomi si osserva una precoce risposta anticorpale, con lo sviluppo di anticorpi di classe IgM. I sintomi insorgono 14-40 giorni dopo l’esposizione. L’esame obiettivo può evidenziare un fegato ingrossato o dolente. L’ittero compare in 2 adulti su 3 e in 1-2 bambini su 10. La sintomatologia clinica tende a scomparire durante il periodo itterico. Il test sierologico più affidabile per diagnosticare l’epatite A si basa sulla dimostrazione di anticorpi anti-HAV di classe IgM durante la fase acuta della malattia. Gli anticorpi IgM sono presenti per 3-6 mesi, mentre quelli IgG persistono indefinitamente nel siero dopo l’infezione.

Profilassi: l’immunizzazione passiva si ottiene con la somministrazione intramuscolare di immunoglobuline (IG, gammaglobuline); un’unica dose intramuscolare da 0.02 ml/kg protegge per 3 mesi, mentre l’effetto profilattico della dose da 0.06 ml/kg  dura circa 5 mesi. L’immunizzazione attiva nei pazienti a rischio viene garantita dalla vaccinazione pre-esposizione. In commercio si trovano i vaccini anti-epatite A con virus inattivato che si possono somministrare a partire dai 5 mesi di età.

Trattamento: non esiste un trattamento specifico per l’epatite A. La terapia di sostegno prevede il riposo, la sospensione di ogni attività fisica intensa e l’astensione dall’alcol. Nella maggioranza dei casi si osserva una guarigione clinica e biochimica completa entro 3-6 mesi dall’esordio della malattia.

 

Epatite B

Epidemiologia: si pensa che nel mondo vi siano almeno 350 milioni di persone (circa il 5% della popolazione mondiale) infettate dal virus dell’epatite B. In Europa e in Nord America la via di trasmissione più comune sono i rapporti sessuali. l’HBV si trasmette facilmente con lo scambio di siringhe. La trasmissione perinatale (o verticale) da madre a figlio è un'altra via di infezione di notevole importanza.

Patogenesi e patologia: la principale fonte di infezione virale è il sangue, ma il virus dell’epatite B si trova anche nella maggior parte dei liquidi e delle secrezioni organiche, come lo sperma, la saliva, il latte materno e il liquido amniotico. Il rischio più elevato di contagio con l’HBV è associato all’immissione di sangue infetto nel torrente circolatorio (è sufficiente una piccola quantità).

Aspetti clinici: Le manifestazioni cliniche dell’epatite B sono molto simili a quelle delle altre epatiti virali acute, ma i sintomi sono più gravi e prolungati di quelli dell’epatite A. Dopo una malattia iniziale lieve, le forme croniche si manifestano nel 5%-10% delle infezioni da HBV. L’HBsAg è la proteina HBV-correlata più abbondante. La sua presenza nel siero indica che il paziente è stato infettato dal virus HBV, che ha causato un’infezione acuta o cronica.

Profilassi: l’immunizzazione passiva si ottiene somministrando prima dell’esposizione l’immunoglobulina per l’epatite B (HBIG). L’immunizzazione attiva è garantita dai vaccini ricombinanti. In Italia la vaccinazione anti-epatite B fa parte delle vaccinazioni obbligatorie. I due vaccini anti-epatite B in commercio sono intercambiabili, a patto di rispettare le dosi raccomandate dai produttori.

 

 

 

Siti Internet

 

http://www.aasld.org

Sito dell’American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) dove sono pubblicate informazioni sulle attività di ricerca dell' Associazione e sulle linee guida.

 

http://www.easl.ch

Sito della European Association for the Study of the Liver (EASL) dove si possono reperire informazioni sulle attività di ricerca, sui meeting annuali e sulla rivista dell' Associazione (The Journal of Hepatology).

 

http://www.gastroepatonet.org

GastroEpatoNet è la nuova Rete della gastroenterologia italiana, offre alle unità operative di gastroenterologia un'infrastruttura per l'attività di ricerca clinico-epidemiologica e di base.

 

http://www.vh.org/Providers/Textbooks/LiverPathology/Text/AtlasLiverPathology.html

Atlas of liver pathology

Atlante dedicato alle patologie epatiche curato dal Dipartimento di Anatomia Patologica dell’Università dell’Iowa.

 

http://www.cdc.gov/ncidod/diseases/hepatitis

La sezione Hepatitis del Centers for Disease Control and Prevention (CDC), curata dal National Center for Infectious Diseases, è dedicata alle epatiti; oltre a informazioni di tipo generale, il sito offre all’utente la possibilità di accedere alle linee guida pubblicate dalle principali istituzioni governative americane.

 

http://www.fegato.com

Sito web contenente informazioni di tipo divulgativo sulla epatologia. Schede particolarmente curate presentano le principali malattie riguardanti il fegato.

 

http://www.who.int/health-topics/en/

La sezione Hepatitis del sito dell’OMS è dedicata alle epatiti B e C. Si possono ottenere informazioni sulla malattia, sulle vaccinazioni e su dati epidemiologici.

 

https://www.aasld.org/eweb/DynamicPage.aspx?Site=AASLD3&WebKey=0ec30b12-5f13-413b-85ea-793bee8b0fef

Su questo sito sono disponibili le linee guida prodotte dalla American Association for the Study of Liver Diseases.

 

http://www.aigo.org/newportal/modules.php?name=Content&pa=showpage&pid=97&i=1

Sito dell’Associazione Italiana Gastroenterologi e Endoscopisti Digestivi Ospedalieri illustra le linee guida prodotte dalla AIGO in collaborazione con altre associazioni mediche italiane.

 

 

 

Bibliografia

 

Articoli in italiano

 

Bernardi M, Biselli M, Gramenzi A. Chronic hepatitis B. Recent advances in diagnosis and treatment. Recenti Prog. Med. 2002 Jul-Aug;93(7-8):397-402. Review.

 

Merck Manual - Versione Italiana - Malattie del fegato e delle vie biliari

Versione italiana del noto manuale Merck (edizione 1999). La sezione è dedicata alle malattie del fegato e delle vie biliari.

http://www.msd-italia.com/altre/manuale/sez04/index.html

 

Articoli in inglese

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QUESTIONARIO

 

1. I surgelati contaminati con il virus dell’epatite A hanno il seguente effetto:
2. uccidono il virus e prevengono la trasmissione
3. non uccidono una quantità di virus sufficientemente alta e quindi il contagio resta possibile
4. non sappiamo se il freddo ha un effetto sul virus
5. bollire e surgelare sono operazioni che servono ad uccidere il virus, ma il congelamento è più efficace

 

1. Il rischio di contrarre il virus dell’epatite A è particolarmente elevato  in una delle seguenti aree geografiche:
2. in Nord America
3. in Europa
4. in Africa
5. nell’ex Unione Sovietica

 

1. L’infezione da HAV è frequente soprattutto in una delle seguenti popolazioni:
2. i bambini
3. gli adolescenti
4. gli adulti
5. gli anziani

 

1. Nel gruppo di età più frequentemente infettato dall’HAV (vedi domanda 3) la malattia ha le seguenti caratteristiche:
2. è conclamata, con sintomi come l’ittero
3. è subclinica e generalmente senza ittero
4. è fatale
5. è associata a una co-infezione con l’epatite D

 

1. Dopo il suo ingresso nel torrente circolatorio, il virus dell’epatite A infetta e danneggia:
2. tutti gli organi con cui entra in contatto
3. tutti gli organi, con l’eccezione del cervello
4. solo il fegato
5. il fegato e i reni

 

1. La comparsa nel paziente di una risposta immunitaria con le IgG contro il virus dell’epatite A:
2. indica che si è instaurata un’immunità permanente che esclude le infezioni future
3. è solo un marcatore dell’infezione (cioè ha solo un’utilità diagnostica)
4. indica l’infezione cronica con il virus
5. non permette di trarre alcuna conclusione

 

1. L’immunità permanente contro le reinfezioni con il virus dell’epatite A è:
2. evidente solo con la somministrazione del vaccino
3. evidente solo in presenza di ittero
4. evidente solo se al paziente vengono somministrate dosi iniettabili di immunoglobuline sieriche
5. evidente  anche se il paziente non mostra segni e sintomi di infezione   

 

1. In genere, un’iniezione intramuscolare di immunoglobuline sieriche protegge dall’epatite A per:
2. 2-6 settimane
3. 3-5 mesi
4. 1 anno
5. 5 anni

 

1. Il sito di inoculazione adatto per la somministrazione del vaccino anti-epatite A in un bambino è:
2. il gluteo
3. qualsiasi vena sufficientemente grande
4. il  muscolo deltoide
5. il muscolo pettorale

 

10. Le infezioni attive da HAV si trattano con:

1.  la lamivudina
2.  l’interferone
3.  la ribavirina
4.  la terapia di sostegno e il riposo

 

11. Tra le possibili complicanze dell’infezione con il virus HBV si annoverano:

1.  l’insufficienza epatica
2.  la cirrosi
3.  il carcinoma epatico
4.  a, b e c

 

12. In Europa e negli Stati Uniti il virus dell’epatite B si trasmette soprattutto:

1.  tramite l’abuso di sostanze per endovena
2.  per via sessuale
3.  per via trasfusionale 
4.  per via alimentare 

 

13. Il rischio di contagio per gli operatori sanitari che si pungono con un ago 

      entrato in contatto con un paziente affetto da epatite B è pari al:

1.  3%
2.  30%
3.  70%
4.  90%

 

14. Il liquido organico che più facilmente trasmette l’epatite B è:

1.  il sangue
2.  le feci
3.  la saliva
4.  l’urina

 

15. Una difesa naturale contro l’infezione da HBV è:

1.   l’interferone endogeno
2.   l’interferone esogeno
3.   a e b
4.   né a, né b, né c

 

16. La sintomatologia associata alle epatiti A e B:

1.  è sostanzialmente simile
2.  abbastanza diversa (per esempio, l’ittero è presente solo nell’infezione da HBV)
3.  totalmente diversa
4.  simile ai sintomi dell’infezione da HIV

 

17. Indicate quali virus provocano un’infezione che può progredire verso la  

      cirrosi:

1.  l’HAV
2.  l’HBV
3.  l’HCV
4.  l’HBV e l’HCV

 

18. In caso un bambino venga sottoposto alla vaccinazione anti-epatite B:

1.  è buona norma non somministrare altri vaccini per almeno 24 ore
2.  è possibile somministrare contemporaneamente altri vaccini, fra cui quello  

      contro l’Haemophilus influenzae

1.  il farmacista deve controllare l’eventuale presenza di allergie all’uovo
2.  né a, né b, né c

 

19. La lamivudina:

1.  è attiva contro l’epatite B
2.  è attiva contro l’epatite A
3.  è attiva contro il virus HIV
4.  a e c

 

20. Utilizzando la lamivudina:

1.  è possibile che dopo la sua sospensione riprenda la replicazione virale
2.  possono insorgere complicanze, fra cui il broncospasmo
3.  bisogna ricordare che la dose per l’epatite non è attiva contro il virus HIV
4.  a e c